Parakrinní signalizace - Paracrine signaling

Parakrinní signalizace je forma buněčná signalizace nebo komunikace mezi buňkami ve kterém buňka produkuje signál k vyvolání změn v okolních buňkách, čímž mění chování těchto buněk. Signální molekuly známé jako parakrinní faktory difundují na relativně krátkou vzdálenost (místní působení), na rozdíl od buněčné signalizace endokrinní faktory, hormony, které cestují podstatně delší vzdálenosti přes oběhový systém; interakce juxtacrinu; a autokrinní signalizace. Buňky, které produkují parakrinní faktory, je vylučují okamžitě extracelulární životní prostředí. Faktory pak putují do blízkých buněk, ve kterých gradient přijatého faktoru určuje výsledek. Přesná vzdálenost, kterou parakrinní faktory mohou cestovat, však není jistá.

Přehled drah přenosu signálu.

Ačkoli parakrinní signalizace vyvolává v indukovaných buňkách různorodé spektrum odpovědí, většina parakrinních faktorů využívá relativně efektivní soubor receptory a cesty. Ve skutečnosti jiný orgány v těle - dokonce i mezi různými druhy - je známo, že při diferenciálním vývoji využívá podobné sady parakrinních faktorů.[1] Vysoce konzervované receptory a dráhy mohou být organizovány do čtyř hlavních rodin na základě podobných struktur: fibroblastový růstový faktor (FGF) rodina, Ježek rodina, Wnt rodina a Nadrodina TGF-β. Zahájí se vazba parakrinního faktoru na jeho příslušný receptor signální transdukce kaskády, vyvolávající různé reakce.

Parakrinní faktory vyvolávají kompetentní respondenty

Aby parakrinní faktory úspěšně vyvolaly reakci v přijímající buňce, musí mít tato buňka k dispozici příslušné receptory na buněčné membráně pro příjem signálů, také známé jako kompetentní. Reagující buňka musí mít navíc schopnost být mechanicky indukována.

Rodina růstových faktorů fibroblastů (FGF)

Ačkoli rodina parakrinních faktorů FGF má širokou škálu funkcí, hlavní zjištění podporují myšlenku, že primárně stimulují proliferaci a diferenciaci.[2][3] Pro splnění mnoha různých funkcí mohou být FGF alternativně spojeny nebo dokonce mít různé iniciační kodony k vytvoření stovek různých FGF izoformy.[4]

Jednou z nejdůležitějších funkcí receptorů FGF (FGFR) je vývoj končetin. Tato signalizace zahrnuje devět různých alternativně sestříhané izoformy receptoru.[5] Fgf8 a Fgf10 jsou dva z kritických hráčů ve vývoji končetin. Při zahájení přední končetiny a růstu končetin u myší, axiální (podélné) narážky z meziproduktu mezoderm vyrábí Tbx5, který následně signalizuje stejné mezoderm k výrobě Fgf10. Fgf10 pak signalizuje do ektoderm zahájit výrobu Fgf8, který také stimuluje produkci Fgf10. Vymazání Fgf10 výsledky u myší bez končetin.[6]

Parakrinní signalizace Fgf je navíc nezbytná pro vyvíjející se oko kuřat. The fgf8 mRNA lokalizuje se v tom, co se odlišuje v neurální sítnice z optický pohár. Tyto buňky jsou v kontaktu s vnějšími buňkami ektodermy, které se nakonec stanou čočkou.[4]

Fenotyp a přežití myší po vyřazení některých genů FGFR:[5]

Gén vyřazení FGFRPřežitíFenotyp
Fgf1ŽivotaschopnýNejasný
Fgf3ŽivotaschopnýVnitřní ucho, kosterní (ocasní) diferenciace
Fgf4SmrtícíProliferace vnitřní buňky
Fgf8SmrtícíGastrulace defekt, vývoj CNS, vývoj končetin
Fgf10SmrtícíVývoj více orgánů (včetně končetin, brzlíku, hypofýzy)
Fgf17ŽivotaschopnýVývoj mozečku

Dráha receptorové tyrosinkinázy (RTK)

Parakrinní signalizace skrz růstové faktory fibroblastů a jeho příslušné receptory tento receptor využívá tyrosin cesta. Tato signální dráha byla velmi studována pomocí Drosophila oči a lidské rakoviny.[7]

Vazba FGF na FGFR fosforyláty volnoběh kináza a aktivuje dráhu RTK. Tato dráha začíná na povrchu buněčné membrány, kde a ligand váže se na svůj specifický receptor. Ligandy, které se vážou na RTK, zahrnují růstové faktory fibroblastů, epidermální růstové faktory, růstové faktory odvozené z krevních destiček a faktor kmenových buněk.[7] To dimerizuje transmembránový receptor na jiný RTK receptor, což způsobí autofosforylaci a následnou konformační změna z homodimerizováno receptor. Tato konformační změna aktivuje spící kinázu každé RTK na zbytku tyrosinu. Vzhledem k tomu, že se receptor rozprostírá přes membránu z extracelulárního prostředí, přes lipidová dvojvrstva, a do cytoplazma vazba receptoru na ligand také způsobuje trans fosforylaci cytoplazmatické domény receptoru.[8]

An adaptační protein (jako je SOS) rozpoznává fosforylovaný tyrosin na receptoru. Tento protein funguje jako můstek, který spojuje RTK s intermediárním proteinem (jako je GNRP) a začíná intracelulární signální kaskádu. Intermediární protein zase stimuluje Ras vázaný na GDP k aktivovanému Ras vázanému na GTP. GAP nakonec vrátí Ras do neaktivního stavu. Aktivace Ras má potenciál iniciovat tři signální dráhy pod Ras: Ras → Raf → MAP kinázová dráha, PI3 kinázová dráha a Ral dráha. Každá cesta vede k aktivaci transkripčních faktorů, které vstupují do jádra a mění genovou expresi.[9]

Schéma ukazující klíčové komponenty signální transdukční dráhy. Viz Cesta MAPK / ERK článek pro podrobnosti.

RTK receptor a rakovina

Ukázalo se, že parakrinní signalizace růstových faktorů mezi blízkými buňkami se zhoršuje karcinogeneze. Ve skutečnosti mohou mutantní formy jediné RTK hrát příčinnou roli u velmi odlišných typů rakoviny. Kit protoonkogen kóduje tyrosinkinázový receptor, jehož ligandem je parakrinní protein zvaný faktor kmenových buněk (SCF), který je důležitý krvetvorba (tvorba buněk v krvi).[10] Receptor Kit a související receptory tyrosinkinázy jsou ve skutečnosti inhibiční a účinně potlačují vypalování receptorů. Mutantní formy receptoru Kit, které se konstitutivně aktivují způsobem nezávislým na ligandu, se nacházejí v rozmanité škále rakovinných malignit.[11]

Cesta RTK a rakovina

Výzkum v oblasti rakovina štítné žlázy objasnil teorii, že parakrinní signalizace může pomoci při vytváření mikroprostředí nádorů. Chemokin transkripce je nadregulovaná, když je Ras ve stavu vázaném na GTP. Chemokiny se poté uvolňují z buňky a mohou se volně vázat na další blízkou buňku. Parakrinní signalizace mezi sousedními buňkami vytváří tuto smyčku pozitivní zpětné vazby. Konstitutivní transkripce upregulovaných proteinů tedy vytváří ideální prostředí pro vznik nádorů.[12] Účinně mnohonásobné vazby ligandů na receptory RTK nadměrně stimulují cestu Ras-Raf-MAPK, která nadměrně vyjadřuje the mitogenní a invazivní kapacita buněk.[13]

Jak-STAT cesta

Kromě RTK dráhy, růstové faktory fibroblastů může také aktivovat signalizační kaskádu Jak-STAT. Místo přenosu kovalentně spojených domén tyrosinkinázy tvoří receptory Jak-STAT nekovalentní komplexy s tyrosinkinázami Jak (Janus kináza ) třída. Tyto receptory se vážou pro erytropoetin (důležité pro erytropoéza ), trombopoetin (důležité pro destička formace) a interferon (důležité pro zprostředkování funkce imunitních buněk).[14]

Po dimerizaci cytokinových receptorů po navázání ligandu se Jaks navzájem transfosforylují. Výsledné fosfotyrosiny přitahují proteiny STAT. Proteiny STAT dimerizují a vstupují do jádra, aby působily jako transkripční faktory změnit genovou expresi.[14] STATS zejména transkribuje geny, které napomáhají buněčné proliferaci a přežití - například myc.[15]

Fenotyp a přežití myší po vyřazení některých genů Jak nebo STAT:[16]

Vyřazovací genPřežitíFenotyp
Jak1SmrtícíNeurologické deficity
Jak2SmrtícíSelhání v erytropoéze
Stat1ŽivotaschopnýLidský nanismus a kraniosynostóza syndromy
Stat3SmrtícíTkáňově specifické fenotypy
Stat4Životaschopnýdefektní diferenciace Th1 řízená IL-12, zvýšená náchylnost k intracelulárním patogenům

Aberantní Jak-STAT dráha a kostní mutace

Dráha Jak-STAT má zásadní význam pro vývoj končetin, konkrétně pro schopnost regulovat růst kostí pomocí parakrinní signalizace cytokinů. Mutace v této cestě však byly zapleteny do těžkých forem zakrslosti: thanatoforická dysplázie (smrtící) a achondroplazmatický nanismus (životaschopný).[17] Je to způsobeno mutací v a Fgf gen způsobující předčasnou a konstitutivní aktivaci Stat1 transkripční faktor. Chondrocyt buněčné dělení je předčasně ukončeno, což má za následek smrtelný nanismus. Buňky růstových destiček kostí žeber a končetin nejsou přepsány. Neschopnost hrudního koše se tak roztáhnout brání dýchání novorozence.[18]

Jak-STAT dráha a rakovina

Výzkum parakrinní signalizace cestou Jak-STAT odhalil jeho potenciál při aktivaci invazivního chování vaječníků epitelové buňky. Tento epitel do mezenchymální přechod je velmi patrný v metastáza.[19] Parakrinní signalizace cestou Jak-STAT je nezbytná při přechodu ze stacionárních epiteliálních buněk na mobilní mezenchymální buňky, které jsou schopné napadnout okolní tkáň. Bylo zjištěno, že pouze dráha Jak-STAT indukuje migrační buňky.[20]

