Nedostatek antitrypsinu alfa-1 - Alpha-1 antitrypsin deficiency
Nedostatek antitrypsinu alfa-1 | |
---|---|
Ostatní jména | Nedostatek α1-antitrypsinu |
Struktura Alfa-1 antitrypsin | |
Specialita | Pulmonologie, lékařská genetika |
Příznaky | Dušnost, sípání, nažloutlá kůže[1] |
Komplikace | CHOPN, cirhóza, novorozenecká žloutenka, panikulitida[1] |
Obvyklý nástup | 20 až 50 let[1] |
Příčiny | Mutace v SERPINA 1 gen[1] |
Diagnostická metoda | Na základě příznaků krevní testy, genetické testy[2] |
Diferenciální diagnostika | Astma[1] |
Léčba | Léky, transplantace plic, transplantace jater[2] |
Léky | Bronchodilatátory, inhalované steroidy, antibiotika, intravenózní infuze proteinu A1AT[2] |
Prognóza | Délka života ~ 50 let (kuřáci), téměř normální (nekuřáci)[3] |
Frekvence | 1 z 2500 (Evropané)[1] |
Nedostatek antitrypsinu alfa-1 (A1AD nebo AATD) je genetická porucha které mohou mít za následek plicní onemocnění nebo nemoc jater.[1] Nástup plicních problémů je obvykle mezi 20 a 50 lety.[1] To může mít za následek dušnost, sípání, nebo zvýšené riziko plicní infekce.[1][2] Komplikace mohou zahrnovat chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), cirhóza, novorozenecká žloutenka nebo panikulitida.[1]
A1AD je způsoben mutací v SERPINA 1 gen, jehož výsledkem není dost alfa-1 antitrypsin (A1AT).[1] Mezi rizikové faktory plicního onemocnění patří kouření cigaret a prach z okolí.[1] Základní mechanismus zahrnuje odblokování neutrofilní elastáza a hromadění abnormálního A1AT v játrech.[1] to je autosomální ko-dominantní, což znamená, že jeden vadný alela má tendenci vést k mírnějšímu onemocnění než dvě vadné alely.[1] Diagnóza je podezřelá na základě příznaků a potvrzena krevní testy nebo genetické testy.[2]
Léčba plicních onemocnění může zahrnovat bronchodilatátory, inhalované steroidy, a když dojde k infekci, antibiotika.[2] Intravenózní infuze proteinu A1AT nebo při závažném onemocnění transplantace plic může být také doporučeno.[2] U pacientů s těžkým onemocněním jater transplantace jater může být možnost.[2][4] Doporučuje se vyhýbat se kouření.[2] Očkování pro chřipka, pneumokok, a hepatitida je také doporučeno.[2] Očekávaná délka života u těch, kteří kouří, je 50 let, zatímco u těch, kteří nekouří, je téměř normální.[3]
Tento stav postihuje přibližně 1 z 2500 lidí evropského původu.[1] Těžký nedostatek se vyskytuje asi u 1 z 5 000.[5] v Asiaté to je neobvyklé.[1] Asi 3% lidí s CHOPN se předpokládá, že mají tento stav.[5] Nedostatek antitrypsinu alfa-1 byl poprvé popsán v 60. letech.[6]
Příznaky a symptomy
Mohou se rozvíjet jednotlivci s A1AD chronická obstrukční plicní nemoc (emfyzém ) během třicátých nebo čtyřicátých let i bez historie kouření, ačkoli kouření značně zvyšuje riziko.[7] Příznaky mohou zahrnovat dušnost (při námaze a později v klidu), sípání, a sputum Výroba. Příznaky mohou připomínat opakující se respirační infekce nebo astma.[8]
Závažnější formy A1AD mohou zahrnovat zhoršenou funkci jater, což vede k cirhóza a selhání jater (15%). U novorozenců může nedostatek alfa-1 antitrypsinu vést k časnému nástupu žloutenka následovaná prodlouženou žloutenkou. Je to hlavní důvod transplantace jater u novorozenců.[9]
Kromě CHOPN a chronického onemocnění jater, α1nedostatek antitrypsinu je spojován s nekrotizací panikulitida (stav kůže) a s granulomatóza s polyangiitidou ve kterých může zánět cév ovlivnit řadu orgánů, ale především plíce a ledviny.[10]
Genetika
Inhibitor serpinové peptidázy, klade A, člen 1 (SERPINA 1) je gen, který kóduje protein alfa-1 antitrypsin. SERPINA 1 byl lokalizován na chromozomu 14q32. Více než 75 mutací SERPINA 1 Byly identifikovány geny, mnohé s klinicky významnými účinky.[11] Nejběžnější příčinou závažného deficitu, PiZ, je substituce jednoho páru bazí vedoucí k a kyselina glutamová na lysin mutace v poloze 342 (dbSNP: rs28929474), zatímco PiS je způsoben mutací kyseliny glutamové na valin v poloze 264 (dbSNP: rs17580). Byly popsány i jiné vzácnější formy[Citace je zapotřebí ].
Patofyziologie
A1AT se vyrábí v játra a jednou z jeho funkcí je chránit plíce z neutrofilní elastáza, enzym, který může narušit pojivovou tkáň.[7] Normální hladiny alfa-1 antitrypsinu v krvi se mohou lišit podle analytické metody, ale obvykle se pohybují kolem 1,0-2,7 g / l.[12] U jedinců s PiSS, PiMZ a PiSZ genotypy, hladiny A1AT v krvi jsou sníženy na 40 až 60% normální hladiny; to obvykle postačuje k ochraně plic před účinky elastáza u lidí, kteří nekouří. U jedinců s genotypem PiZZ jsou však hladiny A1AT nižší než 15% normální hodnoty a je pravděpodobné, že se vyvinou panlobulární emfyzém v ranném věku. Rozvíjí se mezi 10 a 15% těchto lidí fibróza jater nebo jaterní cirhóza, protože A1AT není vylučován správně, a proto se hromadí v játrech.[13] A jaterní biopsie v takových případech odhalí PAS -pozitivní, diastáza -odolné granule. Na rozdíl od glykogenu a dalších mucinů, které jsou citlivé na diastázu (tj. Léčba diastázou znemožňuje barvení PAS), hepatocyty s nedostatkem A1AT se barví pomocí PAS i po léčbě diastázou - stav, který se tak označuje jako „odolný vůči diastáze“.[Citace je zapotřebí ]
Cigaretový kouř je zvláště škodlivý pro jedince s A1AD.[7] Kromě zvýšení zánětlivé reakce v dýchacích cest cigaretový kouř přímo inaktivuje alfa-1 antitrypsin pomocí oxidující nezbytný methionin zbytky do sulfoxid formy, snižující enzym aktivita o faktor 2 000.[Citace je zapotřebí ]
Diagnóza
Nedostatek A1AT zůstává u mnoha pacientů nediagnostikovaný. Pacienti jsou obvykle označeni jako pacienti s CHOPN bez základní příčiny. Odhaduje se, že přibližně 1% všech pacientů s CHOPN má ve skutečnosti nedostatek A1AT. Testování se doporučuje u pacientů s CHOPN, nevysvětlených nemoc jater nevysvětlitelná bronchiektáza, granulomatóza s polyangiitidou nebo nekrotizující panikulitida.[10] Americké pokyny doporučují, aby byli testováni všichni lidé s CHOPN,[10] vzhledem k tomu, že britské pokyny to doporučují pouze u lidí, u kterých se rozvine CHOPN v mladém věku s omezenou kouřením nebo s rodinnou anamnézou.[14] Počáteční provedený test je hladina A1AT v séru. Nízká hladina A1AT potvrzuje diagnózu a následně by mělo být provedeno další hodnocení pomocí fenotypizace proteinu A1AT a genotypizace A1AT.[15]
Jelikož proteinová elektroforéza úplně nerozlišuje mezi A1AT a jinými minoritními proteiny v poloze alfa-1 (agarózový gel), lze antitrypsin přímo a konkrétněji měřit pomocí nefelometrické nebo imunoturbidimetrický metoda. Elektroforéza bílkovin je tedy užitečná pro screening a identifikaci jedinců, kteří pravděpodobně mají nedostatek. A1AT je dále analyzován izoelektrické zaostřování (IEF) v rozmezí pH 4,5-5,5, kde protein migruje podle gelu v gelu izoelektrický bod nebo nabijte v gradientu pH. Normální A1AT se nazývá M, protože migruje směrem do středu takového gelu IEF. Jiné varianty jsou méně funkční a jsou označovány jako A-L a N-Z, v závislosti na