HRASLS3 - HRASLS3
| Tuková fosfolipáza A2 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Krystalografická struktura tukové fosfolipázy A2 (AdPLA) | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 3.1.1.4 | ||||||||
| Číslo CAS | 9001-84-7 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Skupina XVI fosfolipáza A2 také běžně známý jako adipocytová fosfolipáza A2 (AdPLA) je enzym že u lidí je kódován PLA2G16 gen.[1][2][3] Tento enzym byl také identifikován jako PLA2G16, HRASLS3, HREV107, HREV107-3, MGC118754 nebo H-REV107-1 ze studií suprese nádoru třídy II, ale ne na jeho enzymatických vlastnostech.[4] AdPLA je kódována 1,3kbázovou messengerovou RNA AdPLA a je to 18 kDa protein. Patří do nadrodiny fosfolipáza A2 (PLA2) enzymy a nachází se primárně v tuková tkáň. AdPLA reguluje adipocyty lipolýza a uvolňování mastných kyselin cestou spojenou s G-proteinem prostaglandin a EP3. Bylo také hlášeno, že hraje klíčovou roli ve vývoji obezity u myších modelů.[5]
Vlastnosti enzymu
AdPLA byla ve skupině XVI charakterizována jako samostatná podskupina rodiny PLA2 pro své odlišné vlastnosti od jiných známých PLA2. Má podobnost s rodinou PLA2 v fosfolipáza aktivita a závislost na vápníku. Na rozdíl od jiných enzymů PLA2 je AdPLA exprimován převážně v tukové tkáni ve vyšších hladinách než ve zbytku těla, více v bílá tuková tkáň (WAT) než hnědá tuková tkáň (NETOPÝR). Jeho primární enzymatickou funkcí je katalyzovat preferenční hydrolýzu fosfatidylcholiny v poloze sn-2, generující volné mastné kyseliny.
AdPLA obsahuje membránovou doménu na C-konci, která intracelulárně lokalizuje aktivitu fosfolipázy v blízkosti cyklooxygenáza 1 (COX-1). Ukázalo se, že zbytky His-23 a Cys-113 jsou nezbytné v aktivitě AdPLA, která se liší od známé katalytické dyady His / Asp nebo katalytické triády Ser / His / Asp jiných enzymů PLA2. Ukázalo se také, že Gln-129 a Asn-112 jsou při katalýze nezbytné, ale jejich role není známa.[2]
Aktivita AdPLA závisí na vápníku a pH. Vápník se váže na AdPLA a vytváří pozitivně nabitou oxyaniontovou díru ke stabilizaci negativně nabitého přechodového stavu, podobně jako u jiných aktivních míst PLA2. Zatímco asparagin se váže na vápník v jiných enzymech PLA2,[6] zbytek, který se podílí na vytvoření oxyaniontové díry v AdPLA, dosud nebyl ověřen. Optimální aktivita AdPLA nastává za relativně bazických podmínek mezi pH 7 a 9, aby se usnadnila tvorba komplexu histidin-voda a následná hydrolýza mastných kyselin.[2]
Funkce
Studie na AdPLA ukázaly regulaci lipolýzy po dráze spřažené s G-proteinem ve WAT.[5] WAT je zodpovědný za uvolňování mastných kyselin ze skladu triacylglycerol jako zdroje energie pro jiné tkáně, který je regulován převážně AdPLA nad jinými enzymy fosfolipázy A2. Lipolýza nepřímo souvisí s aktivitou AdPLA. AdPLA katalyzuje krok omezující rychlost výroby kyselina arachidonová, pro výrobu prostaglandiny konkrétně prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 vstupuje do vazební dráhy signální dráhy Receptor spojený s G proteinem (EP3), který inhibuje adenylyl cykláza. Inhibice adenylylcyklázy snižuje přeměnu cyklický AMP (cAMP) z ATP. Nižší hladiny cAMP snižují aktivitu proteinkinázy A k fosforylaci, čímž aktivují, hormon-senzitivní lipáza.[11] Opačného účinku lze dosáhnout s inaktivovanou AdPLA, snížením koncentrace PGE2 a aktivity EP3, což vede ke zvýšení aktivity cAMP a lipázy. Tento mechanismus byl postulován na základě toho, že převládající signální protein a receptor přítomné ve WAT jsou PGE2 a EP3. Tyto výsledky byly založeny na myším modelu a přestože se jedná o savčí buňky, nebylo prokázáno, že by platily pro lidské buňky.