Ježková rodina

The Rodina proteinů ježek podílí se na indukci buněčných typů a vytváření hranic a vzorování tkání a nachází se ve všech dvoustranných organismech. Ježkové proteiny byly poprvé objeveny a studovány v roce Drosophila. Ježkové proteiny produkují klíčové signály pro vytvoření končetiny a tělesný plán ovocných mušek i homeostáza dospělých tkání, zapojených do pozdních embryogeneze a metamorfóza. Nejméně tři ježci „Drosophila“ homology byly nalezeny u obratlovců: zvukový ježek, pouštní ježek a indický ježek. Sonic ježek (SHH ) má různé role ve vývoji obratlů, zprostředkování signalizace a regulaci organizace centrálního nervového systému, končetiny a somit polarita. Pouštní ježek (DHH ) je vyjádřen v Sertoliho buňky zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho spermatogeneze. Indický ježek (IHH ) je vyjádřen ve střevech a chrupavkách, což je důležité pro postnatální růst kostí.[21][22][23]

Ježková signální dráha

Výroba transkripčního represoru CiR, když Hh není vázán na Patched. V diagramu představuje „P“ fosfát.
Když je Hh vázán na Patched (PTCH), je protein Ci schopen působit jako transkripční faktor v jádře.

Členové rodiny proteinů Ježek jednají vazbou na a transmembránový "Oprava "receptor, který je vázán na"Uhlazen "protein, kterým může být signál Ježek." transdukované. V nepřítomnosti Ježka inhibuje Patched receptor vyhlazený účinek. Inhibice vyhlazených způsobuje Cubitus interruptus (Ci), Fused a Cos proteinový komplex připojený k mikrotubulům, aby zůstaly nedotčené. V této konformaci je protein Ci rozštěpen tak, že části proteinu je umožněno vstoupit do jádra a působit jako transkripční represor. V přítomnosti Ježka Patched již neinhibuje Smoothened. Pak je aktivní vyhlazený protein schopen inhibovat PKA a Slimb, aby nedošlo k odštěpení proteinu Ci. Tento intaktní protein Ci může vstoupit do jádra, asociovat s proteinem CPB a působit jako transkripce aktivátor, indukující expresi genů Hedgehog-response.[23][24][25]

Ježková signální dráha a rakovina

Hedgehog Signaling pathway je rozhodující pro správné vzorkování a orientaci tkáně během normálního vývoje většiny zvířat. Ježkové proteiny indukují proliferace buněk v určitých buňkách a diferenciace v jiných. Aberantní aktivace dráhy Ježek byla zapletena do několika typů rakoviny, Bazocelulární karcinom zejména. Tato nekontrolovaná aktivace proteinů Hedgehog může být způsobena mutacemi signální dráhy, které by byly ligand nezávislá nebo mutace, která způsobuje nadměrná exprese proteinu Ježek, který by byl závislý na ligandu. Kromě toho se ukázalo, že aktivace dráhy Ježek vyvolané terapií je nezbytná pro progresi nádorů prostaty po androgenní deprivační terapie.[26] Toto spojení mezi signální cestou Hedgehog a lidskými rakovinami může poskytnout možnou terapeutickou intervenci jako léčbu těchto rakovin. Signální dráha Ježek je také zapojena do normální regulace kmenová buňka populace a je nutný pro normální růst a regeneraci poškozených orgánů. To může poskytnout další možnou cestu pro tumorigeneze cestou Ježek.[27][28][29]

Wnt rodina

Obrázek tří hlavních cest signalizace Wnt v transdukci biologického signálu.

The Wnt protein rodina zahrnuje velké množství cystein -bohatý glykoproteiny. Wnt proteiny se aktivují signální transdukce kaskády třemi různými cestami, kanonickými Wnt cesta, nekanonický dráha polarity polárních buněk (PCP) a nekanonický Wnt / Ca2+ cesta. Zdá se, že proteiny Wnt řídí širokou škálu vývojových procesů a byly považovány za nezbytné pro kontrolu vřeteno orientace, polarita buněk, adheze zprostředkovaná kadherinem a časný vývoj embryí v mnoha různých organismech. Současný výzkum ukázal, že deregulace signalizace Wnt hraje roli při tvorbě nádoru, protože na buněčné úrovni proteiny Wnt často regulovány proliferace buněk, morfologie buněk, buňka pohyblivost a osud buňky.[30]

Kanonická signální cesta Wnt

Kanonická cesta Wnt bez Wnt.

V kanonická cesta, Wnt proteiny se váží na svůj transmembránový receptor Frizzled rodina proteinů. Vazba Wnt na kadeřavý protein aktivuje Rozcuchaný protein. Ve svém aktivním stavu disheveled protein inhibuje aktivitu glykogen syntázy kinázy 3 (GSK3 ) enzym. Normálně aktivní GSK3 zabraňuje disociaci β-kateninu na APC protein, jehož výsledkem je β-katenin degradace. Takto inhibovaný GSK3 umožňuje p-katenin disociovat se z APC, akumulovat se a cestovat do jádra. V jádru se β-katenin sdružuje s Lef / Tcf transkripční faktor, který již pracuje na DNA jako represoru a inhibuje transkripci genů, na které se váže. Vazba β-kateninu na Lef / Tcf funguje jako transkripční aktivátor, který aktivuje transkripci genů reagujících na Wnt.[31][32][33]

Nekanonické signální dráhy Wnt

Nekanonické dráhy Wnt poskytují cestu přenosu signálu pro Wnt, která nezahrnuje β-katenin. V nekanonických drahách Wnt ovlivňuje aktin a mikrotubulární cytoskelet stejně jako genová transkripce.

