FAN1 - FAN1

FAN1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyFAN1, KIAA1018, KMIN, MTMR15, hFANCD2 / FANCI asociovaná nukleáza 1, FANCD2 a FANCI asociovaná nukleáza 1
Externí IDOMIM: 613534 MGI: 3045266 HomoloGene: 45598 Genové karty: FAN1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 15 (lidský)
Chr.Chromozom 15 (lidský)[1]
Chromozom 15 (lidský)
Genomické umístění pro FAN1
Genomické umístění pro FAN1
Kapela13q13.3Start30,890,559 bp[1]
Konec30,943,108 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

22909

330554

Ensembl

ENSG00000276787
ENSG00000198690

ENSMUSG00000033458

UniProt

Q9Y2M0

Q69ZT1

RefSeq (mRNA)

NM_001146094
NM_001146095
NM_001146096
NM_014967

NM_177893

RefSeq (protein)

NP_001139566
NP_001139567
NP_001139568
NP_055782

NP_808561

Místo (UCSC)Chr 15: 30,89 - 30,94 MbChr 7: 64,35 - 64,37 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Nukleáza spojená s FANCD2 / FANCI 1 (KIAA1018) je enzym že v lidé je kódován FAN1 gen. Jedná se o endonukleázu závislou na struktuře a je členem myotubularin související s cysteinem třídy 1 protein tyrosin fosfatázy. Předpokládá se, že hraje důležitou roli v Fanconiho anémie (FA) cesta.[5]

Struktura

Obrázek 1. Barevně kódovaná struktura monomeru FAN1 se SAP zobrazeným modře a fialově, TPR oranžově a VRR_Nuc zeleně. Sekundární funkce domény SAP jsou označeny. Vytvořeno v PyMOL ze struktury PDB 4RID.[6]

FAN1 je protein 1017 aminokyseliny.[7] Bylo charakterizováno několik krystalických struktur zbytků 373-1017. Tato část FAN1 obsahuje tři domény: doménu SAP (primární vazebná doména DNA), doménu TPR (zprostředkující interakci mezi doménami a dimerizační rozhraní) a virus -typový modul pro replikaci a opravu nukleáz (VRR_NUC, katalytické místo) (obrázek 1).[8] DNA vazba podporuje dimerizaci FAN1 způsobem „od hlavy k patě“.[6]

Oblast SAP obsahuje tři hlavní komponenty: α9, α5β1a α7. Spirála jádra α9 stabilizuje protein při jeho pohybu konfiguracemi dimerů a zprostředkovává interakce mezi α5β1 a α7 jak upravují své pozice. Těmito třemi konfiguracemi jsou skenování substrátu, zachycování substrátu a odvíjení substrátu (obrázek 2).[6]

V dimeru FAN1 kontaktují oblasti SAP obou enzymů FAN1 kontakt s duplexem DNA (dsDNA). Tento dvojitý kontakt usnadňuje dimerizaci indukovanou DNA a také vedení jednovláknové (ssDNA) do domény SAP následného enzymu (PMÍZA). Doména SAP předřazeného enzymu složky FAN1 (ASAP) pomáhá při vedení DNA k PMÍZA.[6]

Povrch SAP směřující k katalytické místo je nejzachovalejší oblast mezi homology FAN1. Je kladně nabitý pro příznivé vodíkové vazby a elektrostatické interakce s DNA. Zejména zbytky Y374 a Y436 tvoří vodíkové vazby s fosfátovým hlavním řetězcem. FAN1 může vázat DNA v obou směrech. Když je však 5 'chomáč odvrácen od místa VRR_NUC, nemůže dojít k zachycení a odvíjení substrátu.[6] Nevyřešená část FAN1 obsahuje zinkový prst na N konci nazývaném oblast UBZ. To je přítomno v proteinech, na které se váže ubikvitinovaný proteiny a je vysoce konzervovaný napříč eukaryoty. Tento zinkový prst je zásadní pro nábor do ubikvitinovaného komplexu FANCD2 / FANCI a nachází se v jiných nukleázách.[7] Katalytická doména VRR_Nuc je umístěna na C konci a obsahuje funkčnost endonukleázy.[7] FAN1 je první známá instance nukleárního modulu replikace a opravy virového typu v eukaryoty. Obvykle se vyskytuje jako samostatná doména v bakteriálních a virových resolvázách Holliday Junction (HJR). FAN1 nevykazuje žádnou aktivitu na substrátech Holliday Junction (HJ).[8] Subdoména SAP skládající se ze šesti α šroubovice Předpokládá se, že připojení k oblasti VRR_Nuc inhibuje aktivitu HJR.[9]

Funkce

Obrázek 2. Tři konformace FAN1 v akci. A. Monomer skenuje substrát B. Probíhá dimerizace a dimer se zachytí na substrátu C. dimer odvíjí substrát. Vytvořeno v PyMOL ze struktur PDB 4REA, 4REC a 4REB.[6][10]

Interstrand Zesíťování DNA (ICL) účinně blokují postup transkripčních a replikačních strojů. Uvolnění tohoto bloku, označovaného jako unhooking, je považováno za vyžadující incizi jednoho vlákna duplexu na obou stranách ICL.

