Purinergní signalizace - Purinergic signalling

Část série na
Purinergní signalizace
Purinergní signalling.jpg
Zjednodušená ilustrace extracelulární purinergní signalizace
Koncepty

Purinergní signalizace

Membránové transportéry

Transportéry nukleosidů

Purinergní signalizace (nebo signalizace: viz Rozdíly v americké a britské angličtině ) je forma extracelulární signalizace zprostředkovaný purin nukleotidy a nukleosidy jako adenosin a ATP. Zahrnuje aktivaci purinergní receptory v buňce a / nebo v okolních buňkách, čímž reguluje buněčný funkce.[1]

Purinergní signální komplex buňky se někdy označuje jako „purinom“.

Pozadí

Evoluční počátky

Exogenně aplikovaný ATP stimuluje uzavření mucholapka[2]

Purinergní receptory, zastoupené několika rodinami, patří mezi nejhojnější receptory v živých organismech a objevily se brzy v evoluci.[3]

Mezi bezobratlých, purinergní signalizační systém byl nalezen v bakterie, améba, náčelníci, řasy, houby, sasanky, ctenofory, platyhelminthes, hlístice, korýš, měkkýši, annelids, ostnokožci a hmyz.[4] V zelených rostlinách extracelulární ATP a další nukleotidy indukují zvýšení cytosolické koncentrace iontů vápníku, kromě dalších následných změn, které ovlivňují růst rostlin a modulují reakce na podněty.[5] V roce 2014, první purinergní receptor v rostlinách, DORN1, byl objeven.[6]

Primitivní P2X receptory jednobuněčné organismy často sdílejí nízkou sekvenční podobnost s těmi u savců, přesto si stále zachovávají mikromolární citlivost na ATP. The vývoj Odhaduje se, že k této třídě receptorů došlo před více než miliardou let.[7]

Molekulární mechanismy

Obecně lze říci, že všechny buňky mají schopnost se uvolňovat nukleotidy. V neuronálních a neuroendokrinních buňkách k tomu většinou dochází regulovaným způsobem exocytóza.[1] Uvolněno nukleotidy může být extracelulárně hydrolyzován řadou enzymů umístěných na povrchu buněk označovaných jako ektonukleotidázy. Purinergní signalizační systém se skládá z transportérů, enzymů a receptorů odpovědných za syntézu, uvolňování, působení a extracelulární inaktivaci (primárně) ATP a jeho extracelulární produkt rozpadu adenosin.[8] Signální účinky uridin trifosfát (UTP) a uridin difosfát (UDP) jsou obecně srovnatelné s ATP.[9]

Purinergní receptory

Homologické modelování z P2RX2 receptor ve stavu otevřeného kanálu

Purinergní receptor s jsou specifické třídy membránových receptorů, které zprostředkovávají různé fyziologické funkce, jako je relaxace hladkého svalstva střev, jako reakce na uvolnění ATP nebo adenosin. Existují tři známé odlišné třídy purinergních receptorů, známé jako P1, P2X, a P2Y receptory. Buněčná signalizace události iniciované P1 a P2Y receptory mají protichůdné účinky v biologických systémech.[10]

názevAktivaceTřída
P1 receptoryadenosinReceptory spojené s G proteinem
P2Y receptorynukleotidyReceptory spojené s G proteinem
P2X receptoryATPiontový kanál řízený ligandem

Transportéry nukleosidů

Transportéry nukleosidů (NT) jsou skupina membránové transportní proteiny který transport nukleosid substráty počítaje v to adenosin přes membrány z buňky a / nebo vezikuly. NT jsou považovány za evolučně staré membránové proteiny a nacházejí se v mnoha různých formách života.[11] Existují dva typy NT:

Extracelulární koncentrace adenosinu může být regulována NT, možná ve formě zpětnovazební smyčky spojující signalizaci receptoru s funkcí transportéru.[11]

Ektonukleotidázy

Uvolněno nukleotidy mohou být hydrolyzovány extracelulárně řadou enzymů umístěných na povrchu buněk označovaných jako ektonukleotidázy které řídí purinergní signalizaci. Extracelulární nukleosid trifosfáty a difosforečnany jsou substráty ektonukleosid trifosfát difosfohydroláz (E-NTPDasy), ektonukleotid pyrofosfatázy / fosfodiesterázy (E-NPP) a alkalických fosfatáz (AP). Mimobuněčný AMP je hydrolyzován na adenosin ekto-5'-nukleotidázou (eN) i AP. Konečným produktem hydrolýzní kaskády je každopádně nukleosid.[12][13]

Pannexiny

The Pannexin -1 kanál (PANX1 ) je nedílnou součástí purinergní signální dráhy P2X / P2Y a je klíčovým přispěvatelem k patofyziologickému uvolňování ATP.[14] Například kanál PANX1 spolu s ATP, purinergními receptory a ektonukleotidázami přispívá k několika zpětnovazebním smyčkám během zánětlivé reakce.[15]

Purinergní signalizace u lidí

Oběhový systém

V lidské srdce, adenosin funguje jako autacoid při regulaci různých srdečních funkcí, jako je srdeční frekvence, kontraktilita a koronární průtok. V současné době se v srdci nacházejí čtyři typy adenosinových receptorů.[16] Po navázání na konkrétní purinergní receptor, adenosin způsobuje zápor chronotropní vliv na jeho vliv na kardiostimulátory. Způsobuje také zápor dromotropní účinek prostřednictvím inhibice AV-nodální vedení.[17] Od 80. let 20. století se tyto účinky adenosinu používají při léčbě pacientů s supraventrikulární tachykardie.[18]

Regulace vaskulárního tonusu v endotel krevních cév je zprostředkována purinergní signalizací. Snížená koncentrace kyslíku uvolňuje ATP z erytrocyty, spouštění propagované vápníková vlna v endoteliální vrstvě cév a následná produkce oxid dusnatý což má za následek vazodilatace.[19][20]