Cesta nekanonické polarity polárních buněk (PCP)

Nekanonická dráha polarity planárních buněk Wnt.

Nekanonická dráha PCP reguluje buňku morfologie, divize, a hnutí. Opět se Wnt proteiny váží na Frizzled a aktivují jej, takže Frizzled aktivuje rozcuchaný protein, který je připoután k plazmatické membráně prostřednictvím Ostnatý protein a transmembránový protein Stbm. Aktivní Disheveled aktivuje RhoA GTPáza prostřednictvím rozcuchaného přidruženého aktivátoru služby morfogeneze 1 (Daam1) a Rac protein. Aktivní RhoA je schopen vyvolat změny cytoskeletu aktivací kinázy spojené s Roh (ROCK) a přímo ovlivnit genovou transkripci. Aktivní Rac může přímo vyvolat změny cytoskeletu a ovlivnit transkripci genů aktivací JNK.[31][32][33]

Nekanonický Wnt / Ca2+ cesta

Nekanonická dráha Wnt / vápník.

Nekanonický Wnt / Ca2+ dráha reguluje intracelulárně vápník úrovně. Opět se Wnt váže a aktivuje se na Frizzled. V tomto případě však aktivovaný Frizzled způsobí, že spojený G-protein aktivuje a fosfolipáza (PLC), který interaguje s PIP a rozděluje jej2 do DAG a IP3. IP3 se pak může vázat na receptor na endoplazmatické retikulum uvolňovat intracelulární zásoby vápníku, indukovat expresi genu závislého na vápníku.[31][32][33]

Wnt signální dráhy a rakovina

Signální dráhy Wnt jsou kritické v signalizaci buňky-buňky během normálního vývoje a embryogeneze a jsou vyžadovány pro údržbu dospělé tkáně, proto není těžké pochopit, proč narušení signálních drah Wnt může podporovat člověka degenerativní onemocnění a rakovina.

Signální dráhy Wnt jsou složité a zahrnují mnoho různých prvků, a proto mají mnoho cílů pro nesprávnou regulaci. Mutace, které způsobují konstitutivní aktivaci signální dráhy Wnt, vedou k tvorbě nádoru a rakovině. Aberantní aktivace dráhy Wnt může vést ke zvýšení buněčné proliferace. Současný výzkum je zaměřen na působení signální dráhy Wnt, regulaci volby kmenových buněk k proliferaci a obnově. Tato akce Wnt signalizace v možné kontrole a údržbě kmenových buněk může poskytnout možnou léčbu u rakovin vykazujících aberantní Wnt signalizaci.[34][35][36]

Nadrodina TGF-β

"TGF „(Transforming Growth Factor) je rodina proteinů, která zahrnuje 33 členů, které kódují dimerní, vylučované polypeptidy, které regulují vývoj.[37] Řada vývojových procesů je pod jeho kontrolou, včetně gastrulace, osové symetrie těla, morfogeneze orgánů a homeostázy tkání u dospělých.[38] Všechno TGF-p ligandy se vážou na receptory typu I nebo typu II a vytvářejí heterotetramické komplexy.[39]

Dráha TGF-β

The Dráha TGF-β reguluje mnoho buněčných procesů ve vývoji embrya a dospělých organismů, včetně růst buněk, diferenciace, apoptóza, a homeostáza. U lidí a dalších savců existuje pět druhů receptorů typu II a sedm typů receptorů typu I. Tyto receptory jsou známé jako „kinázy duální specificity“, protože jejich cytoplazmatická kinázová doména má slabou aktivitu tyrosinkinázy, ale silnou serin /threonin kinázová aktivita.[40] Když se ligand TGF-p superrodiny váže na receptor typu II, rekrutuje receptor typu I a aktivuje ho fosforylací serinových nebo threoninových zbytků ve svém boxu „GS“.[41] To vytváří aktivační komplex, který pak může fosforylovat proteiny SMAD.

Signální cesta SMAD aktivovaná TGF-β

Cesta SMAD

Existují tři třídy SMAD:

  1. Receptorem regulovaný SMAD (R-SMAD )
  2. Společný mediátor SMAD (Co-SMAD)
  3. Inhibiční SMAD (JE ŠÍLENÝ )

Příklady SMAD v každé třídě:[42][43][44]

TřídaSMAD
R-SMADSMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 a SMAD8 / 9
Co-SMADSMAD4
JE ŠÍLENÝSMAD6 a SMAD7

Nadrodina TGF-β aktivuje členy SMAD rodina, která funguje jako transkripční faktory. Specificky receptor typu I, aktivovaný receptorem typu II, fosforyluje R-SMAD které se pak vážou k co-SMAD, SMAD4. R-SMAD / Co-SMAD tvoří komplex s importovat a vstupuje do jádra, kde působí transkripční faktory a buď up-regulovat nebo down-regulovat v expresi cílového genu.

