Nedostatek mevalonátkinázy - Mevalonate kinase deficiency

Nedostatek mevalonátkinázy
Ostatní jménaMevalonová acidurie[1] a Syndrom hyperimunoglobinu D (HIDS)
Mevalonic.jpg
Pacient s nedostatkem mevalonátkinázy ve věku 21 měsíců s charakteristickými kraniofaciálními rysy
SpecialitaHematologie, neurologie, imunologie, lékařská genetika, endokrinologie  Upravte to na Wikidata
Kyselina mevalonová

Nedostatek mevalonátkinázy (MKD), je autosomální recesivní [2] metabolická porucha který narušuje biosyntéza z cholesterol a isoprenoidy.[3]

Je charakterizována zvýšenou hladinou imunoglobinu D v krvi.Mevalonát kináza (MVK) je enzym podílející se na biosyntéze cholesterolů a izoprenoidů a je nezbytný pro přeměnu mevalonátu na mevalonát-5-fosfát v přítomnosti Mg2 +. MKD je způsobena mutací genu, který kóduje mevalonátkinázu, což vede ke snížené nebo nedostatečné aktivitě tohoto enzymu. Kvůli tomuto nedostatku Kyselina mevalonátová může se hromadit v těle s vysokými hladinami v moči. Závažnost MKD závisí na úrovni tohoto nedostatku, přičemž hyperimmunoglobulinemický syndrom D (poprvé popsaný jako HIDS v roce 1984) je méně závažný, ale častější a mevalonová acidurie (MVA). ); těžší, ale vzácnější forma.

Genetika

Nedostatek mevalonátkinázy se dědí po autosomálně recesivní způsobem, což znamená, že dítě musí zdědit vadnou kopii genu od obou rodičů, které mají být ovlivněny.[2] Je to příklad ztráty funkce mutace. Gen, který kóduje mevalonátkinázu, se skládá z 10 exony na lokusu 12q14.[4] Bylo charakterizováno asi 63 variací patologické sekvence v genu.[Citace je zapotřebí ] Nejběžnější z nich jsou V377I, I268T, H20P / N a P167L, přítomné u 70% postižených jedinců.[4]

Imunoglobin D

Imunoglobulin D (IgD) je protein produkovaný určitým typem bílých krvinek. Existuje pět tříd Imunoglobin jako IgG, IgA a IgM, IgE a IgD. Hrají důležitou roli v imunitním systému. Funkce IgD je stále nejasná.

Proces biosyntézy isoprenoidů
Biosyntéza isoprenoidů

Mezi MKD a interleukinem 1beta (IL-Iβ) existuje vztah. Existuje zvýšená sekrece IL-1β a nedostatek mevalonátkinázy u MKD je s největší pravděpodobností zprostředkován defektním proteinem prenylace (Prenylace označuje přidání hydrofobních zbytků k proteinům)] a nesteroidní isoprenoidy, jako je farnesylpyrofosfát (FPP) nebo geranylgeranylpyrofosfát (GGPP) jsou spojeny s cílovým proteinem, který ovlivňuje aktivitu a buněčné umístění. V modelu lidského monocytárního MKD bylo zjištěno, že nedostatek GGPP vede k nadprodukci IL-lp a defektní prenylaci RhoA. To způsobuje zvýšenou hladinu Rac1 a PKB, která ovlivňovala GTPasy a B7-glykoproteiny. To bylo dříve zjištěno Rac1 Dráha / PI3K / PKB byla spojena s patogenezí MKD. Deaktivace RhoA působí induktor transkripce mRNA IL-lp nezávisle na aktivitě NLRP3- nebo kaspázy-1. V důsledku vadného RhoA dochází k tvorbě vadného mitochondrie (podlouhlé a nestabilní) v buňce. Pokud jsou vadné mitochondrie, je v buňce odstraněno mechanismem autofagie. U MKD je však narušení defektních mitochondrií z cytosolu narušeno. V důsledku toho mitochondriální DNA se začne hromadit v cytosolu, který se váže a aktivuje NLRP3, který je zodpovědný za produkci IL-1β. Aktivace může být přímá nebo nepřímá. Lze jej také aktivovat pomocí reaktivní formy kyslíku (ROS).[5] Je známo že monocyty a makrofágy také produkují vyšší hladiny faktoru nekrózy nádorů alfa (TNF-α ), interleukin 6 (IL-6 ) jiný než IL-Ip [5] Během horečnatých záchvatů a během záchvatů C - reaktivní protein (CRP ) také zvyšuje.[4] CRP se uvolňuje játry, která způsobují zánět [13].

Hyper-IgD syndrom

Hyperimmunoglobulinemie D s opakující se horečkou je syndrom periodické horečky původně popsaný v roce 1984 internista Jos van der Meer,[6] pak v Leiden University Lékařské centrum. Na celém světě nebylo popsáno více než 300 případů. Nyní je uznáván jako alelická varianta MKD.[7]

Příznaky a symptomy

HIDS je jedním z mnoha syndromy periodické horečky. Je charakterizován útoky horečka, artralgie, kožní léze počítaje v to cyklické vředy v ústech, a průjem. Mezi laboratorní funkce patří reakce akutní fáze (zvýšené CRP a ESR ) a výrazně zvýšené IgD (a často IgA ), i když byly popsány případy s normálními IgD.[8]

Bylo popsáno hlavně v dokumentu Holandsko a Francie, ačkoli mezinárodní registr zahrnuje řadu případů z jiných zemí.[8]

The diferenciální diagnostika zahrnuje horečka neznámého původu, familiární středomořská horečka (FMF) a familiární Hibernian horečka (nebo periodický syndrom / TRAPS související s příjmem TNFα).[8]

Způsobit

Prakticky všichni lidé se syndromem mají mutace v gen pro mevalonát kináza, který je součástí Dráha HMG-CoA reduktázy, důležitá buňka metabolická cesta.[9][10] Podobné záchvaty horečky (ale normální IgD) byly skutečně popsány u pacientů s mevalonovou acidurií - an vrozená chyba metabolismu nyní považována za těžkou formu HIDŮ.[8]

Patofyziologie

Není známo, jak mutace mevalonátkinázy způsobují febrilní epizody, i když se předpokládá, že další produkty biosyntetické dráhy cholesterolu, prenylace řetězy (geranylgeraniol a farnesol ) může hrát roli.[8]

Diagnóza

Nedostatek mevalonátkinázy způsobuje akumulaci kyselina mevalonová v moč, vyplývající z nedostatečné aktivity enzymu mevalonát kináza[11] (ATP: mevalonát 5-fosfotransferáza; EC 2.7.1.36).

Mevalonátová cesta

Porucha byla poprvé popsána v roce 1985.[12]

Klasifikováno jako vrozená chyba metabolismu, nedostatek mevalonátkinázy obvykle vede k vývojové zpoždění, hypotonie, anémie, hepatosplenomegalie, rozličný dysmorfní funkce, mentální retardace, celkově selhání prosperovat a několik dalších funkcí.

Nedostatek mevalonátkinázy má autosomálně recesivní charakter dědictví.

Léčba

Neexistuje žádná léčba MKD. Zánět a další účinky však lze do určité míry snížit.

  • Léky zaměřené na IL-1 lze použít ke snížení účinků poruchy. Anakinra je antagonista receptorů IL-1. Anakinra váže IL-1 receptor a brání působení jak IL-la, tak IL-lp, a bylo prokázáno, že snižuje klinický a biochemický zánět u MKD. Při každodenním používání může účinně snížit frekvenci i závažnost zánětlivých záchvatů. Nevýhodou při užívání tohoto léku je výskyt bolestivé reakce v místě vpichu a po ukončení léčby v blízké budoucnosti začnou horečnaté záchvaty. (Vyšetřeno u 12letého pacienta).
  • Canakinumab je dlouhodobě působící monoklonální protilátka, která je namířena proti IL-1β. Ukázalo se, že je účinná při snižování frekvence i závažnosti u pacientů trpících mírnou a závažnou MKD v kazuistikách a observačních kazuistikách. Snižuje fyziologické účinky, ale biochemický parametr zůstává stále zvýšený (Galeotti et al. Prokázali, že je účinnější než anakinra - považováno za 6 pacientů trpících MKD).
  • Anti-TNF terapie může být účinná u MKD, ale účinek je většinou částečný a selhání léčby a klinické zhoršení byly často popsány u pacientů na infliximab nebo etanercept.[5] Příznivý účinek lidské monoklonální protilátky proti TNFa adalimumabu byl pozorován u malého počtu pacientů s MKD.
  • Většina pacientů s MKD má prospěch z léčby anti-IL-1. Může se však také objevit onemocnění rezistentní na anti-IL-1. Příklad. tocilizumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru interleukinu-6 (IL-6)). Tento lék se používá, když pacienti nereagují na Anakinru. (Shendi a kol. Zacházeli s mladou ženou, u které anakinra bylo neúčinné tocilizumab ). Bylo zjištěno, že je účinný při snižování biochemického a klinického zánětu [30]. Stoffels et al. pozorováno snížení frekvence a závažnosti zánětlivých záchvatů, i když po několika měsících léčby jeden z těchto dvou pacientů trvale vykazoval mírné zánětlivé příznaky při absenci biochemických zánětlivých markerů.
  • Příznivý účinek transplantace hematopoetických kmenových buněk lze použít v podmínkách těžkého deficitu mevalonátkinázy (Zlepšení mozkové myelinizace po MRI alogenní transplantace kmenových buněk byla pozorována u jedné dívky). Transplantace jater však u tohoto pacienta neměla vliv na horečnaté záchvaty.[5]

Léčba HIDS

Canakinumab byl schválen pro léčbu HIDS a ukázal se jako účinný.[13][14] Imunosupresiva etanercept[15] a anakinra[16] se také ukázaly jako účinné. Statin léky mohou snížit hladinu mevalonátu a jsou v současné době vyšetřovány. Nedávná zpráva o jednom případu zdůraznila bisfosfonáty jako možnou terapeutickou možnost.[17]

Epidemiologie

Na světě má HIDY méně než 1 z 1 000 000 [5]. 200 jedinců po celém světě trpí MKD.[4]