Během procesu srážení krve adenosindifosfát (ADP) hraje klíčovou roli při aktivaci a náboru krevní destičky a také zajišťuje strukturální integritu tromby. Tyto efekty jsou modulovány pomocí P2RY1 a P2Y12 receptory. Receptor P2RY1 je zodpovědný za změnu tvaru krevních destiček, což je zvýšené intracelulární vápník hladiny a přechodná agregace krevních destiček, zatímco receptor P2Y12 je zodpovědný za trvalou agregaci krevních destiček prostřednictvím inhibice adenylátcykláza a odpovídající pokles v cyklický adenosinmonofosfát úrovně (cAMP). K dosažení trvalého účinku je nezbytná aktivace obou purinergních receptorů hemostáza.[21][22]

Zažívací ústrojí

V játra „ATP se během homeostázy a její signalizace neustále uvolňuje P2 receptory ovlivňuje sekreci žluči, stejně jako metabolismus a regeneraci jater.[23] P2Y receptory v střevní nervový systém a ve střevních neuromuskulárních spojích modulují střevní sekreci a motilitu.[24]

Endokrinní systém

Buňky hypofýza vylučují ATP, na které působí P2Y a P2X purinoreceptory.[25]

Imunitní systém

Jako součást zánětlivé ATP aktivuje P2RX7 receptor, vyvolávající pokles intracelulárního draslík úrovně a vznik inflammasomy

Autokrinní purinergní signalizace je důležitým kontrolním bodem při aktivaci bílé krvinky. Tyto mechanismy buď zvyšují nebo inhibují aktivaci buněk na základě zapojených purinergních receptorů, což umožňuje buňkám upravit jejich funkční reakce iniciované extracelulárními podněty prostředí.[26]

Jako většina imunomodulačních látek může ATP působit buď jako imunosupresivní nebo imunostimulační faktor, v závislosti na cytokinovém mikroenviromentu a typu buňky receptor.[27] v bílé krvinky jako jsou makrofágy, dendritické buňky, lymfocyty, eozinofily a žírné buňky, hraje purinergní signalizace patofyziologickou roli v mobilizace vápníku, aktin polymerizace, uvolňování mediátorů, buňka zrání, cytotoxicita, a apoptóza.[28] Velké zvýšení extracelulárního ATP, které je spojeno s buněčnou smrtí, slouží jako „signál nebezpečí“ v zánětlivých procesech.[29]

v neutrofily „tkáňový adenosin může buď aktivovat nebo inhibovat různé funkce neutrofilů v závislosti na zánětlivém mikroprostředí, expresi adenosinových receptorů na neutrofilech a afinitě těchto receptorů k adenosinu. Mikromolární koncentrace adenosinu se aktivují A2A a A2B receptory. To inhibuje uvolňování granule a brání oxidační výbuch. Na druhou stranu se aktivují nanomolární koncentrace adenosinu A1 a Receptory A3, což má za následek neutrofilní chemotaxe vůči zánětlivým podnětům. Uvolňování ATP a autokrinní zpětná vazba prostřednictvím P2RY2 a A3 receptory jsou zesilovače signálu.[30][31] Faktory vyvolané hypoxií ovlivňují také signalizaci adenosinu.[18]

Nervový systém

Mikrogliální aktivace v CNS prostřednictvím purinergní signalizace

V centrální nervový systém (CNS), ATP se uvolňuje ze synaptických terminálů a váže se na nepřeberné množství ionotropní a metabotropní receptory. Působí excitačně na neurony a působí jako mediátor v neuronech -gliové komunikace.[32] Indukuje jak adenosin, tak ATP astrocyty proliferace buněk. v mikroglie, P2X a P2Y receptory jsou vyjádřeny. The P2Y6 receptor, který je primárně zprostředkován uridin difosfát (UDP), hraje v mikrogliích významnou roli fagoptóza, zatímco P2Y12 receptor funguje jako specializovaný receptor pro rozpoznávání vzoru. P2RX4 receptory jsou zapojeny do CNS zprostředkování neuropatické bolesti.[33]

V periferní nervový systém, Schwannovy buňky reagovat na nervovou stimulaci a modulovat uvolňování neurotransmitery prostřednictvím mechanismů zahrnujících signalizaci ATP a adenosinu.[34] V sítnici a čichová žárovka, ATP je uvolňován neurony k vyvolání přechodných vápníkových signálů v několika gliových buňkách, jako je Muller glia a astrocyty. To ovlivňuje různé homeostatické procesy nervové tkáně, včetně regulace objemu a kontroly průtoku krve. Ačkoli byla purinergní signalizace spojena s patologickými procesy v kontextu komunikace neuron-glia, ukázalo se, že je to za fyziologických podmínek také velmi důležité. Neurony mají na tělech buněk specializovaná místa, kterými uvolňují ATP (a další látky), což odráží jejich „pohodu“. Mikrogliální procesy specificky rozpoznávají tyto purinergní somatické spoje a monitorují neuronální funkce snímáním purinových nukleotidů prostřednictvím jejich P2Y12 receptorů. V případě nadměrné aktivace nebo poranění neuronů reagují mikrogliální procesy se zvýšeným pokrytím těl neuronových buněk a mají silné neuroprotektivní účinky.[35] Vápníková signalizace vyvolané purinergními receptory přispívá ke zpracování smyslové informace.[36]

V době neurogeneze a na počátku vývoje mozku, ektonukleotidázy často downregulují purinergní signalizaci, aby se zabránilo nekontrolovanému růstu progenitorových buněk a vytvořilo se vhodné prostředí pro neuronální diferenciaci.[37]

Renální systém

V ledviny, rychlost glomerulární filtrace (GFR) je regulován několika mechanismy včetně tubuloglomerulární zpětná vazba (TGF), ve kterém je zvýšený distální tubulár chlorid sodný koncentrace způsobí bazolaterální uvolňování ATP z macula densa buňky. Tím se iniciuje kaskáda událostí, která nakonec přivede GFR na příslušnou úroveň.[38][39]

Dýchací systém

ATP a adenosin jsou rozhodujícími regulátory mukociliární clearance.[40] Sekrece mucin zahrnuje P2RY2 receptory nacházející se na apikální membráně pohárové buňky.[40] Extracelulární ATP signály působící na gliové buňky a neurony generátoru respiračního rytmu přispívají k regulaci dýchání.[41]