Specifické ligandy TGF-β povedou k aktivaci buď SMAD2 / 3 nebo SMAD1 / 5 R-SMAD. Například kdy aktivin, Nodal nebo Ligand TGF-p váže se na receptory, fosforylovaný receptorový komplex se může aktivovat SMAD2 a SMAD3 fosforylací. Když se však ligand BMP váže na receptory, aktivuje se komplex fosforylovaného receptoru SMAD1 a SMAD5. Poté komplexy Smad2 / 3 nebo Smad1 / 5 tvoří dimerní komplex SMAD4 a stát se transkripční faktory. I když jich je mnoho R-SMAD účastnící se cesty je pouze jeden společný SMAD, SMAD4.[45]

Cesta, která není SMAD

Signální proteiny jiné než Smad přispívají k odpovědím dráhy TGF-p třemi způsoby. Nejprve signální dráhy jiné než Smad fosforylují Smady. Za druhé, Smads přímo signalizuje do jiných drah přímou komunikací s jinými signálními proteiny, jako jsou kinázy. Nakonec receptory TGF-β přímo fosforylují proteiny jiné než Smad.[46]

Členové nadrodiny TGF-β

1. Rodina TGF-p

Tato rodina zahrnuje TGF-β1, TGF-β2, TGF-p3 a TGF-p5. Podílejí se na pozitivní a negativní regulaci buněčné dělení, vznik extracelulární matrix mezi buňkami, apoptóza, a embryogeneze. Oni se vážou Receptor TGF-β typu II (TGFBRII).

TGF-β1 stimuluje syntézu kolagen a fibronektin a inhibuje degradaci extracelulární matrix. Nakonec zvyšuje produkci extracelulární matrice o epitelové buňky.[39]Proteiny TGF-β regulují epitel tím, že kontrolují, kde a kdy se rozvětvují, aby vytvořily kanály ledvin, plic a slinných žláz.[39]

2. Rodina kostních morfogenetických proteinů (BMP)

Původně bylo zjištěno, že členové rodiny BMP indukují tvorba kostí, jak napovídá jejich název. BMP jsou však velmi multifunkční a mohou také regulovat apoptóza, migrace buněk, buněčné dělení, a diferenciace. Specifikují také přední / zadní osu, indukují růst a regulují homeostáza.[37]

BMP se váží na kostní morfogenetický proteinový receptor typu II (BMPR2). Některé z proteinů BMP rodina jsou BMP4 a BMP7. BMP4 podporuje tvorbu kostí, způsobuje buněčnou smrt nebo signalizuje tvorbu pokožka, v závislosti na tkáni, na kterou působí. BMP7 je zásadní pro vývoj ledvin, syntézu spermií a polarizaci neurální trubice. Oba BMP4 a BMP7 regulují stabilitu a zpracování zralého ligandu, včetně degradace ligandů v lysozomech.[37] BMP působí rozptylováním z buněk, které je vytvářejí.[47]

Další členové nadrodiny TFG-β

Souhrnná tabulka signální dráhy TFG-β

TGF Beta nadrodina ligandReceptor typu IIReceptor typu I.R-SMADCo-SMADInhibitory ligandu
Aktivin AACVR2AACVR1B (ALK4)SMAD2, SMAD3SMAD4Follistatin
GDF1ACVR2AACVR1B (ALK4)SMAD2, SMAD3SMAD4
GDF11ACVR2BACVR1B (ALK4), TGFβRI (ALK5)SMAD2, SMAD3SMAD4
Kostní morfogenetické proteinyBMPR2BMPR1A (ALK3), BMPR1B (ALK6)SMAD1 SMAD5, SMAD8SMAD4Člun ze dřeva, Chordin, DAN
NodalACVR2BACVR1B (ALK4), ACVR1C (ALK7)SMAD2, SMAD3SMAD4Levičák
TGFβsTGFpRIITGFβRI (ALK5)SMAD2, SMAD3SMAD4LTBP1, THBS1, Decorin

Příklady

Růstový faktor a koagulační faktory jsou parakrinní signalizační prostředky. Místní působení signalizace růstového faktoru hraje obzvláště důležitou roli ve vývoji tkání. Taky, kyselina retinová, aktivní forma vitamin A., funguje parakrinním způsobem k regulaci genové exprese během embryonálního vývoje u vyšších zvířat.[49] U hmyzu Allatostatin řídí růst parakrinním působením na corpora allata.[Citace je zapotřebí ]

U dospělých organismů je parakrinní signalizace zapojena do odpovědí na alergeny, oprava tkáně, tvorba jizva a krev srážení.[Citace je zapotřebí ]

