Alfa-2-makroglobulin - Alpha-2-Macroglobulin

A2M
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyA2M, A2MD, CPAMD5, FWP007, S863-7, transcuprein, alfa-2-makroglobulin
Externí IDOMIM: 103950 MGI: 2449119 HomoloGene: 37248 Genové karty: A2M
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomické umístění pro A2M
Genomické umístění pro A2M
Kapela12p13,31Start9,067,664 bp[1]
Konec9,116,229 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2

232345

Ensembl

ENSG00000175899

ENSMUSG00000030111

UniProt

P01023

Q6GQT1

RefSeq (mRNA)

NM_000014
NM_001347423
NM_001347424
NM_001347425

NM_175628

RefSeq (protein)

NP_000005
NP_001334352
NP_001334353
NP_001334354

NP_783327

Místo (UCSC)Chr 12: 9,07 - 9,12 MbChr 6: 121,64 - 121,68 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

alfa-2-makroglobulin (α2M) je velký (720 KDa) plazmatický protein nalezen v krev. Vyrábí se hlavně společností játra, a také lokálně syntetizován makrofágy, fibroblasty, a adrenokortikální buňky. U lidí je kódován A2M gen.

Makroglobulin alfa 2 působí jako antiproteáza a je schopen inaktivovat obrovskou škálu proteináz. Funguje jako inhibitor fibrinolýzy inhibicí plasmin a kallikrein. Funguje jako inhibitor koagulace inhibicí trombin. Alfa-2-makroglobulin může působit jako nosný protein, protože se také váže na četné růstové faktory a cytokiny, jako je růstový faktor odvozený z krevních destiček, základní fibroblastový růstový faktor, TGF-β, inzulín a IL-1 p.

Nebyl rozpoznán žádný specifický nedostatek s přidruženým onemocněním a nízký koncentraci alfa-2-makroglobulinu nelze přičítat žádnému chorobnému stavu. Koncentrace alfa-2-makroglobulinu stoupá u nefrotického syndromu 10krát nebo více, když se v moči ztratí další proteiny s nižší molekulovou hmotností. Ztráce alfa-2-makroglobulinu v moči brání jeho velká velikost. Čistým výsledkem je, že alfa-2-makroglobulin dosahuje sérových hladin stejných nebo vyšších než jsou hladiny albuminu u nefrotického syndromu, což má za následek zachování onkotický tlak.

Struktura

Lidský alfa-2-makroglobulin se skládá ze čtyř identických podjednotek spojených dohromady -S-S- vazby.[5][6] Kromě tetramerních forem alfa-2-makroglobulinu byly identifikovány dimerní a nověji monomerní inhibitory aM proteázy.[7][8]

Každý monomer lidského alfa-2-makroglobulinu se skládá z několika funkčních domén, včetně makroglobulinových domén, domény obsahující thiolester a domény vázající receptor.[9] Celkově je alfa-2-makroglobulin největším hlavním neimunoglobulinovým proteinem v lidské plazmě.

Ukázalo se, že aminokyselinová sekvence alfa-2-makroglobulinu je ze 71% stejná jako sekvence aminokyseliny Protein v těhotenské zóně.[10]

Funkce

Alfa-makroglobulin (aM) rodina proteinů zahrnuje inhibitory proteázy,[11] ilustrovaný člověk tetramerní alfa-2-makroglobulin (a2M); patří k MEROPS proteináza rodina inhibitorů I39, klan IL. Tyto proteázové inhibitory sdílejí několik definičních vlastností, které zahrnují (i) schopnost inhibovat proteázy ze všech katalytické třídy, ii) přítomnost „oblasti návnady“ (neboli posloupnosti aminokyseliny v molekule α2-makroglobulinu nebo v homologním proteinu, který obsahuje scissilní peptidové vazby pro ty proteinázy, které inhibuje) a thiol ester, (iii) podobný mechanismus inhibice proteázy a (iv) inaktivace inhibiční kapacity reakcí thiolu ester s malou primární aminy. dopoledne inhibitory proteázy inhibovat sterický překážka.[12] The mechanismus zahrnuje proteázu výstřih oblasti návnady, segment aM, na který je zvláště citlivý proteolytický štěpení, které iniciuje a konformační změna tak, že aM se zhroutí kolem proteázy. Ve výsledném komplexu aM-proteázy se Aktivní stránky proteázy je stericky stíněné, což podstatně snižuje přístup k protein substráty. V důsledku štěpení oblasti návnady se vyskytnou další dvě události, a to (i) h-cysteinyl-g-glutamyl thiolester se stává vysoce reaktivním a (ii) hlavní konformační změna odhaluje a konzervovaný COOH terminál receptor vazba doména [13] (RBD). Expozice RBD umožňuje aM proteázu komplex na svázat k odbavení receptory a být vyřazen z oběhu.[14] Byly identifikovány tetramerní, dimerní a nověji monomerní inhibitory aM proteázy.[7][8]