Kosterní soustava

V lidská kostra téměř všechny P2Y a P2X receptory byly nalezeny v osteoblasty a osteoklasty. Tyto receptory umožňují regulaci mnoha procesů, jako je buněčná proliferace, diferenciace, funkce a smrt.[42] Aktivace receptor adenosinu Al je nutná pro diferenciaci a funkci osteoklastů, zatímco aktivace receptor adenosinu A2A inhibuje funkci osteoklastů. Další tři receptory adenosinu se podílejí na tvorbě kostí.[43]

Patologické aspekty

Alzheimerova choroba

v Alzheimerova choroba (AD), exprese receptorů A1 a A2A v frontální kůra lidského mozku je zvýšena, zatímco exprese receptorů Al ve vnějších vrstvách hipokampu zubatý gyrus je snížena.[37]

Astma

V dýchacích cestách pacientů s astma, výraz receptory adenosinu je upregulován. Adenosinové receptory ovlivňují bronchiální reaktivitu, endoteliální permeabilitu, fibrózu, angiogenezi a produkci hlenu.[44]

Onemocnění kostí

Purinergní signalizace se podílí na patofyziologii několika onemocnění kostí a chrupavek, jako je artróza, revmatoidní artritida, a osteoporóza.[45] Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v P2RX7 receptorový gen jsou spojeny se zvýšeným rizikem zlomenina kosti.[42]

Rakovina

The P2RX7 receptor je u většiny nadměrně exprimován zhoubný nádory.[46] Vyjádření receptor adenosinu A2A na endoteliálních buňkách je upregulován v počátečních stádiích člověka rakovina plic.[47]

Kardiovaskulární choroby

Vznik pěnové články je inhibován receptory adenosinu A2A.[48]

Chronická obstrukční plicní nemoc

Abnormální hladiny ATP a adenosinu jsou přítomny v dýchacích cestách pacientů s chronická obstrukční plicní nemoc.[49][50]

Erektilní poruchy

Uvolňování ATP zvyšuje hladinu adenosinu a aktivuje se syntáza oxidu dusnatého, které oba vyvolávají uvolnění corpus cavernosum penis. U pacientů mužského pohlaví s vaskulogenní impotencí, nefunkční receptory adenosinu A2B jsou spojeny s rezistencí corpus cavernosum na adenosin. Na druhé straně k tomu přispívá přebytek adenosinu v tkáni penisu priapismus.[51][52]

Fibróza

The bronchoalveolární laváž (BAL) tekutina pacientů s idiopatická plicní fibróza obsahuje vyšší koncentraci ATP než kontrolní subjekty.[53] Trvale zvýšené koncentrace adenosinu nad fáze akutního poranění vede k fibrotická přestavba.[54] Extracelulární puriny modulují proliferaci fibroblastů vazbou na receptory adenosinu a P2 receptory ovlivnit tkáňovou strukturu a patologickou remodelaci.[53]

Onemocnění štěp proti hostiteli

Po poranění tkáně u pacientů s Onemocnění štěp proti hostiteli (GVHD) se ATP uvolňuje do peritoneální tekutiny. Váže se na P2RX7 receptory hostitele buňky prezentující antigen (APC) a aktivuje inflammasomy. Ve výsledku je zvýšena regulace exprese kostimulačních molekul pomocí APC. Inhibice receptoru P2X7 zvyšuje počet regulační T buňky a snižuje výskyt akutní GVHD.[55]

Terapeutické intervence

Proud

Klopidogrel (Plavix), inhibitor P2Y12 receptor, byl dříve druhým nejprodávanějším lékem na světě[56]
Akupunktura

Mechanická deformace kůže akupunktura Zdá se, že jehly uvolňují adenosin.[57][58] 2014 Nature Reviews Cancer recenzi článku zjistili, že klíčové myší studie, které naznačovaly, že akupunktura zmírňuje bolest lokálním uvolňováním adenosinu, které následně vyvolalo receptory Al poblíž receptoru „způsobily více poškození tkáně a zánětu ve srovnání s velikostí zvířete u myší než u lidí, tyto studie zbytečně zmatené zjištění, že lokální zánět může vést k lokálnímu uvolnění adenosinu s analgetickým účinkem. “[59] The anti-nociceptivní účinek akupunktury může být zprostředkován receptor adenosinu Al.[60][61][62] Elektroakupunktura může inhibovat bolest aktivací různých bioaktivních chemikálií prostřednictvím periferních, spinálních a supraspinálních mechanismů nervový systém.[63]

Protizánětlivé léky

Methotrexát, který má silný protizánětlivý vlastnosti, inhibuje působení dihydrofolát reduktáza, což vede k akumulaci adenosin. Na druhé straně antagonista receptoru adenosinu kofein zvrací protizánětlivé účinky methotrexátu.[64]

Protidestičkové léky

Mnoho protidestičkové léky jako Prasugrel, Ticagrelor, a Tiklopidin jsou inhibitory receptoru adenosindifosfátu (ADP). Před vypršením platnosti patentu P2Y12 antagonista receptoru Klopidogrel (jméno výrobku: Plavix) byl druhým nejčastěji předepisovaným lékem na světě. Jen v roce 2010 vygeneroval celosvětový prodej přes 9 miliard USD.[65]

Bronchodilatátory

Teofylin byl původně používán jako bronchodilatátor, i když jeho použití kleslo kvůli několika vedlejším účinkům, jako jsou záchvaty a srdeční arytmie způsobené receptor adenosinu Al antagonismus.[66]

Bylinková medicína

Několik bylin používaných v Tradiční čínská medicína obsahují lékové sloučeniny, které jsou antagonisty P2X purinoreceptory.[67] Následující tabulka poskytuje přehled těchto léčivých sloučenin a jejich interakce s purinergními receptory.