Viz také

Reference

  1. ^ "Parakrinní faktory". Citováno 27. července 2018.
  2. ^ Gospodarowicz, D .; Ferrara, N .; Schweigerer, L .; Neufeld, G. (1987). "Strukturální charakterizace a biologické funkce růstového faktoru fibroblastů". Endokrinní hodnocení. 8 (2): 95–114. doi:10.1210 / edrv-8-2-95. PMID  2440668.
  3. ^ Rifkin, Daniel B .; Moscatelli, David (1989). „Poslední vývoj v buněčné biologii základního růstového faktoru fibroblastů“. The Journal of Cell Biology. 109 (1): 1–6. doi:10.1083 / jcb.109.1.1. JSTOR  1613457. PMC  2115467. PMID  2545723.
  4. ^ A b Lappi, Douglas A. (1995). "Cílení na nádor prostřednictvím receptorů růstových faktorů fibroblastů". Semináře z biologie rakoviny. 6 (5): 279–88. doi:10.1006 / scbi.1995.0036. PMID  8562905.
  5. ^ A b Xu, J .; Xu, J; Colvin, JS; McEwen, DG; MacArthur, CA; Coulier, F; Gao, G; Goldfarb, M (1996). „Specifičnost receptoru rodiny fibroblastových růstových faktorů“. Journal of Biological Chemistry. 271 (25): 15292–7. doi:10.1074 / jbc.271.25.15292. PMID  8663044.
  6. ^ Logan, M. (2003). „Prst nebo prst: Molekulární základ identity končetiny“. Rozvoj. 130 (26): 6401–10. doi:10,1242 / dev.00956. PMID  14660539.
  7. ^ A b Fantl, Wendy J; Johnson, Daniel E; Williams, Lewis T (1993). "Signalizace receptorovými tyrosinkinázami". Roční přehled biochemie. 62: 453–81. doi:10.1146 / annurev.bi.62.070193.002321. PMID  7688944.
  8. ^ Yarden, Yosef; Ullrich, Axel (1988). "Tyrosin kinázy receptoru růstového faktoru". Roční přehled biochemie. 57: 443–78. doi:10.1146 / annurev.bi.57.070188.002303. PMID  3052279.
  9. ^ Katz, Michael E; McCormick, Frank (1997). "Transdukce signálu z více Ras efektorů". Aktuální názor na genetiku a vývoj. 7 (1): 75–9. doi:10.1016 / S0959-437X (97) 80112-8. PMID  9024640.
  10. ^ Zsebo, Krisztina M .; Williams, David A .; Geissler, Edwin N .; Broudy, Virginie C .; Martin, Francis H .; Atkins, Harry L .; Hsu, Rou-Yin; Birkett, Neal C .; Okino, Kenneth H .; Murdock, Douglas C .; Jacobsen, Frederick W .; Langley, Keith E .; Smith, Kent A .; Takeish, Takashi; Cattanach, Bruce M .; Galli, Stephen J .; Suggs, Sidney V. (1990). „Faktor kmenových buněk je kódován na SI lokusu myši a je ligandem pro tyrosinkinázový receptor c-kit.“ Buňka. 63 (1): 213–24. doi:10.1016 / 0092-8674 (90) 90302-U. PMID  1698556.
  11. ^ Rönnstrand, L. (2004). "Transdukce signálu prostřednictvím receptoru faktoru kmenových buněk / c-Kit". Buněčné a molekulární biologické vědy. 61 (19–20): 2535–48. doi:10.1007 / s00018-004-4189-6. PMID  15526160.
  12. ^ Melillo, Rosa Marina; Castellone, Maria Domenica; Guarino, Valentina; De Falco, Valentina; Cirafici, Anna Maria; Salvatore, Giuliana; Caiazzo, Fiorina; Basolo, Fulvio; Giannini, Riccardo; Kruhoffer, Mogens; Orntoft, Torben; Fusco, Alfredo; Santoro, Massimo (2005). „Lineární signální kaskáda RET / PTC-RAS-BRAF zprostředkovává pohyblivý a mitogenní fenotyp buněk rakoviny štítné žlázy“. Journal of Clinical Investigation. 115 (4): 1068–81. doi:10,1172 / JCI22758. PMC  1062891. PMID  15761501.
  13. ^ Kolch, Walter (2000). „Smysluplné vztahy: Regulace dráhy Ras / Raf / MEK / ERK proteinovými interakcemi“. The Biochemical Journal. 351 (2): 289–305. doi:10.1042/0264-6021:3510289. PMC  1221363. PMID  11023813.
  14. ^ A b Aaronson, David S .; Horvath, Curt M. (2002). „Cestovní mapa pro ty, kteří neznají JAK-STAT“. Věda. 296 (5573): 1653–5. Bibcode:2002Sci ... 296.1653A. doi:10.1126 / science.1071545. PMID  12040185.
  15. ^ Rawlings, Jason S .; Rosler, Kristin M .; Harrison, Douglas A. (2004). „Signální cesta JAK / STAT“. Journal of Cell Science. 117 (8): 1281–3. doi:10.1242 / jcs.00963. PMID  15020666.
  16. ^ O'Shea, John J; Gadina, Massimo; Schreiber, Robert D (2002). „Cytokinová signalizace v roce 2002: nová překvapení v dráze Jak / Stat“. Buňka. 109 (2): S121–31. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00701-8. PMID  11983158.