Oprava meziprostoru Zesíťování DNA se spustí, když vidlice replikace DNA nemůže pokračovat. FA proteiny hrají komplikovanou roli s FAN1 k odstranění těchto ICL. Dráha se skládá z 15 známých proteinů. Tři z nich tvoří komplex FA AP24-MHF1 / 2, který rozpoznává ICL (ze zastavených replikačních vidlic). Tím se získá základní komplex FA, který se skládá z 8 proteinů. Tento komplex monoubikvitinuje FANCD2 a FANCI, což mu umožňuje vytvořit heterodimer. Je to tento komplex, který rekrutuje FAN1 a další nukleázy, jako je SLX4.[9] Ubikvinizovaný FANCD2 interaguje s nukleázou FAN1. Po svém náboru pomocí FANCD2 působí FAN1 k omezení postupu vidlice replikace DNA a k zabránění výskytu abnormalit chromozomů, když se zastaví vidlice replikace DNA.[11] FAN1 je typicky lokalizován v jádře, ale tvoří velmi odlišné lokusy v poškozených oblastech, když jsou přítomny ICL.[12]

Protein FAN1 má endonukleáza a exonukleáza funkce k odstranění ICL. Na replikační vidlici zastavené na ICL může akce nukleázy FAN1 katalyzovat řezy ve dvouvláknové oblasti.[13] Předpokládá se, že tento proces spočívá v uvolnění síťování a oddělení řetězců DNA dvěma incizními událostmi, čímž se získá jedno vlákno se zesítěným nukleotidem a další vlákno s mezerou.[14][15] FAN1 přednostně působí jako 5´ klapková endonukleáza. To je znázorněno na obrázku 2, který ukazuje sekvenci skenování, blokování a odvíjení substrátu. Obvykle štěpí asi 5 nukleotidů ze spojení. FAN1 bude také řezat na roztažených pažích, třícestných křižovatkách a 3 'klapkách (v pořadí podle klesajících preferencí). Bylo prokázáno, že ve vysokých koncentracích vykazuje FAN1 exonukleázovou aktivitu 3 '5'. U tupých koncových substrátů má FAN1 také 5 'zahloubené konce. Zdá se však, že FAN1 se neváže na jednovláknovou DNA.[7][16]

Přítomnost komplexu FANCD2 / FANCI není ovlivněna sražením FAN1. Důvodem je, že FAN1 působí po směru náboru FANCD2 / FANCI.[6][7][17] Bylo také prokázáno, že FAN1 zvyšuje frekvenci homologní rekombinace.[7] To naznačuje, že meziprostor meziproduktu, který se vytvoří po odhalování ICL, lze opravit pomocí HR, pokud jsou přítomny homologní chromozomy.[16] Zdá se, že FAN1 není zapojen do jiných typů Oprava DNA, protože se nelokalizuje na DNA ozáření.[12]

Klinický význam

Mutace ovlivňující funkci 15 známých genů FA jsou spojeny s Fanconiho anémií, recesivní autozomální poruchou.[17] Je charakterizován vrozenými abnormalitami stejně jako anémie, kostní dřeň selhání a rakovina predispozice v dětství.[9] Někteří pacienti však „nepřidělili“ Fanconiho anémii, kde ne mutace ve známých FA genech lze nalézt. Mutace ve FAN1 mohou vést k chronickým ledviny nemoci a neurologické stavy jako např schizofrenie.[6][18] Nedávný výzkum však zpochybnil kategorizaci FAN1 jako genu FA. V roce 2015 vědci studovali čtyři jedince s chromozomy mikrodelece z 15q13.3. Analýza krev vzorky odhalily pouze mírnou citlivost na ICL a chromozomální křehkost shodnou s Fanconiho anémií.[19]

Nedostatek FAN1 zvyšuje in vitro citlivost na cisplatinu a mitomycin C, dvě zesíťující látky[6][7] FAN1 je také schopen opravit zlomeniny dvouřetězců indukované mitomycinem C.[7]