BylinaSloučenina léčivaFyziologické účinky na purinergní receptory
Mnoho
Ligusticum wallichii
  • Snížení tepelné a mechanické hyperalgezie prostřednictvím antagonismu P2RX3[67]
Kudzu
  • Snížení chronické neuropatické bolesti pomocí P2RX3 a P2X2 / 3 antagonismus[71]
Rheum officinale
  • Inhibice růstu rakoviny prostřednictvím P2RX7 antagonismus[72][73]
Rebarbora
  • Indukce nekróza v lidských buňkách rakoviny jater snížením ATP úrovně.[74]
Vasodilatátory

Regadenoson, a vazodilatátor který působí na receptor adenosinu A2A, byl schválen United States Food and Drug Administration v roce 2008 a v současné době je široce používán v oblasti kardiologie.[75][76] Oba adenosin a dipyridamol, které působí na receptor A2A, se používají v zobrazení perfúze myokardu.[77]

Navrženo

Purinergní signalizace je důležitým regulačním mechanismem v širokém rozsahu zánětlivá onemocnění. Rozumí se, že posunutí rovnováhy mezi purinergní signalizací P1 a P2 je objevující se terapeutický koncept, jehož cílem je tlumit patologický zánět a podporovat léčení.[10] Následující seznam navrhovaných léků je založen na fungování purinergního signálního systému:

Dějiny

Nejstarší zprávy o purinergní signalizaci pocházejí z roku 1929, kdy maďarský fyziolog Albert Szent-Györgyi pozorovali, že vyčištěné sloučeniny adeninu způsobují dočasně snížení srdeční frekvence když injekčně do zvířat.[10][80]

V 60. letech klasický pohled na autonomní hladký sval kontrola byla založena na Daleův princip, který tvrdí, že každá nervová buňka může syntetizovat, ukládat a uvolňovat pouze jeden neurotransmiter. Proto se předpokládalo, že a sympatický neuron zprávy noradrenalin pouze, zatímco antagonistický parasympatický neuron zprávy acetylcholin pouze. Ačkoli koncept Přenos v 80. letech se postupně dostalo uznání, v 70. letech nadále dominovala v oblasti neurotransmise víra, že jeden neuron působí prostřednictvím jednoho typu neurotransmiteru.[81]

Počínaje rokem 1972, Geoffrey Burnstock zapálil desítky let kontroverze poté, co navrhl existenci neadrenergního, necholinergního (NANC ) neurotransmiter, který identifikoval jako ATP po pozorování buněčných odpovědí v řadě systémů vystavených přítomnosti cholinergních a adrenergních blokátorů.[82][83][84]

Burnstockův návrh se setkal s kritikou, protože ATP je všudypřítomný zdroj intracelulární molekulární energie[85] tak se zdálo protiintuitivní že buňky mohou také aktivně uvolňovat tuto životně důležitou molekulu jako neurotransmiter. Po letech dlouhotrvajícího skepticismu však koncept purinergní signalizace byl postupně přijat vědecká společnost.[1]

