Inhibitor aktivátoru plazminogenu-2 - Plasminogen activator inhibitor-2

SERPINB2
Protein SERPINB2 PDB 1by7.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySERPINB2, HsT1201, PAI, PAI-2, PAI2, PLANH2, serpin rodina B člen 2
Externí IDOMIM: 173390 MGI: 97609 HomoloGene: 20571 Genové karty: SERPINB2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 18 (lidský)
Chr.Chromozom 18 (lidský)[1]
Chromozom 18 (lidský)
Genomic location for SERPINB2
Genomic location for SERPINB2
Kapela18q21.33-q22.1Start63,871,692 bp[1]
Konec63,903,888 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SERPINB2 204614 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5055

18788

Ensembl

ENSG00000197632

ENSMUSG00000062345

UniProt

P05120

P12388

RefSeq (mRNA)

NM_002575
NM_001143818

NM_001174170
NM_011111

RefSeq (protein)

NP_001137290
NP_002566

NP_001167641
NP_035241

Místo (UCSC)Chr 18: 63,87 - 63,9 MbChr 1: 107,51 - 107,54 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Inhibitor aktivátoru plazminogenu-2 (placentární PAI, SerpinB2, PAI-2), a serinová proteáza inhibitor serpin superrodina, je a koagulace faktor, který deaktivuje tPA a urokináza. Je přítomen ve většině buněk, zejména monocyty /makrofágy. PAI-2 existuje ve dvou formách, extracelulární 60 kDa glykosylovaný a 43-kDa intracelulární forma.

Fibrinolýza (zjednodušená). Modré šipky označují stimulaci a červené šipky inhibici.

Je přítomen pouze v detekovatelném množství v krvi během těhotenství, protože je vyráběn placenta, a může částečně vysvětlit zvýšenou míru trombóza během těhotenství. Většina exprimovaného PAI-2 zůstává nesekretovaná kvůli přítomnosti neúčinného vnitřního signálního peptidu.

Interakce

Bylo hlášeno, že PAI-2 váže řadu intracelulárních a extracelulárních proteinů. Zda je fyziologickou funkcí PAI-2 inhibice extracelulární proteázy urokinázy a / nebo zda má PAI-2 intracelulární aktivity, zůstává kontroverzní. Alespoň jedna z fyziologických funkcí PAI-2 může zahrnovat regulaci adaptivní imunity.[5]

Struktura a polymerace

Stejně jako ostatní serpiny má PAI-2 tři beta listy (A, B, C) a devět alfa šroubovic (hA-hI).[6][7] Struktura mutantů PAI-2 byla vyřešena, ve které je odstraněna 33 aminokyselinová smyčka spojující helixy C a D. Tato smyčka CD je obzvláště flexibilní a je obtížné ji stabilizovat, protože je známo, že smyčka translokuje až 54 Á během tvorby intramolekulárních disulfidových vazeb.[8] Kromě smyčky CD zahrnují významné motivy smyčku reaktivního středu (RCL) zahrnující aminokyseliny 379-383 a N-koncovou hydrofobní signální sekvenci.

Reaktivní středová smyčka (RCL) inhibitoru aktivátoru plazminogenu-2. PyMol vykreslování PDB 2ARR.

Přes své podobné inhibiční cíle je PAI-2 fylogeneticky vzdálený od svého protějšku inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1). Jako člen rodiny serpinů souvisejících s ovalbuminem je PAI-2 geneticky podobný kuře ovalbumin (Gallus gallus), a je blízkým savčím homologem.[9] Jak ovalbumin, tak PAI-2 podléhají sekreci prostřednictvím neštěpených sekrečních signálních peptidů, ačkoli sekrece PAI-2 je relativně mnohem méně účinná.[10]

