Nedostatek guanidinoacetátu methyltransferázy - Guanidinoacetate methyltransferase deficiency

Nedostatek guanidinoacetátu methyltransferázy
Ostatní jménaNedostatek GAMT
Kreatin neutrální.png
SpecialitaLékařská genetika
Příčinynedostatek guanidinoacetát methyltransferázy
Léčbaúprava stravy a doplnění kreatinu

Nedostatek guanidinoacetátu methyltransferázy (Nedostatek GAMT), je autosomální recesivní[1] mozkový nedostatek kreatinu který primárně ovlivňuje nervový systém a svaly. Je to první popsaná porucha kreatin metabolismus a výsledky nedostatečné aktivity guanidinoacetát methyltransferáza, enzym podílející se na syntéze kreatinu.[2] Klinicky se u postižených jedinců často vyskytuje hypotonie, záchvaty a zpoždění vývoje. Diagnóza může být podezřelá z klinických nálezů a potvrzena specifickými biochemickými testy v mozku magnetická rezonanční spektroskopie nebo genetické testování. Bialelické patogenní varianty v GAMT jsou základní příčinou poruchy. Poté, co je diagnostikován nedostatek GAMT, lze jej léčit dietními úpravami, včetně suplementace kreatin. Léčba je vysoce účinná, pokud je zahájena v raném věku. Pokud je léčba zahájena pozdě, nemůže zvrátit poškození mozku, ke kterému již došlo.

Příznaky a symptomy

Jedinci s nedostatkem GAMT vypadají při narození normálně. Krátce po narození se u kojenců mohou začít projevovat známky, protože se následky snížily kreatin hladiny v jejich těle se stávají zjevnějšími. Tyto klinické nálezy jsou relativně nespecifické a nenaznačují bezprostředně poruchu metabolismu kreatinu. Mezi běžné klinické nálezy, stejně jako u jiných nedostatků kreatinu v mozku, patří zpoždění vývoje (intelektuální i motorické), záchvaty a hypotonie.[3][4] Zpoždění řeči, autismus a bylo také popsáno sebepoškozující chování.[5]

Genetika

GAMT (EC 2.1.1.2) katalyzuje druhý krok v biosyntetické cestě kreatinu

Bialelické patogenní varianty v GAMT jsou spojeny s nedostatkem guanidinoacetátu methyltransferázy. Tento gen kóduje enzym guanidinoacetát methyltransferáza (GAMT), který se podílí na dvoustupňové syntéze sloučeniny kreatin z aminokyselin glycin, arginin a methionin. Konkrétně GAMT řídí druhý krok sekvence, ve kterém je kreatin produkován z jiné sloučeniny s názvem guanidinoacetát.[6] Účinky nedostatku GAMT jsou nejzávažnější v orgánech a tkáních, které vyžadují velké množství energie, jako je mozek a svaly.[Citace je zapotřebí ]

Tato porucha se dědí autozomálně recesivně, což znamená, že původce genu je lokalizován na autosome, a dvě vadné kopie genu - jedna od každého rodiče - jsou nutné k zdědění poruchy. Oba rodiče mají jednu patogenní variantu, ale porucha je neovlivňuje. Jako nosiče postačuje zbytková aktivita přibližně 50%, aby se zabránilo klinickým komplikacím.[3] Nepostižení sourozenci postižené osoby mají 2/3 šanci být nositeli.[3]

Diagnóza

Z klinických nálezů lze předpokládat nedostatek GAMT, i když klinické nálezy nenaznačují konkrétní diagnózu. Laboratorní testování plazma a moč zobrazí snížené úrovně kreatin a zvýšené hladiny guanidinoacetát. Nespecifické zvýšení metabolitů při testování moči, jako je například analýza organických kyselin, na které se normalizuje kreatinin lze pozorovat. U těchto testů není vylučování metabolitů v moči zvýšené, ale zdá se zvýšené kvůli neobvykle nízkým hodnotám kreatininu.[4] Specifické diagnostické testování na nedostatek GAMT závisí na měření guanidinoacetátu a kreatinu v moči a plazmě. Zvýšené hladiny guanidinoacetátu a snížené hladiny kreatinu mohou naznačovat diagnózu.[4] Potvrzovací testování může zahrnovat enzymatické testy k přímému měření aktivity guanidinoacetát-methyltransferázy nebo molekulární testování GAMT. Mozek magnetická rezonanční spektroskopie bude u postižených jedinců vykazovat snížené hladiny kreatinu, ale toto zjištění je patrné u všech tří nedostatek kreatinu v mozku, a je třeba jej sledovat, abychom identifikovali konkrétní vadu.[4]

Léčba je nejúčinnější pro nedostatek GAMT s včasnou diagnostikou, avšak nespecifické klinické nálezy znamenají, že často dochází ke zpoždění diagnostiky. Kvůli účinnosti léčby a zpoždění v diagnostice byl kandidátem nedostatek GAMT screening novorozenců programy.[7][8] Screeningové testy pro novorozence měří množství guanidinoacetátu v a skvrna zaschlé krve použitím tandemová hmotnostní spektrometrie. Abnormální výsledky screeningového testu pro novorozence je stále třeba potvrdit testováním v plazmě nebo v moči.[7] Nedostatek GAMT byl nominován do seznamu poruch doporučených pro screening ve Spojených státech v roce 2016. K zařazení se nedoporučovalo, protože v té době dokončené studie nemohly prokázat, že lze případ spolehlivě identifikovat v novorozeneckém screeningovém prostředí. .[9] Utah zahájil screening na nedostatek GAMT u všech novorozenců v roce 2015. New York zahájil screening novorozenců na konci roku 2018 a Michigan plánoval zahájit v roce 2019.[10]

Léčba

Léčba nedostatku GAMT se zaměřuje na obnovu ochuzeného kreatinu v mozku doplněním kreatinu ve farmakologických dávkách a odstranění toxických meziproduktů pomocí suplementace ornithinu.[9] Tato léčba přináší prospěch všem pacientům se zlepšením svalové hypotonie, dyskineze, sociálního kontaktu, bdělosti a chování. Zdá se, že záchvaty se snižují více omezením argininu ve stravě a suplementací ornithinu. Navzdory léčbě nebyl u žádného z pacientů hlášen návrat na zcela normální vývojovou úroveň, pokud před léčbou došlo k významnému poškození. Před přidáním nedostatku GAMT k screeningovým panelům pro novorozence mohli být mladší sourozenci postižených jedinců testováni při narození a léčeni včas. Tato včasná léčba může vést k výsledkům, které jsou velmi podobné normálu.[9]

Reference

  1. ^ Schulze, Andreas (2003). "Syndromy nedostatku kreatinu". Molekulární a buněčná biochemie. 244 (1/2): 143–150. doi:10.1023 / A: 1022443503883. ISSN  0300-8177. PMID  12701824. S2CID  25056424.
  2. ^ Stöckler, S; Isbrandt, D; Hanefeld, F; Schmidt, B; Von Figura, K (1. května 1996). „Nedostatek guanidinoacetátu methyltransferázy: první vrozená chyba metabolismu kreatinu u člověka“ (Volný plný text). American Journal of Human Genetics. 58 (5): 914–22. ISSN  0002-9297. PMC  1914613. PMID  8651275.
  3. ^ A b C „612736 CEREBRAL CREATINE DEFICIENCY SYNDROME 2; CCDS2“. Univerzita Johna Hopkinse. Citováno 2019-01-05.
  4. ^ A b C d Schulze, Andreas (2009). "Syndromy nedostatku kreatinu". V Sarafoglou, Kiriakie; Hoffmann, Georg F .; Roth, Karl S. (eds.). Dětská endokrinologie a vrozené chyby metabolismu (1. vyd.). New York: McGraw-Hill Medical. str. 153–161. ISBN  978-0-07-143915-2.
  5. ^ Braissant, Olivier; Henry, Hugues; Béard, Elidie; Uldry, Joséphine (2011). "Syndromy nedostatku kreatinu a význam syntézy kreatinu v mozku" (PDF). Aminokyseliny. 40 (5): 1315–1324. doi:10.1007 / s00726-011-0852-z. ISSN  0939-4451. PMID  21390529. S2CID  13755292.
  6. ^ Clark, Joseph F .; Cecil, Kim M. (2014). „Diagnostické metody a doporučení pro syndromy cerebrálního deficitu kreatinu“. Pediatrický výzkum. 77 (3): 398–405. doi:10.1038 / pr.2014.203. ISSN  0031-3998. PMID  25521922. S2CID  6720075.
  7. ^ A b Ombrone D, Giocaliere E, Forni G, Malvagia S, la Marca G (2016). „Rozšířený screening novorozenců hmotnostní spektrometrií: nové testy, budoucí perspektivy“ (PDF). Mass Spectrom Rev. 35 (1): 71–84. Bibcode:2016MSRv ... 35 ... 71O. doi:10,1002 / mas.21463. hdl:2158/1010572. PMID  25952022.
  8. ^ „Nedostatek kreatinu mezi poruchami diagnostikovanými nedostatečně, tvrdí vědci“. ABC 7; WLS-TV. 07.06.2014. Citováno 2019-02-18.
  9. ^ A b C Chen, Daphne (02.11.2016). „Utahská máma, lékaři tlačí na přidání vzácné poruchy do národního panelu pro screening novorozenců“. Deseret News, Utah. Citováno 2019-02-18.
  10. ^ "Screeningový program pro novorozence". Sdružení pro nedostatek kreatinu. Citováno 2019-05-05.

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje