Silmitasertib - Silmitasertib

Silmitasertib
Klinické údaje
Ostatní jména	CX-4945
ATC kód	Žádný;
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost	Perorálně biologicky dostupný
Identifikátory
	Název IUPAC 5 - [(3-chlorfenyl) amino] benzo [C] [2,6] naftyridin-8-karboxylová kyselina;
Číslo CAS	1009820-21-6;
PubChem CID	24748573;
ChemSpider	25057795;
UNII	C6RWP0N0L2;
ChEMBL	ChEMBL1230165;
PDB ligand	3NG (PDBe, RCSB PDB);
Řídicí panel CompTox (EPA)	DTXSID40143602 ;
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C19H12ClN3Ó2
Molární hmotnost	349.77 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
	ÚSMĚVY C1 = CC (= CC (= C1) Cl) NC2 = C3C = CN = CC3 = C4C = CC (= CC4 = N2) C (= O) O;
	InChI InChI = InChI = 1S / C19H12ClN3O2 / c20-12-2-1-3-13 (9-12) 22-18-15-6-7-21-10-16 (15) 14-5-4-11 ( 19 (24) 25) 8-17 (14) 23-18 / h1-10H, (H, 22,23) (H, 24,25); Klíč: MUOKSQABCJCOPU-UHFFFAOYSA-N;

Silmitasertib (HOSPODA ), s kódovým označením CX-4945, je malá molekula inhibitor protein kinázy CK2 (kasein kináza II ), konstitutivně aktivní serin / threonin-specifická protein kináza to je nadměrně vyjádřený v několika typech nádory.

Silmitasertib je v klinických studiích pro použití jako doplněk na chemoterapie při léčbě cholangiokarcinom (rakovina žlučovodů) a in předklinický vývoj pro jiné druhy rakoviny, včetně hematologické a lymfoidní malignity.^[1]

V lednu 2017 byla udělena lék na vzácná onemocnění stav v USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv pro pokročilý cholangiokarcinom. Vyvíjí ji tchajwanská společnost Senhwa Biosciences.^[2]

Mechanismus účinku

Silmitasertib interaguje konkurenceschopné s ATP - závazné místo CK2 podjednotka alfa. To vede k inhibici několika po proudu signální dráhy, počítaje v to PI3K / Akt.^[3]^[4]

Infekce COVID-19

V infikovaných SARS-CoV-2 (COVID-19) Caco-2 buňky, aktivita fosforylázy kasein kináza 2 (CK2) se zvyšuje, což vede k fosforylaci několika cytoskeletálních proteinů. Tyto infikované buňky také obsahují CK2 filopodia výčnělky spojené s nadějnými virovými částicemi. Proto výčnělky mohou pomoci viru infikovat sousední buňky. V těchto stejných buňkách vykazoval inhibitor CK2 silmitasertib silnou antivirovou aktivitu.^[5] Senhwa Biosciences a USA Národní institut zdraví oznámili, že vyhodnotí účinnost silmitasertibu při léčbě infekcí COVID-19.^[6]

Dějiny

CX-4945 byl vytvořen nyní zaniklou společností Cylene Pharmaceuticals v San Diegu v Kalifornii jako vyvrcholení zdlouhavého procesu racionální, strukturovaný molekulární modifikace a sloučenina olova je známo, že má Inhibitor PARP aktivita.^[7] Mezi velkou sérií sloučenin postavených na benzo [C]-[2,6]naftyridin Kostra -8-karboxylové kyseliny, CX-4945 byla vybrána pro svou vysokou účinnost a selektivitu jako inhibitor CK2.^[7]

Preklinické farmakokinetika studie provedené na myších, potkanech a psech potvrdily, že CX-4945 byl uspokojivý biologická dostupnost pokud byl podán ústy a neblokoval cytochrom P450, zatímco experimenty na myších potvrdily jeho inhibici růstu solidních nádorů u a závislé na dávce způsob.^[4]^[7]

Klinické studie u lidí začaly v roce 2010 a CK-4945 se stal prvním inhibitorem CK2, který dosáhl této fáze vývoje léku.^[4]^[7] The Mezinárodní nechráněný název silmitasertib byl navržen v roce 2010 a doporučen Světová zdravotnická organizace v roce 2011.^[8]^[9]