PAI-2 existuje ve třech polymerních stavech: monomerní, polymerigenní a polymer (neaktivní stav). K polymeraci dochází takzvaným mechanismem „smyčkového listu“, ve kterém se RCL jedné molekuly postupně vloží do A-beta-listu další molekuly. K tomuto procesu dochází přednostně, když je PAI-2 ve své polymerigenní formě, která je stabilizována disulfidovou vazbou mezi Cys-79 (umístěným ve smyčce CD) a Cys-161.[11] Když je PAI-2 ve své monomerní formě, CD smyčka je pro tuto disulfidovou vazbu nesmírně mimo pozici a musí translokovat vzdálenost 54 Á, aby se dostatečně přiblížila Cys-161. Nicméně, protože smyčka CD je docela flexibilní, monomerní a polymerigenní formy jsou plně zaměnitelné a jeden stav může být upřednostňován před druhým změnou redoxního prostředí proteinu.[8] Polymerizace PAI-2 probíhá spontánně za fyziologických podmínek, například v cytosolu placentárních buněk.[12] Cytosolický PAI-2 má tendenci být monomerní, zatímco PAI-2 v sekrečních organelách (které mají tendenci být více oxidující než cytosol) je náchylnější k polymeraci.[11] Z těchto kombinovaných důvodů se má za to, že PAI-2 může vnímat a reagovat na redoxní potenciál prostředí.[8]

Mechanismus

PAI-2 používá a inhibice sebevraždy mechanismus (běžný mechanismus pro serpiny) k nevratné inaktivaci tPA a urokinázy.[6] Nejprve se cílová serinová proteáza připojí k PAI-2 a katalyzuje štěpení RCL mezi zbytky Arg-380 a Thr-381. V tomto okamžiku jsou možné dva výsledky: proteáza unikne a zanechá neaktivní PAI-2; nebo proteáza tvoří permanentní kovalentně vázaný komplex s PAI-2, ve kterém je proteáza významně zkreslena.

Biologické funkce

Ačkoli extracelulární (glykosylovaný) PAI-2 funguje k regulaci fibrinolýzy, zůstává nejasné, zda je tato inhibiční role hlavní funkcí PAI-2. PAI-2 je převážně intracelulární. Sekreční signální peptid PAI-2 je relativně neúčinný, možná evolučním designem, protože různé mutace signální sekvence mohou významně zvýšit účinnost sekrece.[10] PAI-2 je nedetekovatelný v dospělé plazmě a je obvykle detekovatelný pouze během těhotenství myelomonocytické leukémie, nebo ve gingivální štěrbinové tekutině; navíc PAI-2 je pomalejší inhibitor než jeho protějšek PAI-1 řádově (na základě rychlostních konstant druhého řádu).[13] Na druhou stranu podrobné intracelulární role PAI-2 dosud nebyly přesvědčivě stanoveny.

PAI-2 je nadregulován jak během těhotenství, tak imunitní odpovědi. Během těhotenství je PAI-2 zvláště přítomen v decidua a plodová voda, kde může chránit membrány před trávením a pomáhat při remodelaci tkání plodu a dělohy.[14] PAI-2 pomáhá PAI-1 při regulaci fibrinolýzy a může pomoci zabránit nadměrné expresi PAI-1, což zvyšuje riziko trombózy.[14][15] V průběhu těhotenství stoupá plazmatická koncentrace PAI-2 z téměř nedetekovatelných hladin na 250 ng / ml (většinou v glykosylované formě).[13]

Mezi imunitními buňkami jsou makrofágy hlavními producenty PAI-2 B-buňky a T-buňky neprodukují významná množství.[16] PAI-2 hraje roli při zánětlivých reakcích a infekcích, potenciálně při down-regulaci T buněk, které vylučují IgG2c a interferon typu II.[16]

Vzhledem ke své poloze na chromozomu 18 blízko k bcl-2 protoonkogen a několik dalších serpinů, role PAI-2 v apoptóza bylo prošetřeno, ale současné důkazy zůstávají nepřesvědčivé.[13][17] Nedávná studie naznačuje, že PAI-2 může být přímým následným cílem a aktivátorem p53, a může se přímo stabilizovat p21; kromě toho je exprese PAI-2 zvýšena v senescentních fibroblastech a může zastavit růst mladých fibroplastů.[18]