tom, zda běží proximální nebo distální do pásma M. Přítomnost deviantních pásů na IEF může znamenat přítomnost deficitu alfa-1 antitrypsinu. Od počtu identifikovaných mutace překročil počet písmen v abecedě, byly k nejnovějším objevům v této oblasti přidány dolní indexy, jako u výše popsané Pittsburghské mutace. Protože každý člověk má dvě kopie genu A1AT, a heterozygot se dvěma různými kopiemi genu mohou mít na elektrofokusu dva různé pruhy, ačkoli heterozygot s jedním nulovým mutantem, který ruší expresi genu, bude vykazovat pouze jeden pás. Ve výsledcích krevních testů jsou výsledky IEF označeny jako např. PiMM, kde Pi znamená inhibitor proteázy a „MM“ je pásmový vzor této osoby.[Citace je zapotřebí ]
Mezi další detekční metody patří použití enzymově vázané imuno-sorbentové testy in vitro a radiálně imunodifúze Hladiny alfa-1 antitrypsinu v krvi závisí na genotypu. Některé mutantní formy se nepodaří správně složit a jsou tedy zaměřeny na zničení v proteazom, zatímco ostatní mají tendenci k polymerovat, poté byly ponechány v endoplazmatické retikulum. Sérové hladiny některých běžných genotypů jsou:[Citace je zapotřebí ]
- PiMM: 100% (normální)
- PiMS: 80% normální hladiny A1AT v séru
- PiSS: 60% normální hladiny A1AT v séru
- PiMZ: 60% normální hladiny A1AT v séru
- PiSZ: 40% normální hladiny A1AT v séru
- PiZZ: 10–15% (závažný nedostatek alfa-1 antitrypsinu)
Léčba
Léčba plicních onemocnění může zahrnovat bronchodilatátory, inhalované steroidy, a když dojde k infekci, antibiotika.[2] Intravenózní infuze proteinu A1AT nebo při závažném onemocnění transplantace plic může být také doporučeno.[2] U pacientů se závažným onemocněním jater může být transplantace jater jednou z možností.[2] Vyvarujte se kouření a očkování chřipka, pneumokok, a hepatitida je také doporučeno.[2]
Lidé s plicním onemocněním v důsledku A1AD mohou dostávat intravenózní infuze alfa-1 antitrypsinu pocházejícího z darované lidské plazmy. Předpokládá se, že tato augmentační terapie zastaví průběh onemocnění a zastaví jakékoli další poškození plic. Dlouhodobé studie účinnosti substituční léčby A1AT nejsou k dispozici.[16] V současné době se doporučuje, aby pacienti zahájili augmentační terapii až po nástupu příznaků emfyzému.[15]
Od roku 2015 působili ve Spojených státech, Kanadě a několika evropských zemích čtyři výrobci augmentační terapie IV. IV terapie jsou standardní způsob dodávky augmentační terapie. Vědci zkoumají inhalační terapie.[Citace je zapotřebí ]
Augmentační terapie není vhodná pro lidi s onemocněním jater. Léčba poškození jater souvisejícího s A1AD se zaměřuje na zmírnění příznaků onemocnění. V závažných případech může být nutná transplantace jater.[Citace je zapotřebí ]
Epidemiologie
Lidé ze severu evropský a iberský původci jsou pro A1AD vystaveni nejvyššímu riziku. Čtyři procenta z nich nesou PiZ alela; mezi 1 z 625 a 1 v roce 2000 jsou homozygotní.
