Nedostatek dopaminu beta hydroxylázy - Dopamine beta hydroxylase deficiency

Nedostatek dopaminu beta hydroxylázy
Ostatní jménaNedostatek DβH
Dopamin - Dopamin.svg
Dopamin beta hydroxyláza je enzym odpovědný za přeměnu dopamin (na obrázku) do norepinefrin.

Nedostatek dopaminové beta (β) -hydroxylázy je stav zahrnující neadekvátní dopamin beta-hydroxyláza. Vyznačuje se zvýšeným množstvím séra dopamin a absence norepinefrin (NE) a epinefrin. Dopamin se uvolňuje jako a falešný neurotransmiter místo norepinefrinu. Jiné názvy norepinefrinu zahrnují noradrenalin (NA) a noradrenalin. Tento stav se také někdy označuje jako „nedostatek norepinefrinu“. Výzkumníci poruch, jako je schizofrenie mají zájem o studium této poruchy, protože u pacientů s těmito specifickými chorobami může dojít ke zvýšení množství dopaminu v jejich systému, a přesto se u nich nevyskytují další příznaky nedostatku DβH.

Nedostatek dopaminové beta-hydroxylázy je velmi vzácná forma dysautonomie. Patří do třídy vzácná onemocnění „s prevalencí méně než 20 postižených jedinců všech západoevropského původu“, jak je popsáno ve vědecké literatuře. Je to autozomálně recesivní porucha způsobená mutací v genu DβH, která vede k produkci nefunkčního enzymu dopamin-p-hydroxylázy.[1] Bez tohoto enzymu trpí pacienti s nedostatkem DβH mnoha klinickými projevy, které významně ovlivňují jejich každodenní život.

Příznaky a symptomy

Nedostatek dopaminové beta (β) -hydroxylázy je stav, který ovlivňuje autonomní nervový systém (ANS). ANS funguje přes dvě protichůdné větve, sympatickou a parasympatickou, přičemž obě antagonisticky řídí nedobrovolné procesy, které regulují tělesné homeostáza. Problémy spojené s nedostatkem DβH se často poprvé objevují jako komplikace krátce po narození. Postnatální epizody mohou zahrnovat zvracení, dehydrataci, hypotenze, sval hypotonie, podchlazení, a hypoglykémie.[2]

Kvůli nedostatku norepinefrinu a epinefrinu se u postižených s deficitem dopaminové β-hydroxylázy mohou projevovat pokleslá víčka (ptóza ), ucpaný nos a hypotenze. Nejběžnější stížnost u jedinců s nedostatkem dopaminové β-hydroxylázy je ortostatická hypotenze. Příznaky spojené s ortostatickou hypotenzí jsou závratě, rozmazané vidění nebo mdloby při vstávání. Pacienti s nedostatkem DβH proto mohou mít neschopnost stát po delší dobu. Tento jev je obzvláště výrazný při přechodu z polohy vleže do vzpřímené polohy, jako je ranní vstávání z postele. Rovněž se zhoršuje extrémním podnebím v důsledku ztráty tekutin nadměrným pocením. Neschopnost udržet normální krevní tlak ztěžuje lidem s nedostatkem DβH cvičení (nesnášenlivost cvičení ). Mohou se vyskytnout muži s nedostatkem DβH retrográdní ejakulace, výtok semene zpět do močového měchýře kvůli dysmotilitě jejich hladkého svalstva, které je inervováno ANS. Podskupina pacientů s nedostatkem DβH přítomných hypermobilita.[1] Syndrom posturální ortostatické tachykardie, další forma dysautonomie, také vidí tuto komorbiditu s hypermobilitou ve formě vzácného porucha pojivové tkáně volala Ehlers Danlosův syndrom.

Dalším běžně prožívaným příznakem je hypoglykemie, o které se předpokládá, že je způsobena adrenomedulárním selháním. Při pohledu na kardiovaskulární systém je ztráta noradrenergní kontroly považována za T-vlna abnormality na elektrokardiogramu. Prolaktin je často potlačován nadměrným dopaminem v centrálním nervovém systému pacienta. Přebytek dopaminu může také ovlivnit trávení, vyvolat zvracení a inhibovat motorickou signalizaci do GI traktu.[3]

Diagnóza

Léčba

Životní styl

Neošetřovaní jedinci s nedostatkem DβH by se měli vyvarovat horkého prostředí, namáhavého cvičení, dlouhodobého stání a dehydratace. Při změně polohy z vodorovné do svislé polohy buďte opatrní.[3]