Potenciální role v rakovině

Úloha PAI-2 v růstu a metastázování rakoviny je složitá, protože PAI-2 může mít účinky podporující a inhibující nádor. Je pozoruhodné, že je to vysoká exprese PAI-2 nádorovými buňkami, nikoli hostitelským organismem, která ovlivňuje růst rakoviny.[19] Rakovinové buňky mohou usnadňovat export PAI-2 prostřednictvím mikročástice.[19]

PAI-2 poskytuje ochranu rakovinným buňkám před smrtí buněk indukovanou plazminem, což může mít smrtelný účinek na nádory. Tato ochrana je zvláště důležitá u mozkových metastáz, které mají tendenci exprimovat vysoké hladiny PAI-2 a neuroserpin, a jejichž růst může být částečně inhibován vyřazením PAI-2.[20] Vzhledem ke své vysoké expresi v nádorových buňkách byl PAI-2 používán ke sledování a studiu šíření buněk angiotropního melanomu.[21]

Ačkoli exprese PAI-2 může podporovat metastázy do mozku, v jiných případech vysoká exprese PAI-2 významně snižuje metastázy do plic a dalších orgánů.[19][22] Konkrétní účinky PAI-2 na metastázy mohou záviset na typu rakoviny a umístění v těle.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000197632 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000062345 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Schroder WA, major L, Suhrbier A (2011). "Role SerpinB2 v imunitě". Kritické recenze v imunologii. 31 (1): 15–30. doi:10.1615 / critrevimmunol.v31.i1.20. PMID  21395508.
  6. ^ A b Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, Rosado CJ, Langendorf CG, Pike RN, Bird PI, Whisstock JC (2006). „Přehled nadrodiny serpinů“. Genome Biology. 7 (5): 216. doi:10.1186 / gb-2006-7-5-216. PMC  1779521. PMID  16737556.
  7. ^ Di Giusto DA, Sutherland AP, Jankova L, Harrop SJ, Curmi PM, King GC (listopad 2005). „Inhibitor aktivátoru plazminogenu-2 je vysoce tolerantní vůči substituci zbytků P8 - důsledky pro serpinský mechanistický model a predikci aktivit nsSNP“. Journal of Molecular Biology. 353 (5): 1069–80. doi:10.1016 / j.jmb.2005.09.008. PMID  16214170.
  8. ^ A b C Lobov S, Wilczynska M, Bergström F, Johansson LB, Ny T (prosinec 2004). "Strukturální základy redoxně závislého konformačního přepínače v serpinu PAI-2". Journal of Molecular Biology. 344 (5): 1359–68. doi:10.1016 / j.jmb.2004.10.010. PMID  15561148.
  9. ^ Ye RD, Ahern SM, Le Beau MM, Lebo RV, Sadler JE (Duben 1989). "Struktura genu pro lidský inhibitor aktivátoru plazminogenu-2. Nejbližší savčí homolog kuřecího ovalbuminu". The Journal of Biological Chemistry. 264 (10): 5495–502. PMID  2494165.
  10. ^ A b Belin D, Guzman LM, Bost S, Konakova M, Silva F, Beckwith J (leden 2004). "Funkční aktivita eukaryotických signálních sekvencí v Escherichia coli: rodina ovalbuminů inhibitorů serinové proteázy". Journal of Molecular Biology. 335 (2): 437–53. doi:10.1016 / j.jmb.2003.10.076. PMID  14672654.
  11. ^ A b Wilczynska M, Lobov S, Ohlsson PI, Ny T (duben 2003). „Redox-senzitivní smyčka reguluje polymeraci inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 2 (PAI-2)“. Časopis EMBO. 22 (8): 1753–61. doi:10.1093 / emboj / cdg178. PMC  154470. PMID  12682008.
  12. ^ Mikus P, Ny T (duben 1996). „Intracelulární polymerace serpinového inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 2“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (17): 10048–53. doi:10.1074 / jbc.271.17.10048. PMID  8626560.
  13. ^ A b C Kruithof EK, Baker MS, Bunn CL (prosinec 1995). „Biologické a klinické aspekty inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 2“. Krev. 86 (11): 4007–24. doi:10.1182 / krev.v86.11.4007.bloodjournal86114007. PMID  7492756.
  14. ^ A b Astedt B, Lindoff C, Lecander I (1998). "Význam inhibitoru aktivátoru plazminogenu placentárního typu (PAI-2) v těhotenství". Semináře o trombóze a hemostáze. 24 (5): 431–5. doi:10.1055 / s-2007-996035. PMID  9834009.
  15. ^ Thompson PN, Cho E, Blumenstock FA, Shah DM, Saba TM (říjen 1992). „Zvýšení odrazu fibronektinu po poškození tkáně a ischemii: role syntézy fibronektinu“. Americký žurnál fyziologie. 263 (4 Pt 1): G437–45. doi:10.1152 / ajpgi.1992.263.4.G437. PMID  1415704.
  16. ^ A b Schroder WA, Le TT, Major L, Street S, Gardner J, Lambley E, Markey K, MacDonald KP, Fish RJ, Thomas R, Suhrbier A (březen 2010). „Fyziologickou funkcí SerpinB2 spojeného se zánětem je regulace adaptivní imunity“. Journal of Immunology. 184 (5): 2663–70. doi:10,4049 / jimmunol.0902187. PMID  20130210.
  17. ^ Lee JA, Cochran BJ, Lobov S, Ranson M (červen 2011). „O čtyřicet let později je role inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 2 / SERPINB2 stále záhadou“. Semináře o trombóze a hemostáze. 37 (4): 395–407. doi:10.1055 / s-0031-1276589. PMID  21805446.
  18. ^ Hsieh HH, Chen YC, Jhan JR, Lin JJ (říjen 2017). "Inhibitor serinové proteázy serpinB2 váže a stabilizuje p21 v senescentních buňkách". Journal of Cell Science. 130 (19): 3272–3281. doi:10.1242 / jcs.204974. PMID  28794016.
  19. ^ A b C Schroder WA, Major LD, Le TT, Gardner J, Sweet MJ, Janciauskiene S, Suhrbier A (červen 2014). „SerpinB2 exprimovaný v nádorových buňkách je přítomen v mikročásticích a inhibuje metastázy“. Cancer Medicine. 3 (3): 500–13. doi:10,1002 / cam4,229. PMC  4101741. PMID  24644264.
  20. ^ Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massagué J (únor 2014). „Serpiny podporují přežití rakovinných buněk a vaskulární možnost při metastázování do mozku“. Buňka. 156 (5): 1002–16. doi:10.1016 / j.cell.2014.01.040. PMC  3988473. PMID  24581498.
  21. ^ Bentolila LA, Prakash R, Mihic-Probst D, Wadehra M, Kleinman HK, Carmichael TS, Péault B, Barnhill RL, Lugassy C (duben 2016). „Zobrazování angiotropismu / vaskulární spolurozhodování u myšího modelu mozkového melanomu: důsledky pro progresi melanomu podél extravaskulárních cest“. Vědecké zprávy. 6: 23834. doi:10.1038 / srep23834. PMC  4822155. PMID  27048955.
  22. ^ Mueller BM, Yu YB, Laug WE (leden 1995). „Nadměrná exprese inhibitoru 2 aktivátoru plazminogenu v buňkách lidského melanomu inhibuje spontánní metastázy u scid / scid myší“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (1): 205–9. doi:10.1073 / pnas.92.1.205. PMC  42846. PMID  7816818.

Další čtení

externí odkazy