Další studie zjistila frekvenci 1 z 1550 jedinců a genovou frekvenci 0,026. Nejvyšší prevalence varianty PiZZ byla zaznamenána v zemích severní a západní Evropy s průměrnou frekvencí genů 0,0140.[17]
Dějiny
A1AD byl objeven v roce 1963 Carl-Bertil Laurell (1919–2001), na University of Lund ve Švédsku.[18]Laurell spolu s lékařem Stenem Erikssonem objevili poté, co si všimli nepřítomnosti α1 pásmo na bílkoviny elektroforéza v pěti z 1 500 vzorků; Bylo zjištěno, že u tří z pěti pacientů se emfyzém vyvinul v mladém věku.
Spojení s nemoc jater byl vyroben o šest let později, když Harvey Sharp et al. popsal A1AD v souvislosti s onemocněním jater.[19]
Výzkum
Rekombinantní a inhalované formy A1AT jsou studovány. Další experimentální terapie jsou zaměřeny na prevenci polymer tvorba v játrech.[20]
Reference
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p „nedostatek alfa-1 antitrypsinu“. Genetická domácí reference. Leden 2013. Citováno 12. prosince 2017.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n „Nedostatek alfa-1 antitrypsinu“. ZAHRADA. 2016. Citováno 12. prosince 2017.
- ^ A b Stradling, John; Stanton, Andrew; Rahman, Najib M .; Nickol, Annabel H .; Davies, Helen E. (2010). Oxfordské kazuistiky v respirační medicíně. OUP Oxford. str. 129. ISBN 9780199556373.
- ^ Clark, VC (květen 2017). „Transplantace jater u deficitu alfa-1 antitrypsinu“. Kliniky jaterních chorob. 21 (2): 355–365. doi:10.1016 / j.cld.2016.12.008. PMID 28364818.
- ^ A b Marciniuk, DD; Hernandez, P; Balter, M; Bourbeau, J; Chapman, KR; Ford, GT; Lauzon, JL; Maltais, F; O'Donnell, DE; Goodridge, D; Zvláštní, C; Cave, AJ; Curren, K; Muthuri, S; Canadian Thoracic Society COPD Clinical Assembly Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Expert Working, Group (2012). „Cílené testování a augmentační terapie zaměřené na nedostatek antitrypsinu alfa-1: směrnice klinické praxe Kanadské hrudní společnosti“. Canadian Respiratory Journal. 19 (2): 109–16. doi:10.1155/2012/920918. PMC 3373286. PMID 22536580.
- ^ Köhnlein, Thomas; Welte, T. (2007). Nedostatek alfa-1 antitrypsinu: klinické aspekty a léčba. UNI-MED Verlag AG. str. 16. ISBN 9781848151154.
- ^ A b C Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. (2005). Robbins a Cotran Patologické základy nemoci (7. vydání). Elsevier / Saunders. str. 911–2. ISBN 978-0-7216-0187-8.
- ^ Vestbo J (2013). „Diagnostika a hodnocení“ (PDF). Globální strategie pro diagnostiku, léčbu a prevenci chronické obstrukční plicní nemoci. Globální iniciativa pro chronickou obstrukční chorobu plic. str. 9–17. Archivovány od originál (PDF) dne 28. března 2016.
- ^ Patel, Dhiren; Teckman, Jeffrey H. (listopad 2018). „Onemocnění jater s nedostatkem alfa-1-antitrypsinu“. Kliniky jaterních chorob. 22 (4): 643–655. doi:10.1016 / j.cld.2018.06.010. PMID 30266154.