Léky

Od přeměny dihydroxyfenylserinu (Droxidopa; obchodní název: Northera; také známý jako L-DOPS, L-threo-dihydroxyfenylserin, L-threo-DOPS a SM-5688), aby norepinefrin obchází krok dopaminové beta-hydroxylace katecholamin syntéza je L-Threo-DOPS ideálním terapeutickým činidlem.[4][5][6][7] U lidí s nedostatkem DβH se ukázalo, že podávání L-Threo-DOPS, syntetického prekurzoru noradrenalinu, je účinné při dramatickém zvýšení krevního tlaku a následné úlevě od posturálních příznaků.[8]

L-DOPS je i nadále studován farmakologicky a farmakokineticky a vykazuje schopnost významně zvyšovat hladiny norepinefrinu v centrálním nervovém systému. A to navzdory skutečnosti, že L-DOPS má relativní potíže překonat hematoencefalická bariéra ve srovnání s jinými léky, jako je L-DOPA. Při současném použití existují důkazy, které ukazují, že existuje zvýšená účinnost, protože jsou úzce zapojeny a spojeny s cestou při přechodu na noradrenalin.

Existuje naděje a důkazy o tom, že L-DOPS lze použít mnohem více na pomoc jiným podmínkám nebo příznakům, jako je bolest, chronické příznaky mozkové mrtvice a progresivní supranukleární obrna. Klinicky se ukázalo, že L-DOPS již pomáhá při léčbě řady dalších stavů souvisejících s hypotenzí, včetně následujících:

  • Cukrovka vyvolala ortostatickou hypotenzi
  • Hypotenze vyvolaná dialýzou
  • Ortostatická intolerance
  • Familiární amyloidotická polyneuropatie
  • Hypotenze související s poraněním míchy[9]

Byly hlášeny empirické důkazy mírné účinnosti při použití mineralokortikoidů nebo agonistů adrenergních receptorů jako terapií.[2]

Mezi další léky, které mohou zmírnit příznaky, patří:[10]

Vitamín C (kyselina askorbová ) je také povinný údaj kofaktor pro Dopamin beta hydroxyláza enzym. Nedávný výzkum ukázal, že vitamin C rychle katalyzuje přeměnu dopaminu na norepinefrin stimulací enzymu dopamin-beta-hydroxylázy.[10]

Prognóza

Jedná se o formu dysautonomie, ale odlišenou od familiární dysautonomie nedostatkem familiárních dysautonomických příznaků, jako je ztráta pocitu bolesti a čichu. Zatímco L-threo-DOPS byl popsán jako „velmi účinný pro obnovení noradrenergního tónu a pro korekci posturální hypotenze, odpověď na léčbu je proměnlivá a dlouhodobý a funkční výsledek není znám“.[11]

Vědci shromáždili retrospektivní sběr dat, aby lépe zvládli progresi této nemoci. Většina studií ukazuje perinatální období poznamenané nedostatečností ANS ke kontrole krevního tlaku, hladiny cukru v krvi a tělesné teploty. Zkušenosti s ortostatickou hypotenzí, nesnášenlivostí cvičení a „traumatizující morbiditou související s pády a synkopy“ byly dokumentovány později v životě lidí s tímto onemocněním.[2] S cílem poskytnout základ pro lepší porozumění epidemiologii, korelaci genotypů a fenotypů, výsledek těchto onemocnění, jejich dopad na kvalitu života pacientů a pro vyhodnocení diagnostických a terapeutických strategií byl nekomerčním registrem vytvořen registr pacientů. Mezinárodní pracovní skupina pro poruchy související s neurotransmitery (iNTD).[12]

Aktuální výzkum

Nedávné studie zkoumaly souvislost mezi nedostatkem DβH, léčbou droxidopou a účinkem na ortostatickou toleranci a homeostázu glukózy. Bylo zjištěno, že droxidopa zvyšuje akutní a pozdní sekreci inzulínu stimulovanou glukózou a zlepšuje citlivost pacientů na inzulín. Bylo však zjištěno, že použití droxidopy vede pouze k „mírným změnám v homeostáze glukózy“. To ukazuje, že je třeba usilovat o jiné způsoby léčby než droxidopa jako možné doplňky pro hyperinzulinémie při deficitu DβH.[13]

