Alfa-1 antitrypsin - Alpha-1 antitrypsin

SERPINA 1
Alpha 1-antitrypsin.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySERPINA 1, A1A, A1AT, AAT, PI, PI1, PRO2275, alpha1AT, serpin rodina A člen 1, nNIF
Externí IDOMIM: 107400 MGI: 891968 HomoloGene: 20103 Genové karty: SERPINA 1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomic location for SERPINA1
Genomic location for SERPINA1
Kapela14q32.13Start94,376,747 bp[1]
Konec94,390,693 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SERPINA1 202833 s at fs.png

PBB GE SERPINA1 211429 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5265

20703

Ensembl

ENSG00000197249
ENSG00000277377

ENSMUSG00000071177

UniProt

P01009

Q00897
P07758

RefSeq (mRNA)

NM_009246

RefSeq (protein)

NP_033272
NP_001239498
NP_033269

Místo (UCSC)Chr 14: 94,38 - 94,39 MbChr 12: 103,76 - 103,77 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Alfa-1 antitrypsin nebo α1-antitrypsin (A1AT, α1NA, A1Anebo AAT) je protein patřící k serpin nadčeleď. U lidí je kódován SERPINA 1 gen. A inhibitor proteázy, je také známý jako alfa1–Proteinázový inhibitor (A1PI) nebo alfa1-antiproteináza (A1AP), protože inhibuje různé proteázy (ne jen trypsin ).[5] Ve starší biomedicínské literatuře se tomu někdy říkalo sérový inhibitor trypsinu (STI, datovaná terminologie), protože jeho schopnost jako inhibitor trypsinu byl hlavním rysem jeho rané studie. Jako typ inhibitor enzymu, chrání papírové kapesníky z enzymy z zánětlivé buňky neutrofilní elastáza a má referenční rozsah v krvi 0,9–2,3 g / l (v USA je referenční rozmezí vyjádřeno jako mg / dL nebo mikromoly), ale koncentrace může při akutní zánět.[6]

Když krev obsahuje neadekvátní množství A1AT nebo funkčně vadný A1AT (například v nedostatek alfa-1 antitrypsinu ) se neutrofilní elastáza nadměrně volně rozkládá elastin, ponižující pružnost z plíce, jehož výsledkem je respirační komplikace, jako chronická obstrukční plicní nemoc u dospělých. Za normálních okolností společnost A1AT opouští své místo původu, játra a připojí se k systémový oběh; vadný A1AT to může selhat a hromadit se v játrech, což vede k cirhóza u dospělých nebo děti.

Kromě vazby na neutrofilní elastázu uvolněnou zánětlivými buňkami se A1AT váže také na elastázu lokalizovanou na povrchu buněk, přičemž v takovém případě elastáza nepůsobí jako enzym, ale naopak signalizuje buňkám, aby podstoupily pohyb.[7] Kromě jaterních buněk je A1PI produkován v kostní dřeni, lymfocytickými a monocytickými buňkami v lymfoidní tkáni a Panethovými buňkami střeva.[8]

Inaktivace A1AT jinými enzymy než elastázou v důsledku zánětu / infekce způsobí, že migrace T buněk se zastaví přesně v místě, kde existuje patologická urážka. To naznačuje roli α1PI nejen v lokomoci lymfocytů tkání, ale jako důsledek infekce primární roli sentinelu v imunitní bdělosti.[9]

A1AT je obojí endogenní inhibitor proteázy a exogenní používaný jako lék. The farmaceutické forma je očištěna od lidská krev dárce a prodává se pod nechráněný název alfa1–Proteinázový inhibitor (člověk) a pod různými obchodními názvy (včetně Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C a Zemaira). Rekombinantní verze jsou také k dispozici, ale aktuálně se používají v lékařský výzkum víc než jako léky.

Funkce

A1AT je 52-kDa serpin a v lék, je považován za nejvýznamnější serpin; podmínky α1-antitrypsin a inhibitor proteázy (Pi) se často používají zaměnitelně.

Většina serpinů se deaktivuje enzymy vazbou na ně kovalentně. Tyto enzymy se uvolňují lokálně v relativně nízkých koncentracích, kde jsou okamžitě vylučovány proteiny, jako je A1AT. V reakce akutní fáze, je nutné další zvýšení „omezení“ poškození způsobeného aktivací neutrofilní granulocyty a jejich enzym elastáza, která rozbíjí pojivová tkáň vlákno elastin.