Účinky na obezitu
Obezita byla přičítána hypertrofii adipocytů, kde syntéza triacylglycerolů převyšuje lipolýzu, což má za následek zvýšené skladování triacylglycerolů.[12] Předchozí studie spojovaly obezitu s endokrinními faktory a vedly farmakologickou práci k regulaci hormonů.[13] Studie na myších s deficitem AdPLA ukázaly, že enzym zvýšil lipolýzu ve WAT v důsledku snížené regulace lipolýzy. Ukázalo se, že nedostatek AdPLA snižuje hmotnost tukové tkáně u myší jak ve standardní stravě, tak ve stravě s vysokým obsahem tuku. Hypotrofie adipocytů byla přisuzována primárně sníženému obsahu triacylglyceridů ve WAT z lipolýzy, zatímco diferenciace adipocytů nehrála roli ve snížené tukové tkáni navzdory účinkům prostaglandinů na adipogeneze.[14] Nedostatek AdPLA také vedl k vyšší spotřebě kyslíku v důsledku zvýšení regulace genů podílejících se na oxidačním metabolismu oxidace mastných kyselin. Jeden zvláště regulovaný gen, který odpojuje protein-1 (UCP1 ), bylo prokázáno, že snižuje obezitu způsobenou stravou.[15]
Studie na AdPLA deficitních a geneticky obézních myších (leptin nedostatek) také prokázaly podobné účinky, sníženou hmotnost tukové tkáně a zvýšenou lipolýzu snížením aktivity PGE2 a EP3. Bylo také zjištěno, že oxidace mastných kyselin stoupá na hladiny myší divokého typu, které byly deficientní u obézních myší bez AdPLA. Složení těla také vykazovalo vyšší procento vody a chudé tkáňové hmoty ve srovnání s obézními myšmi bez deficitu AdPLA.[5]
Nedostatek AdPLA také prokázal nepříznivé účinky, což zvyšuje skladování ektopických triglyceridů a inzulín odpor. Zvětšení jater bylo připisováno vyšší absorpci mastných kyselin a obsahu triacylglycerolu. Absorpce glukózy stimulovaná inzulínem a metabolismus byly také oslabeny při nedostatku AdPLA, což se snížilo glykolýza a glykogen syntéza.[5] Navzdory těmto vedlejším účinkům je AdPLA novým průlomem ve studiu autokrinního a parakrinního působení AdPLA při regulaci obezity a metabolismu tuků. Tyto vedlejší účinky vyvolaly nové studie, které mají být provedeny na snížení funkce AdPLA na rozdíl od úplné ablace.[16]
Reference
- ^ Husmann K, Sers C, Fietze E, Mincheva A, Lichter P, Schäfer R (říjen 1998). „Transkripční a translační downregulace H-REV107, supresorového genu třídy II lokalizovaného na lidském chromozomu 11q11-12“. Onkogen. 17 (10): 1305–12. doi:10.1038 / sj.onc.1202060. PMID 9771974.
- ^ A b C Duncan RE, Sarkadi-Nagy E, Jaworski K, Ahmadian M, Sul HS (září 2008). „Identifikace a funkční charakterizace fosfolipázy A2 specifické pro tuky (AdPLA)“. J Biol Chem. 283 (37): 25428–36. doi:10,1074 / jbc.M804146200. PMC 2533091. PMID 18614531.
- ^ „Entrez Gene: HRASLS3 HRAS-like represor 3“.
- ^ Sers C, Emmenegger U, Husmann K, Bucher K, Andres AC, Schäfer R (únor 1997). "Růstová inhibiční aktivita a downregulace tumoru supresorového genu třídy II H-rev107 v nádorových buněčných liniích a experimentálních nádorech". J. Cell Biol. 136 (4): 935–44. doi:10.1083 / jcb.136.4.935. PMC 2132501. PMID 9049257.
- ^ A b C d Jaworski K, Ahmadian M, Duncan RE, Sarkadi-Nagy E, Varady KA, Hellerstein MK, Lee HY, Samuel VT, Shulman GI, Kim KH, de Val S, Kang C, Sul HS (únor 2009). „AdPLA ablace zvyšuje lipolýzu a předchází obezitě vyvolané krmením s vysokým obsahem tuku nebo nedostatkem leptinu“. Nat. Med. 15 (2): 159–68. doi:10,1038 / nm. 1904. PMC 2863116. PMID 19136964.
- ^ Six DA, Dennis EA (říjen 2000). "Rozšiřující se nadrodina enzymů fosfolipázy A (2): klasifikace a charakterizace". Biochim. Biophys. Acta. 1488 (1–2): 1–19. doi:10.1016 / S1388-1981 (00) 00105-0. PMID 11080672.
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000176485 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000060675 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Richelsen B (listopad 1992). "Uvolňování a účinky prostaglandinů v tukové tkáni". Prostaglandiny Leukot. Podstatné. Mastné kyseliny. 47 (3): 171–82. doi:10.1016 / 0952-3278 (92) 90235-B. PMID 1475271.
- ^ Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, Duncan RE, Ahmadian M, Sul HS (červenec 2007). "Regulace metabolismu triglyceridů. IV. Hormonální regulace lipolýzy v tukové tkáni". Dopoledne. J. Physiol. Gastrointest. Játra Physiol. 293 (1): G1–4. doi:10.1152 / ajpgi.00554.2006. PMC 2887286. PMID 17218471.
- ^ Adan RA, Vanderschuren LJ, la Fleur SE (duben 2008). "Léky proti obezitě a nervové obvody krmení". Trends Pharmacol. Sci. 29 (4): 208–17. doi:10.1016 / j.tips.2008.01.008. PMID 18353447.
- ^ Fajas L, Miard S, Briggs MR, Auwerx J (září 2003). „Selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 zhoršují diferenciaci adipocytů prostřednictvím inhibice fáze klonální expanze“. J. Lipid Res. 44 (9): 1652–9. doi:10.1194 / ml. M300248-JLR200. PMID 12837847.
- ^ Kopecký J, Hodný Z, Rossmeisl M, Syrový I, Kozak LP (květen 1996). „Redukce dietní obezity u aP2-Ucp transgenních myší: fyziologie a distribuce tukové tkáně“. Dopoledne. J. Physiol. 270 (5 Pt 1): E768–75. doi:10.1152 / ajpendo.1996.270.5.E768. PMID 8967464.
- ^ Zaměstnanci zpráv. „Deaktivace enzymu AdPLA vám umožní jíst cokoli a nikdy neobézovat, pokud ...“ ION Publications LLC. Citováno 1. března 2012.
Další čtení
- Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, Stockert E, Bander NH, Jongeneel V, Gure AO, Jäger D, Jäger E, Knuth A, Chen YT, Old LJ (1999). „Antigeny rozpoznávané autologními protilátkami u pacientů s karcinomem z renálních buněk“. Int. J. Cancer. 83 (4): 456–64. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0215 (19991112) 83: 4 <456 :: AID-IJC4> 3.0.CO; 2-5. PMID 10508479.
- Siegrist S, Féral C, Chami M, Solhonne B, Mattéi MG, Rajpert-De Meyts E, Guellaën G, Bulle F (2001). „hH-Rev107, tumor supresorový gen třídy II, je exprimován postmeiotickými testikulárními zárodečnými buňkami a buňkami CIS, ale ne lidskými tumory testikulárních zárodečných buněk“. Onkogen. 20 (37): 5155–63. doi:10.1038 / sj.onc.1204658. PMC 1865474. PMID 11526504.
- Sers C, Husmann K, Nazarenko I, Reich S, Wiechen K, Zhumabayeva B, Adhikari P, Schröder K, Gontarewicz A, Schäfer R (2002). „Nádorový supresorový gen třídy II H-REV107-1 je terčem interferon-regulačního faktoru-1 a podílí se na buněčné smrti indukované IFNgamma v buňkách lidského karcinomu vaječníků“. Onkogen. 21 (18): 2829–39. doi:10.1038 / sj.onc.1205377. PMID 11973642.
- Roder K, Kim KH, Sul HS (2002). „Indukce exprese genu myšího H-rev107 zastavením růstu a acetylací histonu: zapojení GC-boxu vázajícího Sp1 / Sp3“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 294 (1): 63–70. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 00440-0. PMID 12054741.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). „Směrem k mapě interakční sítě lidský protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (2006). „Síť interakce protein-protein pro lidské zděděné ataxie a poruchy degenerace Purkyňových buněk“. Buňka. 125 (4): 801–14. doi:10.1016 / j.cell.2006.03.032. PMID 16713569. S2CID 13709685.
- Nazarenko I, Kristiansen G, Fonfara S, Guenther R, Gieseler C, Kemmner W, Schafer R, Petersen I, Sers C (2006). „H-REV107-1 stimuluje růst nemalobuněčných plicních karcinomů aktivací mitogenní signalizace“. Dopoledne. J. Pathol. 169 (4): 1427–39. doi:10.2353 / ajpath.2006.051341. PMC 1698850. PMID 17003497.
- Nazarenko I, Schäfer R, Sers C (2007). "Mechanismy funkce supresoru nádoru HRSL3 v buňkách ovariálního karcinomu". J. Cell Sci. 120 (Pt 8): 1393–404. doi:10.1242 / jcs.000018. PMID 17374643.