Další obrázky

Viz také

Reference

  1. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 251170
  2. ^ A b „Nedostatek mevalonátkinázy“.
  3. ^ Mancini J, Philip N, Chabrol B, Divry P, Rolland MO, Pinsard N (květen – červen 1993). „Mevalonová acidurie u 3 sourozenců: nová rozpoznatelná metabolická encefalopatie“. Pediatr. Neurol. 9 (3): 243–246. doi:10.1016 / 0887-8994 (93) 90095-T. PMID  8352861.
  4. ^ A b C d "Nedostatek mevalonát kinázy".
  5. ^ A b C d Mulders-Manders, CM; Simon, A (2015). „Hyper-IgD syndrom / nedostatek mevalonát kinázy: co je nového?“. Semin Immunopathol. 37 (4): 371–6. doi:10.1007 / s00281-015-0492-6. PMC  4491100. PMID  25990874.
  6. ^ van der Meer JW, Vossen JM, Radl J a kol. (Květen 1984). „Hyperimmunoglobulinémie D a periodická horečka: nový syndrom“. Lanceta. 1 (8386): 1087–90. doi:10.1016 / S0140-6736 (84) 92505-4. PMID  6144826.
  7. ^ „OMIM Entry - * 251170 - MEVALONATE KINASE; MVK“. omim.org.
  8. ^ A b C d E Drenth JP, van der Meer JW (prosinec 2001). "Dědičná periodická horečka". N. Engl. J. Med. 345 (24): 1748–57. doi:10.1056 / NEJMra010200. PMID  11742050.
  9. ^ Drenth JP, Cuisset L, Grateau G a kol. (Červen 1999). „Mutace v genu kódujícím mevalonátkinázu způsobují hyper-IgD a syndrom periodické horečky. Mezinárodní skupina pro studium hyper-IgD“. Nat. Genet. 22 (2): 178–81. doi:10.1038/9696. PMID  10369262.
  10. ^ Houten SM, Kuis W, Duran M a kol. (Červen 1999). „Mutace v MVK, kódující mevalonátkinázu, způsobují hyperimmunoglobulinémii D a syndrom periodické horečky“. Nat. Genet. 22 (2): 175–7. doi:10.1038/9691. PMID  10369261.
  11. ^ Bretón Martínez JR, Cánovas Martínez A, Casaña Pérez S, Escribá Alepuz J, Giménez Vázquez F (říjen 2007). „Mevalonic aciduria: zpráva o dvou případech“. J. Zdědit. Metab. Dis. 30 (5): 829. doi:10.1007 / s10545-007-0618-7. PMID  17578678.
  12. ^ Berger R, Smit GP, Schierbeek H, Bijsterveld K, le Coultre R (říjen 1985). „Mevalonová acidurie: vrozená chyba biosyntézy cholesterolu?“. Clin. Chim. Acta. 152 (1–2): 219–222. doi:10.1016/0009-8981(85)90195-0. PMID  4053401.
  13. ^ Aróstegui, JI; Anton, J .; Calvo, I .; Robles, A .; Speziale, A .; Joubert, Y .; Junge, G .; Yagüe, J. (01.01.2015). „Dlouhodobá účinnost a bezpečnost kanakinumabu u aktivního syndromu Hyper-IgD (HIDS): výsledky otevřené studie“. Dětská revmatologie. 13 (1): O58. doi:10.1186 / 1546-0096-13-S1-O58. ISSN  1546-0096. PMC  4596954.
  14. ^ Kozlova, A .; Mamzerova, E .; Maschan, A .; Shcherbina, A. (01.06.2014). „Účinnost a bezpečnost léčby AB0918 u dětí s pastí a kůží s blokátorem IL1 (CANAKINUMAB)“. Annals of the Revmatic Diseases. 73 (Suppl 2): ​​1103–1104. doi:10.1136 / annrheumdis-2014-eular.3697. ISSN  0003-4967.
  15. ^ Takada, Kazuki; Aksentijevich, Ivona; Mahadevan, Vijayabhanu; Dean, Jane A .; Kelley, Richard I .; Kastner, Daniel L. (01.09.2003). „Příznivé předběžné zkušenosti s etanerceptem u dvou pacientů s hyperimunoglobulinemií D a syndromem periodické horečky“. Artritida a revmatismus. 48 (9): 2645–2651. doi:10.1002 / článek 11188. ISSN  0004-3591. PMID  13130485.
  16. ^ Rigante D, Ansuini V, Bertoni B a kol. (Listopad 2006). „Léčba anakinrou u syndromu hyperimmunoglobulinemie D / periodické horečky“. Revmatol. Int. 27 (1): 97–100. doi:10.1007 / s00296-006-0164-x. PMID  16871408.
  17. ^ Cantarini, L; Vitale, A; Magnotti, F; Lucherini, O. M .; Caso, F; Frediani, B; Galeazzi, M; Rigante, D (2013). „Týdenní perorální alendronát s nedostatkem mevalonátkinázy“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 8: 196. doi:10.1186/1750-1172-8-196. PMC  3880037. PMID  24360083.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje
Klasifikace