Kromě omezení aktivity elastázy k omezení degradace tkání působí A1PI také na indukci lokomoce lymfocytů prostřednictvím tkáně včetně nezralých T buněk prostřednictvím brzlíku, kde nezralé T buňky dozrávají a stávají se imunokompetentními T buňkami, které se uvolňují do tkáně, aby se zvýšila imunitní reakce.[10]

Jako všichni inhibitory serinové proteázy, A1AT má charakteristiku sekundární struktura z beta listy a alfa helixy. Mutace v těchto oblastech může vést k nefunkčním proteinům, které mohou polymerizovat a hromadí se v játra (dětská cirhóza jater).

Role v nemoci

Alfa-1 antitrypsin (bílý) se zvýrazněnou „reaktivní středovou smyčkou“ (modrá) a A-fólií (světle modrá). (PDB: 1QLP)
Hlavní článek: Nedostatek antitrypsinu alfa-1

Mezi poruchy tohoto proteinu patří nedostatek alfa-1 antitrypsinu, an autozomální kodominant dědičná porucha ve kterém nedostatek alfa-1 antitrypsinu vede k chronickému neinhibovanému rozpadu tkáně. To způsobuje degradaci zejména plicní tkáně a nakonec vede k charakteristickým projevům plicní emfyzém.[11] Důkazy se ukázaly[12] že cigaretový kouř může vést k oxidaci methionin 358 z α1-antitrypsin (382 v předzpracované formě obsahující signální peptid s 24 aminokyselinami), zbytek nezbytný pro vazbu elastázy; toto je považováno za jeden z primárních mechanismů, kterými kouření cigaret (nebo pasivní kouření) může vést k emfyzému. Protože A1AT je exprimován v játrech, určité mutace v gen kódování proteinu může způsobit nesprávné skládání a zhoršenou sekreci, což může vést k jaterní cirhóza.

Extrémně vzácná forma Pi, nazývané PiPittsburgh, funguje jako antitrombin (příbuzný serpin ), kvůli mutaci (Se setkal 358Arg ). Jedna osoba s touto mutací údajně zemřela na a krvácivá diatéza.[13]

Biopsie jater se projeví hojně PAS -pozitivní kuličky v periportálních hepatocytech.

Pacienti s revmatoidní artritida (RA) bylo zjištěno, že autoprotilátky směrem k karbamylovaný forma A1AT v synoviální tekutina. To naznačuje, že A1AT může hrát protizánětlivou nebo tkáň chránící roli mimo plíce. Tyto protilátky jsou spojeny se závažnějším průběhem onemocnění, lze je pozorovat roky před nástupem onemocnění a mohou předpovídat vývoj RA v artralgie pacientů. V důsledku toho je karbamylovaný A1AT v současné době vyvíjen jako antigenní biomarker pro RA.[14]

Nomenklatura

Protein byl původně pojmenován „antitrypsin“ kvůli své schopnosti vázat a nevratně deaktivovat enzym trypsin in vitro kovalentně. Trypsin, typ peptidáza, je trávicí enzym aktivní v duodenum a jinde.

Termín alfa-1 odkazuje na chování proteinu elektroforéza bílkovin. Při elektroforéze je proteinová složka krve oddělena elektrický proud. Je jich několik shluky, první bytost albumin druhým je alfa, třetí beta a čtvrtý gama (imunoglobuliny ). Nealbuminové proteiny jsou označovány jako globuliny.

The alfa region lze dále rozdělit na dva podoblasti, označované jako „1“ a „2“. Alfa-1 antitrypsin je hlavní protein z alfa-globulin 1 region.

Jiné použité jméno je inhibitor alfa-1 proteinázy (α1-PI).

Genetika

The gen se nachází na dlouhém rameni chromozom 14 (14q32.1).

Více než 100 různých variant α1-antitrypsin byl popsán v různých populacích. Severozápadní Evropané jsou nejvíce vystaveni riziku přenosu jedné z nejběžnějších mutantních forem A1AT, mutace Z (Glu342Lys na M1A, rs28929474).[Citace je zapotřebí ]

Biochemické vlastnosti

A1AT je jednořetězcový glykoprotein sestávající z 394 aminokyselin ve zralé formě a vykazuje mnoho glykoformy. Tři glykosylační místa vázaná na N jsou vybavena hlavně tzv. Diantenárními N-glykany. Jedno konkrétní místo však vykazuje značné množství heterogenity, protože troj- a dokonce tetraantenární N-glykany lze připojit k Asparagin 107 (UniProtKB aminokyselinová nomenklatura). Tyto glykany nést různá množství záporně nabitých sialových kyselin; to způsobí heterogenitu pozorovanou na normálním A1AT při analýze pomocí izoelektrické zaostřování. Rovněž bylo prokázáno, že fukosylované triantenární N-glykany mají fukóza jako součást tzv Sialyl Lewis x epitop, což by to mohlo svěřit protein konkrétní vlastnosti rozpoznávání proteinových buněk. Singl cystein zbytek A1AT v poloze 256 (UniProtKB nomenklatura) je kovalentně spojena s volným singlem cystein podle a disulfidový most.[15]

Analýza

Úroveň A1AT v séru se nejčastěji určuje přidáním protilátky, která se váže na A1AT, a poté použitím turbidimetrie změřit, kolik je přítomno A1AT. Mezi další detekční metody patří použití enzymových imuno-sorbentových testů a radiální imunodifúze.

K určení A1AT se používají různé analytické metody fenotyp. Tak jako protein elektroforéza je nepřesný, fenotyp A1AT je analyzován pomocí izoelektrické zaostřování (IEF) v rozmezí pH 4,5-5,5, kde protein migruje v gelu podle svého izoelektrického bodu nebo náboje v pH spád.

Normální A1AT se nazývá M, protože migruje směrem do středu takového gelu IEF. Jiné varianty jsou méně funkční a jsou označovány jako A-L a N-Z, v závislosti na tom, zda probíhají proximálně nebo distálně od pásma M. Přítomnost deviantních pásem na IEF může znamenat přítomnost nedostatek alfa-1 antitrypsinu. Protože počet identifikovaných mutací překročil počet písmen v abecedě, byly k nejnovějším objevům v této oblasti přidány dolní indexy, jako u výše popsané Pittsburghské mutace.

Jako každý člověk má dva kopie A1AT gen, a heterozygot se dvěma různými kopiemi genu mohou mít na elektrofokusu dva různé pruhy, ačkoli heterozygot s jedním nulovým mutantem, který ruší expresi genu, bude vykazovat pouze jeden pás.

v krevní test výsledky, výsledky IEF jsou notovány jako v PiMM, kde Pi znamená inhibitor proteázy a „MM“ je pruhovaný vzor daného pacienta.

Alfa-1 antitrypsin hladiny v krvi závisí na genotyp. Některé mutantní formy se nepodaří správně složit a jsou tedy zaměřeny na zničení v proteazom, zatímco ostatní mají tendenci k polymerizovat, které jsou ponechány v endoplazmatické retikulum. Sérové ​​hladiny některých běžných genotypů jsou:

  • PiMM: 100% (normální)
  • PiMS: 80% normální hladiny A1AT v séru
  • PiSS: 60% normální hladiny A1AT v séru
  • PiMZ: 60% normální hladiny A1AT v séru
  • PiSZ: 40% normální hladiny A1AT v séru
  • PiZZ: 10–15% (závažné nedostatek alfa-1 antitrypsinu )
  • PiZ je způsobeno a glutamát na lysin mutace na pozici 342 (366 v předzpracované formě)
  • PiS je způsoben a glutamát na valin mutace na pozici 264 (288 v předzpracované formě)

Byly popsány i jiné vzácnější formy; celkem existuje více než 80 variant.

Lékařské použití

Alfa-1 antitrypsin
A1AT.png
Klinické údaje
Obchodní názvyAralast, Zemaira, Glassia a další[16]
AHFS /Drugs.comMonografie
Licenční údaje
Trasy z
správa		Intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis) [17]
  • NÁS: ℞-pouze
  • EU: Pouze Rx
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Identifikátory
Číslo CAS
DrugBank
ChemSpider
  • žádný
UNII
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.029.919 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC2001H3130N514Ó601S10
Molární hmotnost44324.65 g · mol−1
  (ověřit)

Alfa-1 antitrypsinové koncentráty se připravují z krevní plazma dárců krve. Spojené státy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválila použití čtyř alfa-1 antitrypsinových produktů získaných z lidské plazmy: Prolastin, Zemaira, Glassia a Aralast.[18][19][20][21][22][23] Tyto produkty pro intravenózní augmentační terapii A1AT mohou stát až 100 000 $ ročně na pacienta.[24] Podávají se intravenózně v dávce 60 mg / kg jednou týdně; vyšší dávky neposkytují další výhodu, i když je lze použít v očekávání přerušení týdenního podávání, například na dovolenou.[25]

Inhibitor alfa1-proteinázy (Respreeza) byl schválen pro lékařské použití v Evropské unii v srpnu 2015.[26] Je indikován k udržovací léčbě ke zpomalení progrese emfyzému u dospělých se zdokumentovaným závažným nedostatkem inhibitoru alfa1-proteinázy (např. Genotypy PiZZ, PiZ (null), Pi (null, null), PiSZ).[26] Lidé mají podstoupit optimální farmakologickou a nefarmakologickou léčbu a vykazovat známky progresivního plicního onemocnění (např. Předpokládaný nižší vynucený výdechový objem za sekundu (FEV1), snížená kapacita chůze nebo zvýšený počet exacerbací) podle hodnocení zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi léčba nedostatku inhibitoru alfa1-proteinázy.[26]

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří závratě, bolesti hlavy, dušnost (dušnost) a nevolnost.[26] Během léčby byly pozorovány alergické reakce, z nichž některé byly závažné.[26]

Terapie A1AT rozšířená o aerosol je předmětem studia.[když? ] To zahrnuje inhalování vyčištěného lidského A1AT do plic a zachycení A1AT do dolních dýchacích cest. Inhalační A1AT se však nemusí dostat k elastinovým vláknům v plicích, kde dochází k poškození elastázy. V současné době probíhají další studie.[když? ][Citace je zapotřebí ] Rekombinantní alfa-1 antitrypsin zatím není k dispozici pro použití jako lék, ale je ve vývoji.[když? ]

Dějiny

Axelsson a Laurell nejprve zkoumala možnost alelický varianty A1AT vedoucí k onemocnění v roce 1965.[27]

Viz také

  • Alfa 1-antichymotrypsin, další serpin, který je analogický pro ochranu těla před nadměrnými účinky jeho vlastních zánětlivých proteáz