Dnes se purinergní signalizace již nepovažuje za omezenou na neurotransmise, ale je považován za generála mezibuněčná komunikace systém mnoha, ne-li všech, papírové kapesníky.[1]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d Praetorius HA, Leipziger J (1. března 2010). "Intrarenální purinergní signalizace při kontrole renálního tubulárního transportu". Roční přehled fyziologie. 72 (1): 377–93. doi:10,1146 / annurev-physiol-021909-135825. PMID  20148681.
  2. ^ Tanaka K, Gilroy S, Jones AM, Stacey G (říjen 2010). „Extracelulární signalizace ATP v rostlinách“. Trendy v buněčné biologii. 20 (10): 601–8. doi:10.1016 / j.tcb.2010.07.005. PMC  4864069. PMID  20817461.
  3. ^ Abbracchio MP, Burnstock G, Verkhratsky A, Zimmermann H (leden 2009). "Purinergní signalizace v nervovém systému: přehled". Trendy v neurovědách. 32 (1): 19–29. doi:10.1016 / j.tins.2008.10.001. PMID  19008000.
  4. ^ Burnstock G, Verkhratsky A (duben 2009). "Evoluční počátky purinergního signalizačního systému". Acta Physiologica. 195 (4): 415–47. doi:10.1111 / j.1748-1716.2009.01957.x. PMID  19222398.
  5. ^ Roux SJ, Steinebrunner I (listopad 2007). "Extracelulární ATP: neočekávaná role signalizátoru v rostlinách". Trendy ve vědě o rostlinách. 12 (11): 522–7. doi:10.1016 / j.tplantts.2007.09.003. PMID  17928260.
  6. ^ Cao Y, Tanaka K, Nguyen CT, Stacey G (srpen 2014). „Extracelulární ATP je centrální signální molekula v stresových reakcích rostlin“. Aktuální názor na biologii rostlin. 20: 82–7. doi:10.1016 / j.pbi.2014.04.009. PMID  24865948.
  7. ^ Fountain SJ (prosinec 2013). „Primitivní receptory P2X aktivované ATP: objev, funkce a farmakologie“. Hranice v buněčné neurovědě. 7: 247. doi:10.3389 / fncel.2013.00247. PMC  3853471. PMID  24367292.
  8. ^ Sperlagh B, Csolle C, Ando RD, Goloncser F, Kittel A, Baranyi M (prosinec 2012). "Role purinergní signalizace u depresivních poruch". Neuropsychopharmacologia Hungarica. 14 (4): 231–8. PMID  23269209.
  9. ^ Corriden R, Insel PA (leden 2010). „Bazální uvolňování ATP: autokrinně-parakrinní mechanismus pro regulaci buněk“. Vědecká signalizace. 3 (104): re1. doi:10.1126 / scisignal.3104re1. PMC  3085344. PMID  20068232. Buňky uvolňují další nukleotidy [například uridin trifosfát (UTP) a příbuzné molekuly, jako jsou uridindifosfátové (UDP) cukry], které mají podobné účinky jako ATP
  10. ^ A b C Eltzschig HK, Sitkovsky MV, Robson SC (prosinec 2012). "Purinergní signalizace během zánětu". The New England Journal of Medicine. 367 (24): 2322–33. doi:10.1056 / NEJMra1205750. PMC  3675791. PMID  23234515.
  11. ^ A b C d Dos Santos-Rodrigues A, Grañé-Boladeras N, Bicket A, Coe IR (červenec 2014). "Transportéry nukleosidů v purinomu". Neurochemistry International. 73: 229–37. doi:10.1016 / j.neuint.2014.03.014. PMID  24704797. S2CID  24292160.
  12. ^ Kukulski F, Lévesque SA, Sévigny J (2011). "Dopad ektoenzymů na signalizaci receptoru p2 a p1". Farmakologie purinových a pyrimidinových receptorů. Pokroky ve farmakologii. 61. 263–99. doi:10.1016 / B978-0-12-385526-8.00009-6. ISBN  9780123855268. PMID  21586362.
  13. ^ Zimmermann H, Zebisch M, Sträter N (září 2012). "Buněčná funkce a molekulární struktura ekto-nukleotidáz". Purinergní signalizace. 8 (3): 437–502. doi:10.1007 / s11302-012-9309-4. PMC  3360096. PMID  22555564.
  14. ^ Makarenkova HP, Shestopalov VI (2014). „Role hemikanálů pannexinu při zánětu a regeneraci“. Hranice ve fyziologii. 5: 63. doi:10.3389 / fphys.2014.00063. PMC  3933922. PMID  24616702.
  15. ^ Adamson SE, Leitinger N (duben 2014). „Role pannexinu 1 při indukci a řešení zánětu“. FEBS Dopisy. 588 (8): 1416–22. doi:10.1016 / j.febslet.2014.03.009. PMC  4060616. PMID  24642372.
  16. ^ McIntosh VJ, Lasley RD (březen 2012). „Kardioprotekce zprostředkovaná receptorem adenosinu: jsou všechny 4 podtypy povinné nebo nadbytečné?“. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 17 (1): 21–33. doi:10.1177/1074248410396877. PMID  21335481. S2CID  544367.
  17. ^ Mustafa SJ, Morrison RR, Teng B, Pelleg A (2009). "Adenosinové receptory a srdce: role v regulaci koronárního průtoku krve a srdeční elektrofyziologie". Příručka experimentální farmakologie. 193 (193): 161–88. doi:10.1007/978-3-540-89615-9_6. ISBN  978-3-540-89614-2. PMC  2913612. PMID  19639282. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  18. ^ A b Colgan SP, Eltzschig HK (17. března 2012). „Signalizace adenosinu a hypoxií indukovatelného faktoru při poškození a zotavení střev“. Roční přehled fyziologie. 74 (1): 153–75. doi:10,1146 / annurev-physiol-020911-153230. PMC  3882030. PMID  21942704.
  19. ^ Lohman AW, Billaud M, Isakson BE (srpen 2012). "Mechanismy uvolňování a signalizace ATP ve stěně cév". Kardiovaskulární výzkum. 95 (3): 269–80. doi:10.1093 / cvr / cvs187. PMC  3400358. PMID  22678409.
  20. ^ Dahl G, Muller KJ (duben 2014). "Innexinové a pannexinové kanály a jejich signalizace". FEBS Dopisy. 588 (8): 1396–402. doi:10.1016 / j.febslet.2014.03.007. PMID  24632288. S2CID  45630385.
  21. ^ Storey RF (srpen 2011). "Nové inhibitory P2Y₁₂". Srdce. 97 (15): 1262–7. doi:10.1136 / hrt.2009.184242. PMID  21742618. S2CID  5140764.
  22. ^ Barn K, Steinhubl SR (září 2012). "Stručný přehled minulosti a budoucnosti antagonisty destičkových P2Y12". Ischemická choroba srdeční. 23 (6): 368–74. doi:10.1097 / MCA.0b013e3283564930. PMID  22735090. S2CID  2870694.
