Nedostatek tetrahydrobiopterinu - Tetrahydrobiopterin deficiency

Nedostatek tetrahydrobiopterinu
Ostatní jménaTHB nebo BH4 nedostatek
Struktura (6R) -tetrahydrobiopterinu.svg
Tetrahydrobiopterin
SpecialitaEndokrinologie  Upravte to na Wikidata

Nedostatek tetrahydrobiopterinu (THBD, BH4D) je vzácný metabolická porucha který zvyšuje hladinu fenylalanin. Fenylalanin je aminokyselina získávány normálně stravou, ale mohou být škodlivé, pokud se nadměrné hladiny hromadí a způsobují mentální postižení a další vážné zdravotní problémy. U zdravých jedinců je metabolizován (hydroxylovaný ) do tyrosin, další aminokyselina, o fenylalaninhydroxyláza. Toto však enzym vyžaduje tetrahydrobiopterin jako kofaktor a tak jeho nedostatek zpomaluje metabolismus fenylalaninu.

Vysoké hladiny fenylalaninu jsou přítomny od dětství u lidí s neléčeným tetrahydrobiopterinem (THB, BH4) nedostatek. Výsledné příznaky a příznaky se pohybují od mírných až po závažné. Mírné komplikace mohou zahrnovat dočasný nízký svalový tonus. Mezi závažné komplikace patří mentální postižení, poruchy pohybu, potíže s polykáním, záchvaty, problémy s chováním, progresivní problémy s vývojem a neschopnost ovládat. tělesná teplota.

Poprvé byl charakterizován v roce 1975.[1]

Genetika

Nedostatek tetrahydrobiopterinu má autozomálně recesivní vzor dědičnosti.

Tato podmínka se dědí v autozomálně recesivní vzor, ​​což znamená, že dvě kopie specifického genu v každé buňce jsou změněny, aby byl jedinec postižen. Nejčastěji jsou rodiče jedince s autozomálně recesivní poruchou nositeli jedné kopie změněného genu, ale nevykazují známky a příznaky poruchy.[Citace je zapotřebí ]

Související geny

Mutace v GCH1, PCBD1, PTS a QDPR geny přímo způsobují nedostatek BH4. Navíc mutace MTHFR gen (varianta A1298C) a DHFR může interferovat s recyklací BH4 a vést k méně závažným, ale stále klinicky významným nedostatkům BH4.[Citace je zapotřebí ]

BH4 je sloučenina, která pomáhá převést několik aminokyseliny, včetně fenylalaninu, k dalším základním molekulám v těle. Podílí se také na výrobě serotonin, dopamin, epinefrin, a norepinefrin – neurotransmitery které přenášejí signály mezi nervovými buňkami v mozku. Nedostatek THB může být způsoben mutace v jednom z několika genů, včetně GCH1, PCBD1, PTS a QDPR. Tyto geny řídí produkci hydroxyláza enzymy, které jsou rozhodující pro výrobu a recyklaci THB. Pokud pouze jeden z enzymů nefunguje správně kvůli genové mutaci, je produkován malý nebo žádný BH4. Výsledkem je, že fenylalanin ze stravy se hromadí v krevním řečišti a dalších tkáních a potenciálně poškozuje nervové buňky v mozek. Nedostatek tetrahydrobiopterinu také narušuje hladiny určitých neurotransmiterů v mozku, což ovlivňuje funkci centrální nervový systém (CNS) a dysregulace oxid dusnatý cyklus vede k nahromadění peroxynitrit, zánětlivý oxidant, který dále degraduje BH4 a udržuje stav zánětu.[Citace je zapotřebí ]

Patofyziologie

Nedostatek tetrahydrobiopterinu může být způsoben nedostatkem enzymu dihydrobiopterin reduktáza (DHPR), jehož aktivita je potřebná k doplnění chinonoid-dihydrobiopterinu zpět do jeho tetrahydrobiopterinové formy.[1] Pacienti s tímto nedostatkem mohou produkovat dostatečné hladiny enzymu fenylalaninhydroxylázy (PAH), ale protože tetrahydrobiopterin je kofaktorem pro aktivitu PAH, nedostatek dihydrobiopterinreduktázy způsobuje, že jakýkoli produkovaný PAH není schopen používat fenylalanin k produkci tyrosinu. Tetrahydrobiopterin je kofaktorem při produkci L-DOPA z tyrosinu a 5-hydroxy-L-tryptofanu z tryptofanu, který musí být doplněn jako léčba kromě doplňků pro klasický PKU.