Germinální mutace v FAN1 Gen může způsobit dědičnou kolorektální rakovinu v důsledku vadné opravy DNA.[20]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000198690 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000276787, ENSG00000198690 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000033458 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: FANCD2 / FANCI-associated nuklease 1“.
  6. ^ A b C d E F G h i Zhao Q, Xue X, Longerich S, Sung P, Xiong Y (prosinec 2014). „Strukturální pohledy na odvíjení a incizi DNA 5 'lalokem lidským dimerem FAN1“. Příroda komunikace. 5 (11): 5726. doi:10.1038 / ncomms6726. PMC  4268874. PMID  25500724.
  7. ^ A b C d E F G h MacKay C, Déclais AC, Lundin C, Agostinho A, Deans AJ, MacArtney TJ a kol. (Červenec 2010). „Identifikace KIAA1018 / FAN1, nukleázy pro opravu DNA získávané k poškození DNA monoubiquitinovaným FANCD2“. Buňka. 142 (1): 65–76. doi:10.1016 / j.cell.2010.06.021. PMC  3710700. PMID  20603015.
  8. ^ A b Pennell S, Déclais AC, Li J, Haire LF, Berg W, Saldanha JW a kol. (Červenec 2014). „Aktivita FAN1 na asymetrických opravných meziproduktech je zprostředkována atypickou doménou replikace a opravy nukleární domény monomerního viru“. Zprávy buněk. 8 (1): 84–93. doi:10.1016 / j.celrep.2014.06.001. PMC  4103454. PMID  24981866.
  9. ^ A b C Kim H, D'Andrea AD (červenec 2012). „Regulace opravy křížových vazeb DNA cestou Fanconiho anémie / BRCA“. Geny a vývoj. 26 (13): 1393–408. doi:10.1101 / gad.195248.112. PMC  3403008. PMID  22751496.
  10. ^ Wang R, Persky NS, Yoo B, Ouerfelli O, Smogorzewska A, Elledge SJ, Pavletich NP (listopad 2014). "Oprava DNA. Mechanismus zpracování DNA mezi řetězci křížovou vazbou pomocí opravné nukleázy FAN1". Věda. 346 (6213): 1127–30. doi:10.1126 / science.1258973. PMC  4285437. PMID  25430771.
  11. ^ Lachaud C, Moreno A, Marchesi F, Toth R, Blow JJ, Rouse J (únor 2016). „Ubikvitinovaný Fancd2 rekrutuje Fan1 na zastavené replikační vidlice, aby zabránil nestabilitě genomu“. Věda. 351 (6275): 846–9. Bibcode:2016Sci ... 351..846L. doi:10.1126 / science.aad5634. PMC  4770513. PMID  26797144.
  12. ^ A b Shereda RD, Machida Y, Machida YJ (říjen 2010). „Lidská KIAA1018 / FAN1 se lokalizuje na zastavené replikační vidličky prostřednictvím své vazebné domény ubikvitinu“. Buněčný cyklus. 9 (19): 3977–83. doi:10,4161 / cc.9.19.13207. PMID  20935496.
  13. ^ Pizzolato J, Mukherjee S, Schärer OD, Jiricny J (září 2015). „Nukleáza 1 asociovaná s FANCD2, ale nikoliv exonukleáza 1 nebo klapková endonukleáza 1, je schopna uvolnit DNA meziřetězcové křížové vazby in vitro“. The Journal of Biological Chemistry. 290 (37): 22602–11. doi:10,1074 / jbc.M115,663666. PMC  4566234. PMID  26221031.
  14. ^ Smogorzewska A, Desetty R, Saito TT, Schlabach M, Lach FP, Sowa ME a kol. (Červenec 2010). „Genetický screening identifikuje FAN1, nukleázu spojenou s Fanconiho anémií nezbytnou pro opravu křížového zesílení DNA“. Molekulární buňka. 39 (1): 36–47. doi:10.1016 / j.molcel.2010.06.023. PMC  2919743. PMID  20603073.
  15. ^ Kee Y, D'Andrea AD (srpen 2010). „Rozšířená role dráhy Fanconiho anémie při zachování genomové stability“. Geny a vývoj. 24 (16): 1680–94. doi:10.1101 / gad.1955310. PMC  2922498. PMID  20713514.
  16. ^ A b Sengerová B, Wang AT, McHugh PJ (prosinec 2011). „Organizace nukleáz podílejících se na opravě DNA meziřetězcové křížové vazby (ICL)“. Buněčný cyklus. 10 (23): 3999–4008. doi:10,4161 / cc.10.23.18385. PMC  3272282. PMID  22101340.
  17. ^ A b Liu T, Ghosal G, Yuan J, Chen J, Huang J (srpen 2010). „FAN1 jedná s FANCI-FANCD2 za účelem podpory křížové opravy DNA mezi řetězci“. Věda. 329 (5992): 693–6. Bibcode:2010Sci ... 329..693L. doi:10.1126 / science.1192656. PMID  20671156.
  18. ^ Zhou W, Otto EA, Cluckey A, Airik R, Hurd TW, Chaki M a kol. (Červenec 2012). „Mutace FAN1 způsobují karyomegalickou intersticiální nefritidu spojující chronické selhání ledvin s poškozenou opravou poškození DNA“. Genetika přírody. 44 (8): 910–5. doi:10,1038 / ng.2347. PMC  3412140. PMID  22772369.
  19. ^ Trujillo JP, Mina LB, Pujol R, Bogliolo M, Andrieux J, Holder M a kol. (Červenec 2012). „O roli FAN1 při Fanconiho anémii“. Krev. 120 (1): 86–9. doi:10.1182 / krev-2012-04-420604. PMID  22611161.
  20. ^ Seguí N, Mina LB, Lázaro C, Sanz-Pamplona R, Pons T, Navarro M a kol. (Září 2015). „Mutace germline ve FAN1 způsobují dědičnou kolorektální rakovinu narušením opravy DNA“. Gastroenterologie. 149 (3): 563–6. doi:10.1053 / j.gastro.2015.05.056. PMID  26052075.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.