  23. ^ Oliveira AG, Marques PE, Amaral SS, Quintão JL, Cogliati B, Dagli ML, Rogiers V, Vanhaecke T, Vinken M, Menezes GB (březen 2013). "Purinergní signalizace během sterilního poškození jater". Liver International. 33 (3): 353–61. doi:10.1111 / bydlení.12109. PMID  23402607.
  24. ^ Wood JD (prosinec 2006). "Enterický purinergní receptor P2Y1". Současný názor na farmakologii. 6 (6): 564–70. doi:10.1016 / j.coph.2006.06.006. PMID  16934527.
  25. ^ Stojilkovic SS, Koshimizu T (červenec 2001). "Signalizace extracelulárními nukleotidy v buňkách přední hypofýzy". Trendy v endokrinologii a metabolismu. 12 (5): 218–25. doi:10.1016 / S1043-2760 (01) 00387-3. PMID  11397647. S2CID  21874995.
  26. ^ Junger WG (březen 2011). "Regulace imunitních buněk autokrinní purinergní signalizací". Recenze přírody. Imunologie. 11 (3): 201–12. doi:10.1038 / nri2938. PMC  4209705. PMID  21331080.
  27. ^ "Souhrn závěrečné zprávy - ATPBONE (boj proti osteoporóze blokováním nukleotidů: purinergní signalizace při tvorbě kostí a homeostáze)". CORDIS. Citováno 4. září 2013.
  28. ^ Jacob F, Pérez Novo C, Bachert C, Van Crombruggen K (září 2013). „Purinergní signalizace v zánětlivých buňkách: exprese receptoru P2, funkční účinky a modulace zánětlivých odpovědí“. Purinergní signalizace. 9 (3): 285–306. doi:10.1007 / s11302-013-9357-4. PMC  3757148. PMID  23404828.
  29. ^ Trautmann A (únor 2009). „Extracelulární ATP v imunitním systému: více než jen“ signál nebezpečí"". Vědecká signalizace. 2 (56): pe6. doi:10.1126 / scisignal.256pe6. PMID  19193605. S2CID  42651032.
  30. ^ Barletta KE, Ley K, Mehrad B (duben 2012). „Regulace funkce neutrofilů adenosinem“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 32 (4): 856–64. doi:10.1161 / atvbaha.111.226845. PMC  3353547. PMID  22423037.
  31. ^ Eltzschig HK, Macmanus CF, Colgan SP (duben 2008). „Neutrofily jako zdroje extracelulárních nukleotidů: funkční důsledky na vaskulárním rozhraní“. Trendy v kardiovaskulární medicíně. 18 (3): 103–7. doi:10.1016 / j.tcm.2008.01.006. PMC  2711033. PMID  18436149.
  32. ^ North RA, Verkhratsky A (srpen 2006). "Purinergní přenos v centrálním nervovém systému". Archiv Pflügers. 452 (5): 479–85. doi:10.1007 / s00424-006-0060-let. PMID  16688467. S2CID  25006319.
  33. ^ Ransohoff RM, Perry VH (duben 2009). „Mikrogliální fyziologie: jedinečné podněty, specializované reakce“. Výroční přehled imunologie. 27 (1): 119–45. doi:10.1146 / annurev.immunol.021908.132528. PMID  19302036.
  34. ^ Fields RD, Burnstock G (červen 2006). „Purinergní signalizace v interakcích neuron-glia“. Recenze přírody. Neurovědy. 7 (6): 423–36. doi:10.1038 / nrn1928. PMC  2062484. PMID  16715052.
  35. ^ Cserép C, Pósfai B, Lénárt N, Fekete R, László ZI, Lele Z a kol. (Leden 2020). "Microglia monitoruje a chrání neuronální funkce prostřednictvím specializovaných somatických purinergních spojení". Věda. 367 (6477): 528–537. Bibcode:2020Sci ... 367..528C. doi:10.1126 / science.aax6752. PMID  31831638. S2CID  209343260.
  36. ^ Lohr C, Grosche A, Reichenbach A, Hirnet D (říjen 2014). "Purinergní interakce neuron-glia v senzorických systémech". Archiv Pflügers. 466 (10): 1859–72. doi:10.1007 / s00424-014-1510-6. PMID  24705940. S2CID  18952066.
  37. ^ A b Del Puerto A, Wandosell F, Garrido JJ (říjen 2013). „Neuronální a gliové purinergní receptory fungují při vývoji neuronů a mozkových onemocněních“. Hranice v buněčné neurovědě. 7: 197. doi:10.3389 / fncel.2013.00197. PMC  3808753. PMID  24191147.
  38. ^ Arulkumaran N, Turner CM, Sixma ML, Singer M, Unwin R, Tam FW (1. ledna 2013). "Purinergní signalizace u zánětlivých onemocnění ledvin". Hranice ve fyziologii. 4: 194. doi:10.3389 / fphys.2013.00194. PMC  3725473. PMID  23908631. Extracelulární adenosin přispívá k regulaci GFR. Renální intersticiální adenosin je hlavně odvozen z defosforylace uvolněného ATP, AMP nebo cAMP pomocí enzymu ekto-5'-nukleotidázy (CD73) (Le Hir a Kaissling, 1993). Tento enzym katalyzuje defosforylaci 5'-AMP nebo 5'-IMP na adenosin nebo inosin, v uvedeném pořadí, a nachází se primárně na vnějších membránách a mitochondriích buněk proximálního tubulu, ale ne v distálním tubulu nebo buňkách sběrných kanálků (Miller et al. ., 1978). ATP spotřebovaný v aktivním transportu makulou densou také přispívá k tvorbě adenosinu 5-nukleotidázou (Thomson et al., 2000). Extracelulární adenosin aktivuje receptory Al na vaskulární aferentní arteriolární buňky hladkého svalstva, což vede k vazokonstrikci a snížení GFR (Schnermann et al., 1990).
  39. ^ Ren Y, Garvin JL, Liu R, Carretero OA (říjen 2004). "Role macula densa adenosintrifosfátu (ATP) v tubuloglomerulární zpětné vazbě". Ledviny International. 66 (4): 1479–85. doi:10.1111 / j.1523-1755.2004.00911.x. PMID  15458441.
  40. ^ A b Lazarowski ER, Boucher RC (červen 2009). "Purinergní receptory v epitelu dýchacích cest". Současný názor na farmakologii. 9 (3): 262–7. doi:10.1016 / j.coph.2009.02.004. PMC  2692813. PMID  19285919.
  41. ^ Housley GD (říjen 2011). "Nedávné poznatky o regulaci dýchání". Autonomní neurovědy. 164 (1–2): 3–5. doi:10.1016 / j.autneu.2011.08.002. PMID  21852203. S2CID  30097466.