  17. ^ Bonaventure, J .; Rousseau, F .; Legeai-Mallet, L .; Le Merrer, M .; Munnich, A .; Maroteaux, P. (1996). „Běžné mutace v genu receptoru pro fibroblastový růstový faktor 3 (FGFR3) tvoří achondroplázii, hypochondroplázii a thanatoforický nanismus“. American Journal of Medical Genetics. 63 (1): 148–54. doi:10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19960503) 63: 1 <148 :: AID-AJMG26> 3.0.CO; 2-N. PMID  8723101.
  18. ^ Shiang, Rita; Thompson, Leslie M .; Zhu, Ya-Zhen; Church, Deanna M .; Fielder, Thomas J .; Bocian, Maureen; Winokur, Sara T .; Wasmuth, John J. (1994). „Mutace v transmembránové doméně FGFR3 způsobují nejběžnější genetickou formu nanismu, achondroplázii.“ Buňka. 78 (2): 335–42. doi:10.1016/0092-8674(94)90302-6. PMID  7913883.
  19. ^ Kalluri, Raghu; Weinberg, Robert A. (2009). "Základy epiteliálně-mezenchymálního přechodu". Journal of Clinical Investigation. 119 (6): 1420–8. doi:10,1172 / JCI39104. PMC  2689101. PMID  19487818.
  20. ^ Silver, Debra L .; Montell, Denise J. (2001). „Parakrinní signalizace cestou JAK / STAT aktivuje invazivní chování ovariálních epiteliálních buněk v Drosophile“. Buňka. 107 (7): 831–41. doi:10.1016 / S0092-8674 (01) 00607-9. PMID  11779460.
  21. ^ Ingham, P. W .; McMahon, AP (2001). „Ježková signalizace ve vývoji zvířat: paradigmata a principy“. Geny a vývoj. 15 (23): 3059–87. doi:10,1101 / gad. 938601. PMID  11731473.
  22. ^ Bitgood, Mark J .; McMahon, Andrew P. (1995). "Ježek a Bmp Geny jsou koexprimovány na mnoha různých místech interakce buňka-buňka v myším embryu “. Vývojová biologie. 172 (1): 126–38. doi:10.1006 / dbio.1995.0010. PMID  7589793.
  23. ^ A b Jacob, L .; Lum, L. (2007). "Signalizační cesta ježka". Věda STKE. 2007 (407): cm6. doi:10.1126 / št. 4072007cm6. PMID  17925577.
  24. ^ Johnson, Ronald L; Scott, Matthew P (1998). "Noví hráči a hlavolamy v signální dráze Ježek". Aktuální názor na genetiku a vývoj. 8 (4): 450–6. doi:10.1016 / S0959-437X (98) 80117-2. PMID  9729722.
  25. ^ Nybakken, K; Perrimon, N (2002). "Transdukce signálu ježka: nedávné nálezy". Aktuální názor na genetiku a vývoj. 12 (5): 503–11. doi:10.1016 / S0959-437X (02) 00333-7. PMID  12200154.
  26. ^ Lubik AA, Nouri M, Truong S, Ghaffari M, Adomat HH, Corey E, Cox ME, Li N, Guns ES, Yenki P, Pham S, Buttyan R (2016). „Signalizace parakrinního sonického ježka významně přispívá k získané steroidogenezi v mikroprostředí nádoru prostaty“. International Journal of Cancer. 140 (2): 358–369. doi:10.1002 / ijc.30450. PMID  27672740.
  27. ^ Collins, R. T .; Cohen, SM (2005). „Genetická obrazovka v Drosophile pro identifikaci nových složek signální dráhy ježka“. Genetika. 170 (1): 173–84. doi:10.1534 / genetika.104.039420. PMC  1449730. PMID  15744048.
  28. ^ Evangelista, M .; Tian, ​​H .; De Sauvage, F. J. (2006). „Ježková signální dráha rakoviny“. Klinický výzkum rakoviny. 12 (20): 5924–8. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1736. PMID  17062662.
  29. ^ Taipale, Jussi; Beachy, Philip A. (2001). "Ježkové a Wnt signální dráhy v rakovině". Příroda. 411 (6835): 349–54. Bibcode:2001 Natur.411..349T. doi:10.1038/35077219. PMID  11357142.
  30. ^ Cadigan, K. M .; Nusse, R. (1997). „Signalizace Wnt: Společné téma ve vývoji zvířat“. Geny a vývoj. 11 (24): 3286–305. doi:10.1101 / gad.11.24.3286. PMID  9407023.
  31. ^ A b C Dale, Trevor C. (1998). "Přenos signálu pomocí rodiny ligandů Wnt". The Biochemical Journal. 329 (Pt 2): 209–23. doi:10.1042 / bj3290209. PMC  1219034. PMID  9425102.
  32. ^ A b C Chen, Xi; Yang, červen; Evans, Paul M; Liu, Chunming (2008). „Wnt signaling: the good and bad“. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 40 (7): 577–94. doi:10.1111 / j.1745-7270.2008.00440.x. PMC  2532600. PMID  18604449.
  33. ^ A b C Komiya, Yuko; Habas, Raymond (2008). "Wnt signální transdukční cesty". Organogeneze. 4 (2): 68–75. doi:10,4161 / org. 4.2.5851. PMC  2634250. PMID  19279717.