alfa-2-makroglobulin je schopen inaktivovat obrovskou škálu proteináz (včetně serin -, cystein -, aspartický - a metaloproteinázy ). Funguje jako inhibitor fibrinolýza inhibicí plasmin a kallikrein. Funguje jako inhibitor koagulace inhibicí trombin.[15] Alfa-2-makroglobulin má ve své struktuře oblast 35 návnad „aminokyselin“. Proteinázy vázající se a štěpící oblast návnady se navazují na α2M. Komplex proteináza-a2M je rozpoznán makrofágovými receptory a odstraněn ze systému.

Fibrinolýza (zjednodušená). Modré šipky označují stimulaci a červené šipky inhibici.

Je známo, že alfa-2-makroglobulin se váže zinek, stejně jako měď v plazmě, ještě silněji než albumin, a tak je také známý jako transcuprein.[16] 10-15% mědi v lidské plazmě je chelátováno alfa-2-makroglobulinem.[17]

Choroba

Hladiny alfa-2-makroglobulinu se zvyšují, když jsou hladiny sérového albuminu nízké,[18] což je nejčastěji vidět v nefrotický syndrom stav, kdy ledviny začnou unikat některé z menších krevních proteinů. Vzhledem ke své velikosti je alfa-2-makroglobulin zadržován v krevním řečišti. Zvýšená produkce všech proteinů znamená zvýšení koncentrace alfa-2-makroglobulinu. Toto zvýšení má malý nepříznivý vliv na zdraví, ale slouží jako diagnostická stopa. Dlouhodobý chronické selhání ledvin může vést k amyloid podle alfa-2-makroglobulin (viz hlavní článek: amyloid ).

Běžná varianta (29,5%) (polymorfismus ) alfa-2-makroglobulinu vede ke zvýšenému riziku Alzheimerova choroba.[19][20]