  42. ^ A b Rumney RM, Wang N, Agrawal A, Gartland A (2012). "Purinergní signalizace v kostech". Hranice v endokrinologii. 3: 116. doi:10.3389 / fendo.2012.00116. PMC  3446723. PMID  23049524.
  43. ^ Mediero A, Cronstein BN (červen 2013). "Adenosin a kostní metabolismus". Trendy v endokrinologii a metabolismu. 24 (6): 290–300. doi:10.1016 / j.tem.2013.02.001. PMC  3669669. PMID  23499155.
  44. ^ Wilson CN (říjen 2008). "Adenosinové receptory a astma u lidí". British Journal of Pharmacology. 155 (4): 475–86. doi:10.1038 / bjp.2008.361. PMC  2579661. PMID  18852693.
  45. ^ Jørgensen NR, Adinolfi E, Orriss I, Schwarz P (1. ledna 2013). "Purinergní signalizace v kostech". Journal of Osteoporosis. 2013: 673684. doi:10.1155/2013/673684. PMC  3671543. PMID  23762774.
  46. ^ Di Virgilio F (listopad 2012). „Puriny, purinergní receptory a rakovina“. Výzkum rakoviny (Redakční). 72 (21): 5441–7. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-1600. PMID  23090120.
  47. ^ Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Haskó G (prosinec 2013). „Imunita, zánět a rakovina: hlavní role adenosinu“. Recenze přírody. Rakovina. 13 (12): 842–57. doi:10.1038 / nrc3613. PMID  24226193. S2CID  13224098.
  48. ^ Reiss AB, Cronstein BN (duben 2012). "Regulace pěnových buněk adenosinem". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 32 (4): 879–86. doi:10.1161 / atvbaha.111.226878. PMC  3306592. PMID  22423040.
  49. ^ Mortaz E, Folkerts G, Nijkamp FP, Henricks PA (červenec 2010). "ATP a patogeneze CHOPN". European Journal of Pharmacology. 638 (1–3): 1–4. doi:10.1016 / j.ejphar.2010.04.019. PMID  20423711.
  50. ^ Esther CR, Alexis NE, Picher M (2011). "Regulace nukleotidů dýchacích cest u chronických plicních onemocnění". Subcelulární biochemie. 55: 75–93. doi:10.1007/978-94-007-1217-1_4. ISBN  978-94-007-1216-4. PMID  21560045. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  51. ^ Phatarpekar PV, Wen J, Xia Y (listopad 2010). „Role signalizace adenosinu při erekci penisu a erektilních poruch“. The Journal of Sexual Medicine. 7 (11): 3553–64. doi:10.1111 / j.1743-6109.2009.01555.x. PMC  2906687. PMID  19889148.
  52. ^ Wen J, Xia Y (duben 2012). „Adenosinová signalizace: dobrá nebo špatná v erektilní funkci?“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 32 (4): 845–50. doi:10.1161 / atvbaha.111.226803. PMID  22423035.
  53. ^ A b Lu D, Insel PA (květen 2014). "Buněčné mechanismy tkáňové fibrózy. 6. Purinergní signalizace a reakce ve fibroblastech a tkáňové fibróze". American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 306 (9): C779-88. doi:10.1152 / ajpcell.00381.2013. PMC  4010809. PMID  24352335.
  54. ^ Karmouty-Quintana H, Xia Y, Blackburn MR (únor 2013). "Signalizace adenosinu během akutních a chronických chorobných stavů". Journal of Molecular Medicine. 91 (2): 173–81. doi:10.1007 / s00109-013-0997-1. PMC  3606047. PMID  23340998.
  55. ^ Blazar BR, Murphy WJ, Abedi M (květen 2012). „Pokroky v biologii a terapii onemocnění štěp proti hostiteli“. Recenze přírody. Imunologie. 12 (6): 443–58. doi:10.1038 / nri3212. PMC  3552454. PMID  22576252.
  56. ^ Doll J, Zeitler E, Becker R (červenec 2013). „Obecný klopidogrel: čas na náhradu?“. JAMA. 310 (2): 145–6. doi:10.1001 / jama.2013.7155. PMID  23839745.
  57. ^ Berman BM, Langevin HM, Witt CM, Dubner R (červenec 2010). "Akupunktura pro chronickou bolest dolní části zad". The New England Journal of Medicine. 363 (5): 454–61. doi:10.1056 / NEJMct0806114. PMID  20818865. Akupunktura má také účinky na místní tkáně, včetně mechanické stimulace pojivové tkáně, uvolňování adenosinu v místě stimulace jehlou a zvýšení místního průtoku krve
  58. ^ Sawynok J. Masino S, Boison D (eds.). Kapitola 17: Adenosin a bolest. Adenosin je klíčovým článkem mezi metabolismem a mozkovou aktivitou. New York, NY: Springer. p. 352. doi:10.1007/978-1-4614-3903-5_17. ISBN  978-1-4614-3903-5. v elegantní sérii experimentů byl adenosin implikován jako mediátor akupunkturní analgezie
  59. ^ Gorski, David H. (2014). „Integrativní onkologie: opravdu nejlepší z obou světů?“. Nature Reviews Cancer. 14. doi:10.1038 / nrc3822. ISSN  1474-175X. PMID  25230880.
  60. ^ Yang ES, Li PW, Nilius B, Li G (listopad 2011). "Starověká čínská medicína a mechanický důkaz fyziologie akupunktury". Archiv Pflügers. 462 (5): 645–53. doi:10.1007 / s00424-011-1017-3. PMC  3192271. PMID  21870056. Antinociceptivní účinek akupunktury vyžaduje receptory A1
  61. ^ Zylka MJ (duben 2011). „Vyhlídky na úlevu od bolesti pro receptory adenosinu a ektonukleotidázy“. Trendy v molekulární medicíně. 17 (4): 188–96. doi:10.1016 / j.molmed.2010.12.006. PMC  3078941. PMID  21236731. Antinociceptivní účinky akupunktury vyžadují aktivaci A1R
  62. ^ Langevin HM (2014). "Akupunktura, pojivová tkáň a periferní senzorická modulace". Kritické recenze v eukaryotické expresi genů. 24 (3): 249–53. doi:10.1615 / CritRevEukaryotGeneExpr.2014008284. PMID  25072149.
  63. ^ Zhang R, Lao L, Ren K, Berman BM (únor 2014). „Mechanismy akupunktury-elektroakupunktury při přetrvávající bolesti“. Anesteziologie. 120 (2): 482–503. doi:10.1097 / ALN.0000000000000101. PMC  3947586. PMID  24322588.
  64. ^ Chan ES, Cronstein BN (2002). "Molekulární účinek methotrexátu při zánětlivých onemocněních". Výzkum artritidy. 4 (4): 266–73. doi:10.1186 / ar419. PMC  128935. PMID  12106498.