Reference

  1. ^ A b Reference, Genetics Home. „nedostatek dopaminové beta-hydroxylázy“. Genetická domácí reference. Citováno 2016-12-15.
  2. ^ A b C Senard, Jean-Michel; Rouet, Philippe (01.01.2006). „Nedostatek dopaminové beta-hydroxylázy“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 1: 7. doi:10.1186/1750-1172-1-7. ISSN  1750-1172. PMC  1459119. PMID  16722595.
  3. ^ A b „Antagonisté dopaminových receptorů - farmakokinetika“. www.pharmacorama.com. Citováno 2016-12-15.
  4. ^ Kaufmann, Horacio; Saadia, Daniela; Voustianiouk, Andrei; Goldstein, David S .; Holmes, Courtney; Yahr, Melvin D .; Nardin, Rachel; Freeman, Roy (12.8.2003). „Terapie prekurzorem norepinefrinu u neurogenní ortostatické hypotenze“. Oběh. 108 (6): 724–728. doi:10.1161 / 01.CIR.0000083721.49847.D7. ISSN  0009-7322. PMID  12885750.
  5. ^ Mathias, C. J .; Senard, J. M .; Braune, S .; Watson, L .; Aragishi, A .; Keeling, J. E .; Taylor, M. D. (2001-08-01). „L-threo-dihydroxyfenylserin (L-threo-DOPS; droxidopa) při léčbě neurogenní ortostatické hypotenze: nadnárodní, multicentrická studie zaměřená na dávku u vícečetné systémové atrofie a čistého autonomního selhání“. Klinický autonomní výzkum. 11 (4): 235–242. doi:10.1007 / bf02298955. ISSN  0959-9851. PMID  11710796. S2CID  24567321.
  6. ^ Isaacson, Stuart; Skettini, Julia (03.04.2014). „Neurogenní ortostatická hypotenze u Parkinsonovy nemoci: hodnocení, léčba a objevující se role droxidopy“. Cévní zdraví a řízení rizik. 10: 169–76. doi:10,2147 / vhrm.s53983. PMC  3979788. PMID  24729712.
  7. ^ Biaggioni, Italo; Freeman, Roy; Mathias, Christopher J .; Low, Phillip; Hewitt, L. Arthur; Kaufmann, Horacio (01.01.2015). „Randomizovaná abstinenční studie u pacientů se symptomatickou neurogenní ortostatickou hypotenzí reagující na droxidopa, novost a význam“. Hypertenze. 65 (1): 101–107. doi:10.1161 / HYPERTENSIONAHA.114.04035. ISSN  0194-911X. PMC  4354798. PMID  25350981.
  8. ^ Biaggioni, Italo; Robertson, David (1987). „Endogenní obnova noradrenalinu prekurzorem při deficitu dopamin-beta-hydroxylázy“. Lancet. 330 (8569): 1170–1172. doi:10.1016 / s0140-6736 (87) 91317-1. PMID  2890806. S2CID  43845850.
  9. ^ Goldstein, David S. (01.09.2006). „L-dihydroxyfenylserin (L-DOPS): norepinefrinový proléčivo“. Kardiovaskulární recenze drog. 24 (3–4): 189–203. doi:10.1111 / j.1527-3466.2006.00189.x. ISSN  1527-3466. PMID  17214596.
  10. ^ A b Robertson, David; Garland, Emily M. (01.01.1993). „Nedostatek dopamin-beta-hydroxylázy“. In Pagon, Roberta A .; Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Wallace, Stephanie E .; Amemiya, Anne; Bean, Lora JH; Bird, Thomas D .; Fong, Chin-To; Mefford, Heather C. (eds.). GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID  20301647.
  11. ^ Robertson, David; Goldberg, Michael R .; Onrot, Jacku; Hollister, Alan S .; Wiley, Ron; Thompson, John G. Jr.; Robertson, Rose Marie (06.06.1986). "Izolované selhání autonomní noradrenergní neurotransmise". New England Journal of Medicine. 314 (23): 1494–1497. doi:10.1056 / NEJM198606053142307. ISSN  0028-4793. PMID  3010116.
  12. ^ „Registr pacientů“.
  13. ^ Arnold, Amy C .; Garland, Emily M .; Celedonio, Jorge E .; Raj, Satish R .; Abumrad, Naji N .; Biaggioni, Italo; Robertson, David; Luther, James M .; Shibao, Cyndya A. (2016-10-25). „Hyperinzulinemie a rezistence na inzulín při deficitu dopaminové β-hydroxylázy“. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 102 (1): jc.2016–3274. doi:10.1210 / jc.2016-3274. ISSN  0021-972X. PMC  5413093. PMID  27778639.

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje