HRASLS3 - HRASLS3

Tuková fosfolipáza A2
ADPLA proteinová struktura.jpg
Krystalografická struktura tukové fosfolipázy A2 (AdPLA)
Identifikátory
EC číslo3.1.1.4
Číslo CAS9001-84-7
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Skupina XVI fosfolipáza A2 také běžně známý jako adipocytová fosfolipáza A2 (AdPLA) je enzym že u lidí je kódován PLA2G16 gen.[1][2][3] Tento enzym byl také identifikován jako PLA2G16, HRASLS3, HREV107, HREV107-3, MGC118754 nebo H-REV107-1 ze studií suprese nádoru třídy II, ale ne na jeho enzymatických vlastnostech.[4] AdPLA je kódována 1,3kbázovou messengerovou RNA AdPLA a je to 18 kDa protein. Patří do nadrodiny fosfolipáza A2 (PLA2) enzymy a nachází se primárně v tuková tkáň. AdPLA reguluje adipocyty lipolýza a uvolňování mastných kyselin cestou spojenou s G-proteinem prostaglandin a EP3. Bylo také hlášeno, že hraje klíčovou roli ve vývoji obezity u myších modelů.[5]

Vlastnosti enzymu

AdPLA byla ve skupině XVI charakterizována jako samostatná podskupina rodiny PLA2 pro své odlišné vlastnosti od jiných známých PLA2. Má podobnost s rodinou PLA2 v fosfolipáza aktivita a závislost na vápníku. Na rozdíl od jiných enzymů PLA2 je AdPLA exprimován převážně v tukové tkáni ve vyšších hladinách než ve zbytku těla, více v bílá tuková tkáň (WAT) než hnědá tuková tkáň (NETOPÝR). Jeho primární enzymatickou funkcí je katalyzovat preferenční hydrolýzu fosfatidylcholiny v poloze sn-2, generující volné mastné kyseliny.

Aktivní místo AdPLA se značenými zbytky His-23 a Cys-113 je odpovědné za katalýzu AdPLA.

AdPLA obsahuje membránovou doménu na C-konci, která intracelulárně lokalizuje aktivitu fosfolipázy v blízkosti cyklooxygenáza 1 (COX-1). Ukázalo se, že zbytky His-23 a Cys-113 jsou nezbytné v aktivitě AdPLA, která se liší od známé katalytické dyady His / Asp nebo katalytické triády Ser / His / Asp jiných enzymů PLA2. Ukázalo se také, že Gln-129 a Asn-112 jsou při katalýze nezbytné, ale jejich role není známa.[2]

Aktivita AdPLA závisí na vápníku a pH. Vápník se váže na AdPLA a vytváří pozitivně nabitou oxyaniontovou díru ke stabilizaci negativně nabitého přechodového stavu, podobně jako u jiných aktivních míst PLA2. Zatímco asparagin se váže na vápník v jiných enzymech PLA2,[6] zbytek, který se podílí na vytvoření oxyaniontové díry v AdPLA, dosud nebyl ověřen. Optimální aktivita AdPLA nastává za relativně bazických podmínek mezi pH 7 a 9, aby se usnadnila tvorba komplexu histidin-voda a následná hydrolýza mastných kyselin.[2]

Funkce

PLAAT3
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPLAAT3, AdPLA, H-REV107-1, HRASLS3, HREV107, HREV107-1, HREV107-3, HRSL3, fosfolipáza A2 skupina XVI, H-REV107, PLAAT-3, PLA2G16, fosfolipáza A a acyltransferáza 3
Externí IDOMIM: 613867 MGI: 2179715 HomoloGene: 5136 Genové karty: PLAAT3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[7]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro PLAAT3
Genomické umístění pro PLAAT3
Kapela11q12.3-q13.1Start63,573,195 bp[7]
Konec63,616,883 bp[7]
Exprese RNA vzor
PBB GE HRASLS3 209581 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001128203
NM_007069

NM_139269
NM_001362425

RefSeq (protein)

NP_001121675
NP_009000

NP_644675
NP_001349354

Místo (UCSC)Chr 11: 63,57 - 63,62 MbChr 19: 7,56 - 7,59 Mb
PubMed Vyhledávání[9][10]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Studie na AdPLA ukázaly regulaci lipolýzy po dráze spřažené s G-proteinem ve WAT.[5] WAT je zodpovědný za uvolňování mastných kyselin ze skladu triacylglycerol jako zdroje energie pro jiné tkáně, který je regulován převážně AdPLA nad jinými enzymy fosfolipázy A2. Lipolýza nepřímo souvisí s aktivitou AdPLA. AdPLA katalyzuje krok omezující rychlost výroby kyselina arachidonová, pro výrobu prostaglandiny konkrétně prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 vstupuje do vazební dráhy signální dráhy Receptor spojený s G proteinem (EP3), který inhibuje adenylyl cykláza. Inhibice adenylylcyklázy snižuje přeměnu cyklický AMP (cAMP) z ATP. Nižší hladiny cAMP snižují aktivitu proteinkinázy A k fosforylaci, čímž aktivují, hormon-senzitivní lipáza.[11] Opačného účinku lze dosáhnout s inaktivovanou AdPLA, snížením koncentrace PGE2 a aktivity EP3, což vede ke zvýšení aktivity cAMP a lipázy. Tento mechanismus byl postulován na základě toho, že převládající signální protein a receptor přítomné ve WAT jsou PGE2 a EP3. Tyto výsledky byly založeny na myším modelu a přestože se jedná o savčí buňky, nebylo prokázáno, že by platily pro lidské buňky.

Účinky na obezitu

Obezita byla přičítána hypertrofii adipocytů, kde syntéza triacylglycerolů převyšuje lipolýzu, což má za následek zvýšené skladování triacylglycerolů.[12] Předchozí studie spojovaly obezitu s endokrinními faktory a vedly farmakologickou práci k regulaci hormonů.[13] Studie na myších s deficitem AdPLA ukázaly, že enzym zvýšil lipolýzu ve WAT v důsledku snížené regulace lipolýzy. Ukázalo se, že nedostatek AdPLA snižuje hmotnost tukové tkáně u myší jak ve standardní stravě, tak ve stravě s vysokým obsahem tuku. Hypotrofie adipocytů byla přisuzována primárně sníženému obsahu triacylglyceridů ve WAT z lipolýzy, zatímco diferenciace adipocytů nehrála roli ve snížené tukové tkáni navzdory účinkům prostaglandinů na adipogeneze.[14] Nedostatek AdPLA také vedl k vyšší spotřebě kyslíku v důsledku zvýšení regulace genů podílejících se na oxidačním metabolismu oxidace mastných kyselin. Jeden zvláště regulovaný gen, který odpojuje protein-1 (UCP1 ), bylo prokázáno, že snižuje obezitu způsobenou stravou.[15]

Studie na AdPLA deficitních a geneticky obézních myších (leptin nedostatek) také prokázaly podobné účinky, sníženou hmotnost tukové tkáně a zvýšenou lipolýzu snížením aktivity PGE2 a EP3. Bylo také zjištěno, že oxidace mastných kyselin stoupá na hladiny myší divokého typu, které byly deficientní u obézních myší bez AdPLA. Složení těla také vykazovalo vyšší procento vody a chudé tkáňové hmoty ve srovnání s obézními myšmi bez deficitu AdPLA.[5]

Nedostatek AdPLA také prokázal nepříznivé účinky, což zvyšuje skladování ektopických triglyceridů a inzulín odpor. Zvětšení jater bylo připisováno vyšší absorpci mastných kyselin a obsahu triacylglycerolu. Absorpce glukózy stimulovaná inzulínem a metabolismus byly také oslabeny při nedostatku AdPLA, což se snížilo glykolýza a glykogen syntéza.[5] Navzdory těmto vedlejším účinkům je AdPLA novým průlomem ve studiu autokrinního a parakrinního působení AdPLA při regulaci obezity a metabolismu tuků. Tyto vedlejší účinky vyvolaly nové studie, které mají být provedeny na snížení funkce AdPLA na rozdíl od úplné ablace.[16]

Reference

  1. ^ Husmann K, Sers C, Fietze E, Mincheva A, Lichter P, Schäfer R (říjen 1998). „Transkripční a translační downregulace H-REV107, supresorového genu třídy II lokalizovaného na lidském chromozomu 11q11-12“. Onkogen. 17 (10): 1305–12. doi:10.1038 / sj.onc.1202060. PMID  9771974.
  2. ^ A b C Duncan RE, Sarkadi-Nagy E, Jaworski K, Ahmadian M, Sul HS (září 2008). „Identifikace a funkční charakterizace fosfolipázy A2 specifické pro tuky (AdPLA)“. J Biol Chem. 283 (37): 25428–36. doi:10,1074 / jbc.M804146200. PMC  2533091. PMID  18614531.
  3. ^ „Entrez Gene: HRASLS3 HRAS-like represor 3“.
  4. ^ Sers C, Emmenegger U, Husmann K, Bucher K, Andres AC, Schäfer R (únor 1997). "Růstová inhibiční aktivita a downregulace tumoru supresorového genu třídy II H-rev107 v nádorových buněčných liniích a experimentálních nádorech". J. Cell Biol. 136 (4): 935–44. doi:10.1083 / jcb.136.4.935. PMC  2132501. PMID  9049257.
  5. ^ A b C d Jaworski K, Ahmadian M, Duncan RE, Sarkadi-Nagy E, Varady KA, Hellerstein MK, Lee HY, Samuel VT, Shulman GI, Kim KH, de Val S, Kang C, Sul HS (únor 2009). „AdPLA ablace zvyšuje lipolýzu a předchází obezitě vyvolané krmením s vysokým obsahem tuku nebo nedostatkem leptinu“. Nat. Med. 15 (2): 159–68. doi:10,1038 / nm. 1904. PMC  2863116. PMID  19136964.
  6. ^ Six DA, Dennis EA (říjen 2000). "Rozšiřující se nadrodina enzymů fosfolipázy A (2): klasifikace a charakterizace". Biochim. Biophys. Acta. 1488 (1–2): 1–19. doi:10.1016 / S1388-1981 (00) 00105-0. PMID  11080672.
  7. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000176485 - Ensembl, Květen 2017
  8. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000060675 - Ensembl, Květen 2017
  9. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  10. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  11. ^ Richelsen B (listopad 1992). "Uvolňování a účinky prostaglandinů v tukové tkáni". Prostaglandiny Leukot. Podstatné. Mastné kyseliny. 47 (3): 171–82. doi:10.1016 / 0952-3278 (92) 90235-B. PMID  1475271.
  12. ^ Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, Duncan RE, Ahmadian M, Sul HS (červenec 2007). "Regulace metabolismu triglyceridů. IV. Hormonální regulace lipolýzy v tukové tkáni". Dopoledne. J. Physiol. Gastrointest. Játra Physiol. 293 (1): G1–4. doi:10.1152 / ajpgi.00554.2006. PMC  2887286. PMID  17218471.
  13. ^ Adan RA, Vanderschuren LJ, la Fleur SE (duben 2008). "Léky proti obezitě a nervové obvody krmení". Trends Pharmacol. Sci. 29 (4): 208–17. doi:10.1016 / j.tips.2008.01.008. PMID  18353447.
  14. ^ Fajas L, Miard S, Briggs MR, Auwerx J (září 2003). „Selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 zhoršují diferenciaci adipocytů prostřednictvím inhibice fáze klonální expanze“. J. Lipid Res. 44 (9): 1652–9. doi:10.1194 / ml. M300248-JLR200. PMID  12837847.
  15. ^ Kopecký J, Hodný Z, Rossmeisl M, Syrový I, Kozak LP (květen 1996). „Redukce dietní obezity u aP2-Ucp transgenních myší: fyziologie a distribuce tukové tkáně“. Dopoledne. J. Physiol. 270 (5 Pt 1): E768–75. doi:10.1152 / ajpendo.1996.270.5.E768. PMID  8967464.
  16. ^ Zaměstnanci zpráv. „Deaktivace enzymu AdPLA vám umožní jíst cokoli a nikdy neobézovat, pokud ...“ ION Publications LLC. Citováno 1. března 2012.

Další čtení