Proprotein konvertáza - Proprotein convertase

Proproteinové konvertázy jsou rodina proteinů, které aktivují jiné proteiny. Mnoho proteinů je při první syntéze neaktivních, protože obsahují řetězce aminokyselin, které blokují jejich aktivitu. Proproteinové konvertázy tyto řetězce odstraní a aktivují protein. Prototypová proproteinová konvertáza je furin.[1] Proproteinové konvertázy mají lékařský význam, protože se účastní mnoha důležitých biologických procesů, jako je syntéza cholesterolu.[2] Sloučeniny nazývané inhibitory proprotein konvertázy mohou blokovat jejich působení a blokovat aktivaci cílových proteinů. Mnoho proproteinových konvertáz, zejména furin a PACE4, je zapojeno do patologických procesů, jako je virová infekce, zánět, hypercholesterolemie a rakovina, a byly považovány za terapeutické cíle pro některé z těchto onemocnění.[3]

Dějiny

Fenomén prohormon konverzi objevil Donald F. Steiner při zkoumání biosyntézy inzulínu v roce 1967.[4] Zároveň při provádění chemického sekvenování β-lipotrofní hormon (βLPH ) s ovčími hypofýzami Dr. Michel Chretien určil sekvenci dalšího hormonu, melanocyty stimulující hormon (βMSH).[5] To byl chemický důkaz na úrovni primární proteinové sekvence, že peptidové hormony lze nalézt ve větších molekulách proteinů. Totožnost odpovědné osoby enzymy nebylo jasné po celá desetiletí. V roce 1984 pracoval David Julius v laboratoři Jeremy Thorner, identifikoval produkt Kex2 gen zodpovědný za zpracování páření alfa faktoru feromon. Robert Fuller ve spolupráci s Thornerem identifikoval částečnou sekvenci genu Furin homologního pro Kex2 v roce 1989. V roce 1990 byly lidské Stex2 homologní geny klonovány Steinerovou skupinou, Nabil Seidah a spolupracovníky, Wim J.M. van de Ven a spolupracovníky, Yukio Ikehara a spolupracovníky, Randal Kaufman a spolupracovníky, Gary Thomas a spolupracovníky a Kazuhisa Nakayama a spolupracovníky.

Furin

Jeden z nejznámějších PPC je furin. Furin je serinová endoproteáza, která štěpí prekurzory proteinů karboxyterminál bazických zbytků v motivech jako Arg – X – X – Arg a Lys / Arg – Arg. Štěpení obvykle vede k aktivaci proproteinu, ale může také deaktivovat nebo upravit aktivitu. Není proto divu, že hraje hlavní roli v mnoha fyziologických procesech a patologických stavech, včetně rakoviny.[6] Mezi jeho substráty patří: proparatyroidní hormon, prekurzor růstového faktoru beta 1, proalbumin, pro-beta-sekretáza, metaloproteináza matrice typu 1 membrány, beta podjednotka pro-nervového růstového faktoru a von Willebrandův faktor. Furin podobná pro-proteinová konvertáza se podílí na zpracování RGMc (také nazývaného hemojuvelin ). Jak skupiny Ganz, tak Rotwein prokázaly, že furin podobné proproteinové konvertázy (PPC) jsou zodpovědné za konverzi 50 kDa HJV na 40 kDa protein se zkráceným COOH-koncem na konzervovaném polybazickém RNRR místě. To naznačuje potenciální mechanismus pro generování rozpustných forem HJV / hemojuvelinu (s-hemojuvelin) nacházejících se v krvi hlodavců a lidí.[7][8]

Prohormon konvertázy

Dvě proproteinové konvertázy, které se specializují na zpracování prekurzorů peptidových hormonů a neuropeptidů, jsou v oboru známé také jako „prohormon-konvertázy“. Jak „prohormon konvertáza", tak „proprotein konvertáza" jsou zaměnitelně zkráceny jako „PC". PC1 (také známý jako PC3 a běžně označovaný jako PC1 / 3) a PC2 jsou primární enzymy podílející se na zpracování prekurzorů bioaktivních peptidů v párových bazických zbytcích.[9] PC1 / 3 a PC2 neprodukují přímo většinu neuropeptidů a peptidových hormonů, ale místo toho generují meziprodukty, které obsahují C-terminální rozšíření lysinových a / nebo argininových zbytků; tyto jsou následně odstraněny karboxypeptidáza E.

Klinický význam

Současné vědecké důkazy naznačují, že up- i down-regulace exprese proproteinových konvertáz je součástí mnoha změn vyskytujících se v gynekologických nádorech. Počítače aktivují klíčové substráty podílející se na progresi gynekologických rakovin, včetně adhezních molekul, metaloproteináz a virových proteinů. Experimentální důkazy naznačují, že pečlivé cílení na PC u gynekologického karcinomu může představovat proveditelnou strategii k zabránění progrese nádoru.[10] Varianty PCSK9 může snížit nebo zvýšit cirkulující cholesterol. Furin hraje roli v aktivaci několika různých virových proteinů a jako antivirové látky byly zkoumány inhibitory furinu.

Biochemická struktura

Kex2 byl nejprve čištěn a charakterizován Charles Brenner a Robert Fuller v roce 1992.[11] Krystalová struktura Kex2 byla vyřešena skupinou vedenou Dagmar Ringe, Robert Fuller a Gregory Petsko. To Furina určovala skupina vedená Manuálně než a Wolfram Bode. Klíčové vlastnosti Kex2 a Furin jsou a subtilisin související katalytická doména, kapsa specificity, která vyžaduje, aby aminokyselinová koncová část k scissilní vazbě byla argininem pro rychlou acylaci, a P-doménová karboxykoncová část k subtilisinové doméně, která je nutná pro biosyntézu.

Podtypy PCSK

K dnešnímu dni existuje 9 PCSK s různými funkcemi a distribucí tkáně.[12] Kvůli podobným dobám objevování z různých skupin často stejné PCSK získaly více jmen. Ve snaze zmírnit zmatek existuje trend směrem k používání předpony PCSK s příslušnou číselnou příponou.[13]

Aktuální nomenklatura PCSKDalší běžné názvy
PCSK1PC1, PC3 (nový název: PC1 / 3)
PCSK2PC2
PCSK3Furin, Pace, PC1
PCSK4PC4
PCSK5PC5, PC6 (nový název: PC5 / 6)
PCSK6PACE4
PCSK7PC7, PC8
PCSK8Místo 1 Proteáza, S1P, SKI
PCSK9NARC-1

Reference

  1. ^ Andrew W. Artenstein; Steven M. Opal (29. prosince 2011). "Konvertázy proteinu ve zdraví a nemoci". N Engl J Med. 365 (26): 2507–2518. doi:10.1056 / NEJMra1106700.
  2. ^ Nové léky na lipidy zahájily závod „Autor: ANDREW POLLACK, New York Times, 5. listopadu 2012
  3. ^ Role proteinových konvertáz ve zvířecích modelech karcinogeneze kůže, Daniel Bassi, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: doi: 10,4199 / C00060ED1V01Y201206PAC001
  4. ^ Steiner DF, Cunningham D, Spigelman L, Aten B (srpen 1967). "Biosyntéza inzulínu: důkazy o předchůdci". Věda. 157 (3789): 697–700. doi:10.1126 / science.157.3789.697. PMID  4291105.
  5. ^ Chrétien M, Li CH (červenec 1967). „Izolace, čištění a charakterizace gama-lipotropního hormonu z ovčích hypofýz“. Umět. J. Biochem. 45 (7): 1163–74. doi:10.1139 / o67-133. PMID  6035976.
  6. ^ Terapeutický potenciál inhibice furinu: Hodnocení pomocí podmíněného modelu myši s Furno Knockout Mouse, autorů Jeroen Declercq a Prof.Dr. J.W.M. Creemers, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: 10.4199 / C00068ED1V01Y201211PAC004
  7. ^ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). „Rozpustný hemojuvelin je uvolňován štěpením zprostředkovaným proprotein konvertázou na konzervovaném polybazickém místě RNRR“. Blood Cells Mol. Dis. 40 (1): 122–31. doi:10.1016 / j.bcmd.2007.06.023. PMC  2211380. PMID  17869549.
  8. ^ Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Nili M, Rotwein P (2008). „Pro-proteinové konvertázy řídí zrání a zpracování proteinu regulujícího železo, RGMc / hemojuvelin“. BMC Biochem. 9: 9. doi:10.1186/1471-2091-9-9. PMC  2323002. PMID  18384687.
  9. ^ Biosyntéza peptidů: prohormon konvertázy 1/3 a 2, A. Hoshino a I. Lindberg, Morgan Claypool Publishers, 2012, ISBN  978-161504-364-4, DOI 10.4199 / C00050ED1V01Y201112NPE001
  10. ^ Konvertázy proteinu v gynekologických rakovinách, A.J. Klein-Szanto, 2012, Morgan & Claypool Publishers, DOI: 10.4199 / C00068ED1V01Y201211PAC004
  11. ^ Brenner C, Fuller RS ​​(1992). „Strukturální a enzymatická charakterizace purifikovaného enzymu zpracovávajícího prohormon: vylučovaná, rozpustná proteáza Kex2“. Proc. Natl. Acad. Sci. 89 (3): 922–926. doi:10.1073 / pnas.89.3.922. PMC  48357. PMID  1736307.
  12. ^ Seidah NG, Chrétien M (listopad 1999). „Proproteinové a prohormonové konvertázy: rodina subtiláz generujících různé bioaktivní polypeptidy“. Brain Res. 848 (1–2): 45–62. doi:10.1016 / S0006-8993 (99) 01909-5. PMID  10701998.
  13. ^ Fugère M, den R (červen 2005). „Omezení proproteinových konvertáz: nejnovější přístupy k farmakologické inhibici“. Trends Pharmacol. Sci. 26 (6): 294–301. doi:10.1016 / j.tips.2005.04.006. PMC  7119077. PMID  15925704.

externí odkazy