alfa-2-makroglobulin se váže na aktivní formy a odstraňuje je želatináza (MMP-2 a MMP-9 ) z oběhu přes zachycovací receptory na fagocytech.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000175899 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030111 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Andersen GR, Koch TJ, Dolmer K, Sottrup-Jensen L, Nyborg J (říjen 1995). "Rentgenová struktura nízkého rozlišení lidského methylaminu ošetřeného alfa 2-makroglobulinu". J. Biol. Chem. 270 (42): 25133–41. doi:10.1074 / jbc.270.42.25133. PMID  7559647. S2CID  86387917.
  6. ^ Sottrup-Jensen L, Stepanik TM, Kristensen T, Wierzbicki DM, Jones CM, Lønblad PB a kol. (1984). "Primární struktura lidského alfa 2-makroglobulinu. V. Úplná struktura". J Biol Chem. 259 (13): 8318–27. PMID  6203908.
  7. ^ A b Dodds AW, Law SK (prosinec 1998). „Fylogeneze a vývoj proteinů C3, C4 a alfa 2-makroglobulinu obsahujících thioesterovou vazbu“. Immunol. Rev. 166: 15–26. doi:10.1111 / j.1600-065X.1998.tb01249.x. PMID  9914899. S2CID  84262599.
  8. ^ A b Armstrong PB, Quigley JP (1999). „Alpha2-makroglobulin: evolučně konzervativní rameno vrozeného imunitního systému“. Dev. Comp. Immunol. 23 (4–5): 375–90. doi:10.1016 / s0145-305x (99) 00018-x. PMID  10426429.
  9. ^ Doan N, Gettins PG (2007). „Lidský alfa2-makroglobulin se skládá z více domén, jak předpovídá homologie s komponentou komplementu C3“. Biochem J.. 407 (1): 23–30. doi:10.1042 / BJ20070764. PMC  2267405. PMID  17608619.
  10. ^ Devriendt K, Van den Berghe H, Cassiman JJ, Marynen P (1991). "Primární struktura proteinu těhotenské zóny. Molekulární klonování klonu cDNA plné délky PZP polymerázovou řetězovou reakcí". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - genová struktura a exprese. 1088 (1): 95–103. doi:10.1016 / 0167-4781 (91) 90157-h. PMID  1989698.
  11. ^ Sottrup-Jensen L (červenec 1989). "Alfa-makroglobuliny: struktura, tvar a mechanismus tvorby proteinázového komplexu". J. Biol. Chem. 264 (20): 11539–42. PMID  2473064.
  12. ^ Enghild JJ, Salvesen G, Thøgersen IB, Pizzo SV (červenec 1989). „Vazba a inhibice proteinázy monomerním alfa-makroglobulinovým potkáním alfa 1-inhibitorem-3“. J. Biol. Chem. 264 (19): 11428–35. PMID  2472396.
  13. ^ Enghild JJ, Thøgersen IB, Roche PA, Pizzo SV (únor 1989). „Konzervovaná oblast v alfa-makroglobulinech se účastní vazby na savčí alfa-makroglobulinový receptor“. Biochemie. 28 (3): 1406–12. doi:10.1021 / bi00429a069. PMID  2469470.
  14. ^ Van Leuven F, Cassiman JJ, Van den Berghe H (prosinec 1986). "Lidský těhotenský zónový protein a alfa 2-makroglobulin. Vysoce afinitní vazba komplexů na stejný receptor na fibroblastech a charakterizace monoklonálními protilátkami". J. Biol. Chem. 261 (35): 16622–5. PMID  2430968.
  15. ^ de Boer JP, Creasey AA, Chang A, Abbink JJ, Roem D, Eerenberg AJ, Hack CE, Taylor FB (prosinec 1993). „Alfa-2-makroglobulin funguje jako inhibitor fibrinolytických, srážecích a neutrofilních proteináz v sepse: studie využívající model paviána“. Infikovat. Immun. 61 (12): 5035–43. doi:10.1128 / iai.61.12.5035-5043.1993. PMC  281280. PMID  7693593.
  16. ^ Liu, Nanmei; Lo, Louis Shi-li; Askary, S. Hassan; Jones, LaTrice; Kidane, Theodros Z .; Nguyen, Trisha Trang Minh; Goforth, Jeremy; Chu, Yu-Hsiang; Vivas, Esther; Tsai, Monta; Westbrook, Terence; Linder, Maria C. (září 2007). „Transcuprein je makroglobulin regulovaný dostupností mědi a železa“. The Journal of Nutritional Biochemistry. 18 (9): 597–608. doi:10.1016 / j.jnutbio.2006.11.005. PMC  4286573. PMID  17363239.
  17. ^ Liu, Nan-mei; Nguyen, Trang; Kidane, Theodros; Moriya, Mizue; Goforth, Jeremy; Chu, Andy; Linder, Maria (6. března 2006). „Transcupreiny jsou transportéry mědi v séru rodiny makroglobulinů a mohou být regulovány železem a mědí“. FASEB Journal. 20 (4): A553 – A554. doi:10.1096 / fasebj.20.4.A553-d (neaktivní 2020-10-13). ISSN  0892-6638.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  18. ^ Stevenson, FT; Greene, S; Kaysen, GA (leden 1998). „Koncentrace alfa 2-makroglobulinu v séru a alfa 1-inhibitoru 3 jsou při hypoalbuminemii zvýšeny post-transkripčními mechanismy“. Ledviny International. 53 (1): 67–75. doi:10.1046 / j.1523-1755.1998.00734.x. PMID  9453001.
  19. ^ Blacker D, Wilcox MA, Laird NM, Rodes L, Horvath SM, Go RC, Perry R, ​​Watson B, Bassett SS, McInnis MG, Albert MS, Hyman BT, Tanzi RE (srpen 1998). „Alfa-2 makroglobulin je geneticky spojen s Alzheimerovou chorobou“. Nat. Genet. 19 (4): 357–60. doi:10.1038/1243. PMID  9697696. S2CID  15628847.
  20. ^ Kovacs DM (červenec 2000). „alfa2-makroglobulin u Alzheimerovy choroby s pozdním nástupem“. Exp. Gerontol. 35 (4): 473–9. doi:10.1016 / S0531-5565 (00) 00113-3. PMID  10959035. S2CID  54409507.
  • McPherson & Pincus: Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21. vydání.
  • Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8. vydání.

externí odkazy