Další základní příčiny nedostatku tetrahydrobiopterinu jsou:[2]

  • Nedostatek 6-pyruvoyl tetrahydropterin syntázy (PTPS)
  • Autozomálně recesivní nedostatek guanosin trifosfát cyklohydrolázy I (GTPCH)
  • Nedostatek pterin-4alfa-karbinolaminu dehydratázy (PCD)

Diagnóza

Léčba

Léčba nedostatků THB spočívá v doplňování THB (2–20 mg / kg denně) nebo dietě ke kontrole koncentrace fenylalaninu v krvi a substituční terapii prekurzory neurotransmiterů (L-DOPA a 5-HTP ) a doplňky z kyselina folinová při nedostatku DHPR.[3]

Tetrahydrobiopterin je dostupný jako tableta pro ústní podání ve formě tetrahydrobiopterin dihydrochlorid (BH4 * 2HCL)[4]. BH4 * 2HCL je schválen FDA pod obchodním názvem Kuvan. Typické náklady na léčbu pacienta Kuvanem jsou 100 000 $ ročně.[5] BioMarin drží patent na Kuvana nejméně do roku 2024, ale Par Pharmaceutical má právo vyrábět generickou verzi do roku 2020.[6] BH4 * 2HCL je indikován alespoň u nedostatku tetrahydrobiopterinu způsobeného nedostatkem GTPCH nebo PTPS.[2]

Epidemiologie

Tento stav je velmi vzácný; celosvětově bylo hlášeno přibližně 600 případů.[7] Ve většině částí světa má tuto poruchu pouze 1% až 2% všech kojenců s vysokou hladinou fenylalaninu. v Tchaj-wan asi 30% novorozenců se zvýšenou hladinou fenylalaninu má nedostatek THB.[8]

Subklinický nedostatek lze nalézt u jedinců se špatnou stravou (včetně nízkého příjmu potravy) folát nebo vitamín C ) nebo genetické mutace v MTHFR geny, které se účastní syntézy a recyklace BH4.[Citace je zapotřebí ]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Ponzone A, Spada M, Ferraris S, Dianzani I, de Sanctis L (2004). "Nedostatek dihydropteridin reduktázy u člověka: od biologie k léčbě". Med Res Rev. 24 (2): 127–50. doi:10.1002 / med.10055. PMID  14705166.
  2. ^ A b „Nedostatek tetrahydrobiopterinu“. Národní organizace pro vzácné poruchy (NORD). Citováno 2017-10-09.
  3. ^ Shintaku H (2002). "Poruchy metabolismu tetrahydrobiopterinů a jejich léčba". Curr Drug Metab. 3 (2): 123–31. doi:10.2174/1389200024605145. PMID  12003346.
  4. ^ Schaub J, Däumling S, Curtius HC, Niederwieser A, Bartholomé K, Viscontini M, Schircks B, Bieri JH (1978). „Tetrahydrobiopterinová léčba atypické fenylketonurie způsobená vadnou biosyntézou dihydrobiopterinu“. Oblouk. Dis. Dítě. 53 (8): 674–6. doi:10.1136 / příd. 53.8.674. PMC  1545051. PMID  708106.
  5. ^ Matthew Herper (2016-07-28). „Jak se společnost BioMarin díky zaměření na obskurní nemoci stala společností v hodnotě 15 miliard dolarů“. Forbes. Citováno 2017-10-09.
  6. ^ „BioMarin oznamuje vypořádání patentových výzev Kuvan (sapropterin dihydrochlorid)“. PR Newswire. 2017-04-13. Citováno 2017-10-09.
  7. ^ "Databáze BIODEF". Citováno 20. září 2010.
  8. ^ Liu TT, Chiang SH, Wu SJ, Hsiao KJ (2001). „Tetrahydrobiopterinem deficitní hyperfenylalaninemie v Číňanech“. Clin Chim Acta. 313 (1–2): 157–69. doi:10.1016 / S0009-8981 (01) 00669-6. PMID  11694255.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje