Element bohatý na AU - AU-rich element

Prvky bohaté na adenylát-uridylát (Prvky bohaté na AU; JSOU) se nacházejí v 3 'nepřekládaná oblast (UTR) mnoha messengerových RNA (mRNA ) ten kód pro proto-onkogeny, nukleární transkripční faktory a cytokiny. ARE jsou jedním z nejběžnějších determinantů stability RNA v savčích buňkách.[1]

ARE jsou definovány jako region s častými adenin a uridin základny v a mRNA. Obvykle se zaměřují na mRNA pro rychlou degradaci.[2][3]

Degradace mRNA zaměřená na ARE je ovlivněna mnoha exogenními faktory, včetně esterů forbolů, iontoforů vápníku, cytokiny a inhibitory transkripce. Tato pozorování naznačují, že ARE hrají rozhodující roli v regulaci genové transkripce během buněčného růstu a diferenciace a imunitní odpovědi.[1]

ARE byly rozděleny do tří tříd s různými sekvencemi. Nejlépe charakterizované prvky obohacené o adenylát uridylát (AU) mají základní sekvenci AUUUA v rámci sekvencí bohatých na U (například WWWU (AUUUA) UUUW, kde W je A nebo U). To leží v 50–150 základní sekvenci, pro funkci jsou často vyžadována opakování základního prvku AUUUA.

Řada různých bílkoviny (např. HuA, HuB, HuC, HuD, HuR) se vážou na tyto prvky a stabilizují mRNA, zatímco ostatní (AUF1, TTP, BRF1, TIA-1, TIAR a KSRP) destabilizují mRNA, miRNA se může také vázat na některé z nich.[4] HuD (také nazývaný ELAVL4) se váže na ARE a zvyšuje poločas mRNA nesoucích ARE v neuronech během vývoje mozku a plasticity.[5]

AREsite —Databáze pro geny obsahující ARE - byla nedávno vyvinuta s cílem poskytnout podrobnou bioinformatickou charakterizaci prvků bohatých na AU.[6]

Klasifikace

  • Třída I JSOU prvky, jako c-fos gen, mají rozptýlené AUUUA motivy v regionech bohatých na U nebo v jejich blízkosti.
  • Prvky třídy II, jako GM-CSF gen, mají překrývající se AUUUA motivy v regionech bohatých na U nebo v jejich blízkosti.
  • Prvky třídy III, jako c-jun gen, jsou mnohem méně přesně definovanou třídou - mají oblast bohatou na U, ale neopakují se AUUUA.

Dosud nebyla stanovena žádná skutečná konsensuální sekvence ARE a tyto kategorie nejsou založeny ani na stejných biologických funkcích, ani na homologních proteinech.[2]

Mechanismus ARE zprostředkovaného rozpadu

ARE jsou rozpoznávány proteiny vázajícími RNA, jako je tristetraprolin (TTP), AUF1 a Hu Antigen R (HuR ).[7] Ačkoli přesný mechanismus není příliš dobře znám, nedávné publikace se pokusily navrhnout působení některých z těchto proteinů. AUF1, také známý jako hnRNP D, váže ARE přes RNA rozpoznávací motivy (RRM). AUF1 Je také známo, že interaguje s faktorem iniciace translace eIF4G as proteinem vázajícím poly (A), což naznačuje, že AUF1 snímá translační stav mRNA a podle toho se rozpadá excizí poly (A) ocasu.[7]

Navrhovaný mechanismus ARE Element.
Navrhovaný mechanismus, pro který prvky ARE fungují a řídí sekvenování.

Exprese TTP je rychle indukována inzulínem.[8] Imunoprecipitační experimenty ukázaly, že TTP se spolu sráží s exozom, což naznačuje, že pomáhá získávat exosomy do mRNA obsahující ARE.[9] Alternativně, HuR proteiny mají stabilizační účinek - jejich vazba na ARE zvyšuje poločas rozpadu mRNA. Podobně jako jiné proteiny vázající RNA obsahuje tato třída proteinů tři RRM, z nichž dva jsou specifické pro prvky ARE.[10] Pravděpodobný mechanismus pro HuR akce se opírá o myšlenku, že tyto proteiny soutěží s jinými proteiny, které mají obvykle destabilizující účinek mRNA.[11] HuRs podílejí se na genotoxické reakci - hromadí se v cytoplazmě v reakci na expozici UV záření a stabilizují se mRNA které kódují proteiny zapojené do opravy DNA.