  65. ^ Topol EJ, Schork NJ (leden 2011). "Katapultování klopidogrelové farmakogenomiky vpřed". Přírodní medicína. 17 (1): 40–1. doi:10,1038 / nm0111-40. PMID  21217678. S2CID  32083067.
  66. ^ Barnes PJ (říjen 2013). „Theofylin“. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 188 (8): 901–6. doi:10,1164 / rccm.201302-0388PP. PMID  23672674.
  67. ^ A b Liang S, Xu C, Li G, Gao Y (prosinec 2010). „P2X receptory a modulace přenosu bolesti: zaměření na účinky léků a sloučenin používaných v tradiční čínské medicíně“. Neurochemistry International. 57 (7): 705–12. doi:10.1016 / j.neuint.2010.09.004. PMID  20863868. S2CID  21358206.
  68. ^ Burnstock G (březen 2006). "Patofyziologie a terapeutický potenciál purinergní signalizace". Farmakologické recenze. 58 (1): 58–86. doi:10.1124 / pr.58.1.5. PMID  16507883. S2CID  12337865. Ukázalo se, že tetramethylpyrazin, tradiční čínský lék používaný jako analgetikum pro dysmenoreu, blokuje signalizaci receptoru P2X3
  69. ^ Burnstock G (červen 2006). "Purinergní receptory P2 jako cíle pro nová analgetika". Farmakologie a terapeutika. 110 (3): 433–54. doi:10.1016 / j.pharmthera.2005.08.013. PMID  16226312.
  70. ^ Burnstock G, Knight GE, Greig AV (březen 2012). „Purinergní signalizace na zdravé a nemocné pokožce“. The Journal of Investigative Dermatology. 132 (3 Pt 1): 526–46. doi:10.1038 / jid.2011.344. PMID  22158558.
  71. ^ Zhou YX, Zhang H, Peng C (červenec 2014). „Puerarin: přehled farmakologických účinků“. Fytoterapeutický výzkum. 28 (7): 961–75. doi:10,1002 / ptr.5083. PMID  24339367.
  72. ^ Jiang LH, Baldwin JM, Roger S, Baldwin SA (2013). „Pohledy na molekulární mechanismy, které jsou základem funkcí a přínosů savčích receptorů P2X7 u nemocí, odhalené strukturním modelováním a polymorfismy s jedním nukleotidem“. Hranice ve farmakologii. 4: 55. doi:10,3389 / fphar.2013.00055. PMC  3646254. PMID  23675347. Bylo také prokázáno, že přírodní sloučeniny izolované z rostlin používaných v tradičních léčivech selektivně inhibují P2X7R
  73. ^ Adinolfi E (prosinec 2013). „Nové zajímavé role ATP a jeho receptorů při podpoře metastázování nádorů: představila Maria P. Abbracchio“. Purinergní signalizace. 9 (4): 487–90. doi:10.1007 / s11302-013-9401-4. PMC  3889383. PMID  24258487. Studie Jelassiho a kolegů dále podporuje tato zjištění, která ukazují účinnost emodinu, sloučeniny tradiční čínské medicíny, při snižování maligní progrese zprostředkované P2X7.
  74. ^ Burnstock G, Di Virgilio F (prosinec 2013). „Purinergní signalizace a rakovina“. Purinergní signalizace. 9 (4): 491–540. doi:10.1007 / s11302-013-9372-5. PMC  3889385. PMID  23797685. Chrysopanol, člen rodiny antrachinonů, která je jednou ze složek čínské byliny včetně rebarbory ​​doporučované pro léčbu rakoviny, indukuje nekrózu lidských buněk rakoviny jater J5 snížením hladiny ATP.
  75. ^ Chen JF, Eltzschig HK, Fredholm BB (duben 2013). „Adenosinové receptory jako lékové cíle - jaké jsou výzvy?“. Recenze přírody. Objev drog. 12 (4): 265–86. doi:10.1038 / nrd3955. PMC  3930074. PMID  23535933.
  76. ^ Palani G, Ananthasubramaniam K (2013). „Regadenoson: recenze jeho zavedené role v zobrazování perfúze myokardu a nových aplikacích“. Kardiologie v přehledu. 21 (1): 42–8. doi:10.1097 / CRD.0b013e3182613db6. PMID  22643345. S2CID  9183656.
  77. ^ Cerqueira MD (červenec 2004). „Budoucnost farmakologického stresu: selektivní agonisté receptoru A2A adenosinu“. The American Journal of Cardiology. 94 (2A): 33D – 40D, diskuse 40D-42D. doi:10.1016 / j.amjcard.2004.04.017. PMID  15261132.
  78. ^ Lau OC, Samarawickrama C, Skalicky SE (leden 2014). „Agonisté receptoru P2Y2 pro léčbu onemocnění suchého oka: přehled“. Klinická oftalmologie. 8: 327–34. doi:10,2147 / OPTH.S39699. PMC  3915022. PMID  24511227.
  79. ^ Chen W, Wang H, Wei H, Gu S, Wei H (leden 2013). „Istradefyllin, antagonista adenosinového A₂A receptoru, pro pacienty s Parkinsonovou chorobou: metaanalýza“. Časopis neurologických věd. 324 (1–2): 21–8. doi:10.1016 / j.jns.2012.08.030. PMID  23085003. S2CID  34848760.
  80. ^ Drury AN, Szent-Györgyi A (listopad 1929). „Fyziologická aktivita adeninových sloučenin se zvláštním zřetelem na jejich působení na srdce savců“. The Journal of Physiology. 68 (3): 213–37. doi:10.1113 / jphysiol.1929.sp002608. PMC  1402863. PMID  16994064.
  81. ^ Campbell G (duben 1987). "Přenos". Roční přehled farmakologie a toxikologie. 27 (1): 51–70. doi:10.1146 / annurev.pa.27.040187.000411. PMID  2883929.
  82. ^ Martinson J, Muren A (1963). "Excitační a inhibiční účinky, pokud stimulace vagusu na motilitu žaludku u kočky". Acta Physiol. Scand. 57 (4): 309–316. doi:10.1111 / j.1748-1716.1963.tb02594.x.
  83. ^ Burnstock G, Campbell G, Bennett M, Holman ME (listopad 1963). "Inhibice hladkého svalu na Taenia Coli". Příroda. 200 (4906): 581–2. Bibcode:1963 Natur.200..581B. doi:10.1038 / 200581a0. PMID  14082235. S2CID  4277023.
  84. ^ Burnstock G (září 1972). „Purinergní nervy“. Farmakologické recenze. 24 (3): 509–81. PMID  4404211.
  85. ^ Lipmann F (1941). "Metabolická výroba a využití energie fosfátových vazeb". V Nord FF, Werkman CH (eds.). Pokroky v enzymologii a souvisejících oblastech molekulární biologie. 1. 99–162. doi:10.1002 / 9780470122464.ch4. ISBN  9780470122464.