Reference

^ Gowda C, Sachdev M, Muthusami S, Kapadia M, Petrovic-Dovat L, Hartman M a kol. (2017). „Kasein kináza II (CK2) jako terapeutický cíl pro hematologické malignity“. Současný farmaceutický design. 23 (1): 95–107. doi:10.2174/1381612822666161006154311. PMID 27719640.
^ [Žádní autoři uvedeni] (2017). „CX-4945 udělil označení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění“. Časy onkologie. 39 (5): 23. doi:10.1097 / 01.COT.0000514203,35081,69.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
^ Chon HJ, Bae KJ, Lee Y, Kim J (2015). „Inhibitor kasein kinázy 2, CX-4945, jako protinádorový lék při léčbě lidských hematologických malignit“. Hranice ve farmakologii. 6: 70. doi:10,3389 / fphar.2015.00070. PMC 4379896. PMID 25873900.
^ ^A ^b ^C Siddiqui-Jain A, Drygin D, Streiner N, Chua P, Pierre F, O'Brien SE a kol. (Prosinec 2010). „CX-4945, orálně biologicky dostupný selektivní inhibitor protein kinázy CK2, inhibuje prožívání a angiogenní signalizaci a vykazuje protinádorovou účinnost“. Výzkum rakoviny. 70 (24): 10288–98. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1893. PMID 21159648.
^ Bouhaddou M, Memon D, Meyer B, White KM, Rezelj VV, Marrero MC a kol. (2020). „Globální krajina fosforylace infekční buňky SARS-CoV-2“. Buňka. doi:10.1016 / j.cell.2020.06.034.
^ „Senhwa Biosciences, NIH společně vyvine drogu COVID-19“. Biospektrum. 27. dubna 2020.
^ ^A ^b ^C ^d Pierre F, Chua PC, O'Brien SE, Siddiqui-Jain A, Bourbon P, Haddach M a kol. (Leden 2011). „Objev a SAR kyseliny 5- (3-chlorfenylamino) benzo [c] [2,6] naftyridin-8-karboxylové (CX-4945), prvního klinického stadia inhibitoru proteinkinázy CK2 pro léčbu rakoviny“. Journal of Medicinal Chemistry. 54 (2): 635–54. doi:10.1021 / jm101251q. PMID 21174434.
^ Světová zdravotnická organizace (2010). „Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN). Navrhované mezinárodní nechráněné názvy: seznam 103“ (PDF). WHO Informace o drogách. 24 (2): 166–7.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
^ Světová zdravotnická organizace (2011). „Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN). Doporučené mezinárodní nechráněné názvy: seznam 66“ (PDF). WHO Informace o drogách. 25 (3): 329.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)

Tento antineoplastický nebo imunomodulační lék článek je a pahýl. Wikipedii můžete pomoci pomocí rozšiřovat to.

[pmid27719640-1] Gowda C, Sachdev M, Muthusami S, Kapadia M, Petrovic-Dovat L, Hartman M a kol. (2017). „Kasein kináza II (CK2) jako terapeutický cíl pro hematologické malignity“. Současný farmaceutický design. 23 (1): 95–107. doi:10.2174/1381612822666161006154311. PMID 27719640.

[2] [Žádní autoři uvedeni] (2017). „CX-4945 udělil označení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění“. Časy onkologie. 39 (5): 23. doi:10.1097 / 01.COT.0000514203,35081,69.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)

[pmid25873900-3] Chon HJ, Bae KJ, Lee Y, Kim J (2015). „Inhibitor kasein kinázy 2, CX-4945, jako protinádorový lék při léčbě lidských hematologických malignit“. Hranice ve farmakologii. 6: 70. doi:10,3389 / fphar.2015.00070. PMC 4379896. PMID 25873900.

[pmid21159648-4] A ^b ^C Siddiqui-Jain A, Drygin D, Streiner N, Chua P, Pierre F, O'Brien SE a kol. (Prosinec 2010). „CX-4945, orálně biologicky dostupný selektivní inhibitor protein kinázy CK2, inhibuje prožívání a angiogenní signalizaci a vykazuje protinádorovou účinnost“. Výzkum rakoviny. 70 (24): 10288–98. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1893. PMID 21159648.

[5] Bouhaddou M, Memon D, Meyer B, White KM, Rezelj VV, Marrero MC a kol. (2020). „Globální krajina fosforylace infekční buňky SARS-CoV-2“. Buňka. doi:10.1016 / j.cell.2020.06.034.

[6] „Senhwa Biosciences, NIH společně vyvine drogu COVID-19“. Biospektrum. 27. dubna 2020.

[pmid21174434-7] A ^b ^C ^d Pierre F, Chua PC, O'Brien SE, Siddiqui-Jain A, Bourbon P, Haddach M a kol. (Leden 2011). „Objev a SAR kyseliny 5- (3-chlorfenylamino) benzo [c] [2,6] naftyridin-8-karboxylové (CX-4945), prvního klinického stadia inhibitoru proteinkinázy CK2 pro léčbu rakoviny“. Journal of Medicinal Chemistry. 54 (2): 635–54. doi:10.1021 / jm101251q. PMID 21174434.

[pINN-8] Světová zdravotnická organizace (2010). „Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN). Navrhované mezinárodní nechráněné názvy: seznam 103“ (PDF). WHO Informace o drogách. 24 (2): 166–7.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)

[rINN-9] Světová zdravotnická organizace (2011). „Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN). Doporučené mezinárodní nechráněné názvy: seznam 66“ (PDF). WHO Informace o drogách. 25 (3): 329.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]