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000277377 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000197249, ENSG00000277377 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000071177 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Gettins PG (prosinec 2002). "Serpinská struktura, mechanismus a funkce". Chemické recenze. 102 (12): 4751–804. doi:10.1021 / cr010170. PMID  12475206.
  6. ^ Kushner, Mackiewicz A (1993). Reakce akutní fáze: přehled. Glykoproteiny v akutní fázi: molekulární biologie, biochemie a klinické aplikace. CRC Press. s. 3–19.
  7. ^ Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N, Mizrahi MI, Brami I, Ochayon DE, Lewis EC (únor 2015). „Protein akutní fáze α1-anti-trypsin: odvádění škodlivých vrozených a adaptivních imunitních odpovědí od neautentických hrozeb“. Klinická a experimentální imunologie. 179 (2): 161–172. doi:10.1111 / cei.12476. PMC  4298394. PMID  25351931.
  8. ^ Winkler IG, Hendy J, Coughlin P, Horvath A, Lévesque JP (duben 2005). „Inhibitory serinové proteázy serpina1 a serpina3 jsou v kostní dřeni down-regulovány během mobilizace hematopoetického progenitoru“. The Journal of Experimental Medicine. 201 (7): 1077–88. doi:10.1084 / jem.20042299. PMC  2213124. PMID  15795238.
  9. ^ Richler R, Forssmann W, Henschler R (červen 2017). „Současný vývoj v mobilizaci krvetvorných kmenových a progenitorových buněk a jejich interakce s výpalky v kostní dřeni“. Transfus Med Hemother. 44 (3): 151–164. doi:10.1159/000477262. PMC  5473067. PMID  28626366.
  10. ^ Lapidot T, Petit I (září 2012). „Současné chápání mobilizace kmenových buněk: role chemokinů, proteolytických enzymů, adhezních molekul, cytokinů a stromálních buněk“. Exp Hematol. 30 (9): 973–981. doi:10.1016 / s0301-472x (02) 00883-4. PMID  12225788.
  11. ^ DeMeo DL, Silverman EK (březen 2004). „Nedostatek alfa1-antitrypsinu. 2: genetické aspekty nedostatku alfa (1) -antitrypsinu: fenotypy a genetické modifikátory rizika emfyzému“. Hrudník. 59 (3): 259–64. doi:10.1136 / tis.2003.006502. PMC  1746953. PMID  14985567.
  12. ^ Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, McElvaney NG, Wehr N, Moss J, Levine RL (září 2000). „Oxidace methioninu 351 nebo methioninu 358 v alfa 1-antitrypsinu způsobuje ztrátu aktivity antineutrofilní elastázy“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (35): 27258–65. doi:10,1074 / jbc.M004850200. PMID  10867014.
  13. ^ Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW (září 1983). „Mutace antitrypsinu na antitrombin. Alfa-1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met vede k Arg), fatální porucha krvácení“. The New England Journal of Medicine. 309 (12): 694–8. doi:10.1056 / NEJM198309223091203. PMID  6604220.
  14. ^ Verheul MK, Yee A, Seaman A, Janssen GM, van Veelen PA, Drijfhout JW, Toes RE, Mahler M, Trouw LA (červen 2017). „Identifikace karbamylovaného alfa 1 anti-trypsinu (A1AT) jako antigenního cíle anti-CarP protilátek u pacientů s revmatoidní artritidou“. Časopis autoimunity. 80: 77–84. doi:10.1016 / j.jaut.2017.02.008. PMID  28291659.
  15. ^ Kolarich D, Weber A, Turecek PL, Schwarz HP, Altmann F (červen 2006). „Komplexní glykoproteomická analýza lidského alfa1-antitrypsinu a jeho izoforem náboje“. Proteomika. 6 (11): 3369–80. doi:10.1002 / pmic.200500751. PMID  16622833. S2CID  25498702.
  16. ^ "Inhibitor alfa-1-proteinázy, člověk". Drugs.com. 4. května 2020. Citováno 11. května 2020.
  17. ^ „Respreeza - Souhrn údajů o přípravku (SmPC)“. (emc). 10. října 2018. Citováno 11. května 2020.
  18. ^ „Aralast NP“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 22. července 2017. Citováno 11. května 2020.
  19. ^ "Aralast". NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 22. července 2017. Citováno 11. května 2020.
  20. ^ "Glassia". NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 22. července 2017. Citováno 11. května 2020.
  21. ^ "Prolastin". NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 5. března 2018. Citováno 11. května 2020.
  22. ^ "Prolastin-C". NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 21. září 2017. Citováno 11. května 2020.
  23. ^ "Zemaira". NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 22. července 2017. Citováno 11. května 2020.
  24. ^ Alkins SA, O'Malley P (březen 2000). „Měly by systémy zdravotní péče platit za substituční terapii u pacientů s nedostatkem alfa (1) -antitrypsinu? Kritický přezkum a analýza nákladové efektivity“. Hruď. 117 (3): 875–80. doi:10,1378 / hrudník.117.3.875. PMID  10713018.
  25. ^ Brantly, Mark L .; Lascano, Jorge E .; Shahmohammadi, Abbas (2018-11-28). „Intravenózní léčba alfa-1 antitrypsinem pro nedostatek alfa-1 antitrypsinu: současný stav důkazů“. Chronické obstrukční plicní nemoci. 6 (1): 100–114. doi:10.15326 / jcopdf.6.1.2017.0185. PMC  6373587. PMID  30775428.
  26. ^ A b C d E „Respareza EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). 17. září 2018. Citováno 11. května 2020. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  27. ^ Axelsson U, Laurell CB (listopad 1965). „Dědičné varianty sérového alfa-1-antitrypsinu“. American Journal of Human Genetics. 17 (6): 466–72. PMC  1932630. PMID  4158556.[Citace je zapotřebí ]

Další čtení

externí odkazy