Choroba

Byly zjištěny problémy se stabilitou mRNA ve virových genomech, rakovinných buňkách a různých onemocněních. Výzkum ukazuje, že mnoho z těchto problémů vzniká kvůli chybné funkci ARE. Některé z těchto problémů jsou uvedeny níže:[7]

  • The c-fos gen produkuje a transkripční faktor který je aktivován u několika druhů rakoviny a chybí mu prvky ARE.
  • c-myc gen, zodpovědný také za produkci transkripční faktory nalezený u několika druhů rakoviny, byl také hlášen nedostatek prvků ARE.
  • The Cox-2 gen katalyzuje produkci prostaglandiny —Nadměrně exprimuje u několika druhů rakoviny a je stabilizován vazbou CUGBP2 Protein vázající RNA na ARE

Reference

  1. ^ A b Chen, Chyi-Ying A .; Shyu, Ann-Bin (listopad 1995). "Elementy bohaté na AU: charakterizace a význam při degradaci mRNA". Trendy v biochemických vědách. 20 (11): 465–470. doi:10.1016 / S0968-0004 (00) 89102-1. PMID  8578590.
  2. ^ A b C Barreau, L Paillard & H B Osborne (2006). „Prvky bohaté na AU a související faktory: existují sjednocující principy?“. Nucleic Acids Res. 33 (22): 7138–7150. doi:10.1093 / nar / gki1012. PMC  1325018. PMID  16391004.
  3. ^ Shaw G, Kamen R (srpen 1986). "Konzervovaná AU sekvence ze 3 'nepřekládané oblasti GM-CSF mRNA zprostředkovává selektivní degradaci mRNA". Buňka. 46 (5): 659–667. doi:10.1016/0092-8674(86)90341-7. PMID  3488815.
  4. ^ Federico Bolognani a Nora Perrone-Bizzozero (2008). "Interakce RNA-protein a řízení stability mRNA v neuronech". J Neurosci Res. 86 (3): 481–489. doi:10.1002 / jnr.21473. PMID  17853436.
  5. ^ Nora Perrone-Bizzozero a Federico Bolognani (2002). „Role HuD a dalších proteinů vázajících RNA v nervovém vývoji a plasticitě“. J Neurosci Res. 68 (2): 121–126. doi:10.1002 / jnr.10175. PMID  11948657.
  6. ^ Gruber AR, Fallmann J, Kratochvill F, Kovarik P, Hofacker IL (2011). „AREsite: databáze pro komplexní vyšetřování prvků bohatých na AU“. Nucleic Acids Res. 39 (Problém s databází): D66–9. doi:10.1093 / nar / gkq990. PMC  3013810. PMID  21071424.
  7. ^ A b C Elliott, David; Ladomery, Michael (2011). Stabilita a degradace mRNA. Oxford: Oxford UP. str. 312.
  8. ^ Cao, H; JF Jr, Urban; RA, Anderson (duben 2008). „Inzulín zvyšuje tristetraprolin a snižuje expresi genů VEGF v myších adipocytech 3T3-L1“. Obezita. 16 (6): 1208–1218. doi:10.1038 / oby.2008.65. PMID  18388887.
  9. ^ Tiedje, Christopher; Kotlyarov, Alexey; Gaestel, Matthias (2010). „Molekulární mechanismy fosforylací regulované akce TTP (tristetraprolin) a screening dalších proteinů interagujících s TTP“ (PDF). Transakce s biochemickou společností. 38 (6): 1632–1637. doi:10.1042 / bst0381632. PMID  21118139.
  10. ^ Dai, Weijun; Zhang, Gen; Makeyev, Eugene V. (24. září 2011). „Protein HuR vázající RNA autoreguluje jeho expresi podporou alternativního využití polyadenylační stránky“. Výzkum nukleových kyselin. 40 (2): 787–800. doi:10.1093 / nar / gkr783. PMC  3258158. PMID  21948791.
  11. ^ Brennan, C. M .; Steinz, J. A. (únor 2001). "HuR a MRNA stabilita". Buněčné a molekulární biologické vědy. 58 (2): 266–277. doi:10.1007 / pl00000854. PMID  11289308.

externí odkazy