- ^ A b C Sandhaus, Robert A .; Turino, Gerard; Brantly, Mark L .; Campos, Michael; Cross, Carroll E .; Goodman, Kenneth; Hogarth, D. Kyle; Knight, Shandra L .; Akcie, James M. (2016). „Diagnostika a léčba deficitu alfa-1 antitrypsinu u dospělých“. Chronické obstrukční plicní nemoci. 3 (3): 668–682. doi:10.15326 / jcopdf.3.3.2015.0182. PMC 5556762. PMID 28848891.
- ^ Silverman, Edwin K .; Sandhaus, Robert A. (25. června 2009). „Nedostatek alfa1-antitrypsinu“. New England Journal of Medicine. 360 (26): 2749–2757. doi:10.1056 / NEJMcp0900449. ISSN 0028-4793. PMID 19553648.
- ^ Donato, Leslie; Jenkins; et al. (2012). „Referenční a interpretační rozsahy pro kvantifikaci α1-antitrypsinu podle fenotypu u dospělých a dětských populací“. American Journal of Clinical Pathology. 138 (3): 398–405. doi:10.1309 / AJCPMEEJK32ACYFP. PMID 22912357. Citováno 17. ledna 2014.
- ^ Townsend, S.A .; Edgar, R.G; Ellis, P.R .; Kantas, D; Newsome, P.N; Turner, A.M (2018). „Systematický přehled: přirozená historie nedostatku alfa-1 antitrypsinu a související onemocnění jater“. Alimentární farmakologie a terapeutika. 47 (7): 877–885. doi:10.1111 / apt.14537. PMID 29446109.
- ^ „Chronická obstrukční plicní nemoc ve věku nad 16 let: diagnostika a léčba“. www.nice.org.uk. National Institute for Health and Care Excellence. Prosince 2018. Citováno 11. srpna 2019.
- ^ A b Silverman EK, Sandhaus RA (2009). „Nedostatek alfa1-antitrypsinu“. New England Journal of Medicine. 360 (26): 2749–2757. doi:10.1056 / NEJMcp0900449. PMID 19553648.
- ^ Gøtzsche, Peter C .; Johansen, Helle Krogh (20. září 2016). "Intravenózní léčba alfa-1 antitrypsinem pro léčbu pacientů s nedostatkem alfa-1 antitrypsinu a plicním onemocněním". Cochrane Database of Systematic Reviews. 9: CD007851. doi:10.1002 / 14651858.CD007851.pub3. ISSN 1469-493X. PMC 6457738. PMID 27644166.
- ^ Luisetti, M; Seersholm, N (únor 2004). „Nedostatek alfa1-antitrypsinu. 1: Epidemiologie nedostatku alfa1-antitrypsinu“. Hrudník. 59 (2): 164–9. doi:10.1136 / thorax.2003.006494. PMC 1746939. PMID 14760160.
- ^ Laurell CB, Eriksson S (1963). „Elektroforetický vzorec alfa1-globulinu v séru s nedostatkem alfa1-antitrypsinu“. Scand J Clin Lab Invest. 15 (2): 132–140. doi:10.1080/00365516309051324.
- ^ Sharp H, Bridges R, Krivit W, Freier E (1969). „Cirhóza spojená s nedostatkem alfa-1-antitrypsinu: dříve neuznaná dědičná porucha“. J Lab Clin Med. 73 (6): 934–9. PMID 4182334.
- ^ Mohanka M, Khemasuwan D, Stoller JK (červen 2012). „Přehled augmentační terapie pro nedostatek alfa-1 antitrypsinu“. Expert Opin Biol Ther. 12 (6): 685–700. doi:10.1517/14712598.2012.676638. PMID 22500781. S2CID 25391936.
externí odkazy
Klasifikace | |
---|---|
Externí zdroje |