  34. ^ Logan, Catriona Y .; Nusse, Roel (2004). "Cesta signalizace Wnt ve vývoji a nemoci". Roční přehled buněčné a vývojové biologie. 20: 781–810. CiteSeerX  10.1.1.322.311. doi:10.1146 / annurev.cellbio.20.010403.113126. PMID  15473860.
  35. ^ Lustig, B; Behrens, J (2003). "Signální dráha Wnt a její role ve vývoji nádoru". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 129 (4): 199–221. doi:10.1007 / s00432-003-0431-0. PMID  12707770.
  36. ^ Neth, Peter; Ries, Christian; Karow, Marisa; Egea, Virginie; Ilmer, Matthias; Jochum, Marianne (2007). „Cesta přenosu signálu Wnt v kmenových buňkách a rakovinných buňkách: vliv na buněčnou invazi“. Recenze kmenových buněk. 3 (1): 18–29. doi:10.1007 / s12015-007-0001-r. PMID  17873378.
  37. ^ A b C Bandyopadhyay, Amitabha; Tsuji, Kunikazu; Cox, Karen; Harfe, Brian D .; Rosen, Vicki; Tabin, Clifford J. (2006). „Genetická analýza rolí BMP2, BMP4 a BMP7 ve vzorcích končetin a skeletogenezi“. Genetika PLOS. 2 (12): e216. doi:10.1371 / journal.pgen.0020216. PMC  1713256. PMID  17194222.
  38. ^ Attisano, Liliana; Wrana, Jeffrey L. (2002). "Transdukce signálu nadrodinou TGF-β". Věda. 296 (5573): 1646–7. Bibcode:2002Sci ... 296.1646A. doi:10.1126 / science.1071809. PMID  12040180.
  39. ^ A b C Wrana, Jeffrey L .; Ozdamar, Barish; Le Roy, Christine; Benchabane, Hassina (2008). "Signální receptory rodiny TGF-β". V Derynck, Rik; Miyazono, Kohei (eds.). Rodina TGF-β. str. 151–77. ISBN  978-0-87969-752-5.
  40. ^ ten Dijke, Peter; Heldin, Carl-Henrik (2006). „Rodina Smadů“. V deseti Dijke, Peter; Heldin, Carl-Henrik (eds.). Smad Signal Transduction: Smads v šíření, diferenciaci a nemoci. Regulace proteinů a buněk. 5. Dordrecht: Springer. s. 1–13. ISBN  978-1-4020-4709-1.
  41. ^ Moustakas, Aristidis (01.09.2002). "Signální síť Smad". Journal of Cell Science. 115 (17): 3355–6. PMID  12154066.
  42. ^ Wu, Jia-Wei; Hu, Min; Chai, Jijie; Seoane, Joan; Huse, Morgan; Li, Carey; Rigotti, Daniel J .; Kyin, Saw; Muir, Tom W .; Fairman, Robert; Massagué, Joan; Shi, Yigong (2001). "Krystalová struktura fosforylovaného Smad2". Molekulární buňka. 8 (6): 1277–89. doi:10.1016 / S1097-2765 (01) 00421-X. PMID  11779503.
  43. ^ Pavletich, Nikola P .; Hata, Yigong; Lo, Akiko; Massagué, Roger S .; Pavletich, Joan (1997). "Strukturální základ pro mutační inaktivaci nádorového supresoru Smad4". Příroda. 388 (6637): 87–93. Bibcode:1997 Natur.388R..87S. doi:10.1038/40431. PMID  9214508.
  44. ^ Itoh, Fumiko; Asao, Hironobu; Sugamura, Kazuo; Heldin, Carl-Henrik; Ten Dijke, Peter; Itoh, Susumu (2001). „Podpora signalizace kostního morfogenetického proteinu prostřednictvím negativní regulace inhibičních Smadů“. Časopis EMBO. 20 (15): 4132–42. doi:10.1093 / emboj / 20.15.4132. PMC  149146. PMID  11483516.
  45. ^ Schmierer, Bernhard; Hill, Caroline S. (2007). „Transdukce signálu TGFβ – SMAD: Molekulární specificita a funkční flexibilita“. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 8 (12): 970–82. doi:10.1038 / nrm2297. PMID  18000526.
  46. ^ Moustakas, Aristidis; Heldin, Carl-Henrik (2005). „Nesmadové signály TGF-β“. Journal of Cell Science. 118 (16): 3573–84. doi:10.1242 / jcs.02554. PMID  16105881.
  47. ^ Ohkawara, Bisei; Iemura, Shun-Ichiro; Ten Dijke, Peter; Ueno, Naoto (2002). „Akční rozsah BMP je definován základním aminokyselinovým jádrem N-terminálu“. Aktuální biologie. 12 (3): 205–9. doi:10.1016 / S0960-9822 (01) 00684-4. PMID  11839272.
  48. ^ Munir, Sadia; Xu, Guoxiong; Wu, Yaojiong; Yang, Burton; Lala, Peeyush K .; Peng, Chun (2004). „Nodal a ALK7 inhibují šíření a indukují apoptózu v lidských trofoblastových buňkách“. Journal of Biological Chemistry. 279 (30): 31277–86. doi:10,1074 / jbc.M400641200. PMID  15150278.
  49. ^ Duester, Gregg (září 2008). „Syntéza a signalizace kyseliny retinové během časné organogeneze“. Buňka. 134 (6): 921–31. doi:10.1016 / j.cell.2008.09.002. PMC  2632951. PMID  18805086.

externí odkazy