BCAR1 - BCAR1
Protein antiestrogenové rezistence proti rakovině prsu 1 je protein že u lidí je kódován BCAR1 gen.[5][6]
Gen
BCAR1 je lokalizován na chromozomu 16 v oblasti q, na negativním řetězci a skládá se ze sedmi exonů. Bylo identifikováno osm různých genových izoforem, které sdílejí stejnou sekvenci počínaje druhou exon dále, ale jsou charakterizovány různými výchozími místy. Nejdelší izoforma se nazývá BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) a je dlouhá 916 aminokyselin, ostatní kratší izoformy začínají alternativním prvním exonem.
Funkce
BCAR1 je všudypřítomně exprimovaná adaptorová molekula původně identifikovaná jako hlavní substrát v-Src a v-Crk . p130Cas / BCAR1 patří do Cas rodina z adaptační proteiny a může působit jako dokovací protein pro několik signálních partnerů.[7] Díky své schopnosti sdružovat se s více signálními partnery přispívá p130Cas / BCAR1 k regulaci různých signálních cest vedoucích k buněčná adheze, migrace, invaze, apoptóza, hypoxie a mechanické síly. p130Cas / BCAR1 hraje roli v buněčné transformaci a progresi rakoviny a změny exprese p130Cas / BCAR1 a výsledná aktivace selektivní signalizace jsou určujícími pro výskyt různých typů lidských nádorů.[7]
Vzhledem k schopnosti p130Cas / BCAR1 jako adaptéru proteinu interagovat s více partnery a být regulován fosforylace a defosforylace, jeho exprese a fosforylace mohou vést k celé řadě funkčních důsledků. Mezi regulátory fosforylace tyrosinu p130Cas / BCAR1 receptorové tyrosinkinázy (RTK) a integriny hrají významnou roli. RTK závislá fosforylace tyrosinu p130Cas / BCAR1 a následná vazba se specifickými navazujícími signálními molekulami modulují buněčné procesy, jako je aktin cytoskelet remodelace, adheze buněk, proliferace, migrace, invaze a přežití.[8] Integrin zprostředkovaná fosforylace p130Cas / BCAR1 po adhezi k extracelulární matrix (ECM) indukuje downstream signalizaci, která je nutná pro umožnění buněk šířit se a migrovat na ECM.[9]Jak RTK, tak aktivace integrinu ovlivňují fosforylaci tyrosinu p130Cas / BCAR1[10] a představují efektivní prostředek, kterým buňky využívají signály pocházející z růstových faktorů a aktivace integrinu ke koordinaci buněčných odpovědí. Navíc fosforylace tyrosinu p130Cas / BCAR1 na jeho substrátové doméně může být indukována napínáním buněk po změnách tuhosti extracelulární matrice, což umožňuje buňkám reagovat na změny mechanické síly v buněčném prostředí.[11]
Cas-Family
p130Cas / BCAR1 je členem rodiny Cas (substrát asociovaný s Crk) adaptačních proteinů, který je charakterizován přítomností několika konzervovaných motivů pro interakce protein-protein a rozsáhlými fosforylacemi tyrosinu a serinu. Rodina Cas zahrnuje další tři členy: NEDD9 (Exprimovaná neurální prekurzorová buňka, vývojově down-regulovaná 9, nazývaná také Human enhancer of filamentation 1, HEF-1 nebo Cas-L), EFS (Substrát spojený s embryonálním Fyn) a CASS4 (Člen rodiny proteinů lešení Cas 4).[12] Tyto Cas proteiny mají vysokou strukturní homologii charakterizovanou přítomností více proteinových interakčních domén a fosforylačních motivů, kterými mohou členové rodiny Cas přijímat efektorové proteiny. Navzdory vysokému stupni podobnosti jsou však jejich časová exprese, distribuce tkání a funkční role odlišné a nepřekrývají se. Je pozoruhodné, že vyřazení p130Cas / BCAR1 u myší je embryonálně smrtelné, což naznačuje, že ostatní členové rodiny nevykazují ve vývoji překrývající se roli.[12][13]
Struktura
p130Cas / BCAR1 je protein základní struktury charakterizovaný několika strukturálními doménami. Má amino N-terminál Src-homologie 3 doména (SH3) doména, následovaná doménou bohatou na prolin (PRR) a doménou substrátu (SD). Substrátová doména se skládá z 15 opakování konsensuálního fosforylačního motivu YxxP pro kinázy rodiny Src (SFK). Za doménou substrátu následuje doména bohatá na serin, která tvoří svazek čtyř šroubovice. To funguje jako motiv proteinové interakce, podobný těm, které se nacházejí v jiných proteinech souvisejících s adhezí, jako je kináza fokální adheze (FAK) a vinkulin. Zbývající karboxyterminální sekvence obsahuje bipartitní doménu vázající Src (zbytky 681–713) schopnou vázat jak SH2, tak SH3 domény Src.[14][15]p130Cas / BCAR1 může podstoupit rozsáhlé změny fosforylace tyrosinu, které se vyskytují převážně v 15 opakováních YxxP v doméně substrátu a představují hlavní posttranslační modifikaci p130Cas / BCAR1. Fosforylace tyrosinu p130Cas / BCAR1 může být výsledkem rozmanité řady extracelulárních stimulů, včetně růstových faktorů, aktivace integrinu, vazoaktivních hormonů a peptidových ligandů pro receptory spojené s G-proteinem. Tyto podněty spouští fosforylaci tyrosinu p130Cas / BCAR1 a jeho translokaci z cytosolu na buněčnou membránu.[15]
Klinický význam
Vzhledem ke schopnosti proteinu lešení p130Cas / BCAR1 přenášet a integrovat různé typy signálů a následně regulovat klíčové buněčné funkce, jako je adheze, migrace, invaze, proliferace a přežití, existuje silná korelace mezi deregulovanou expresí p130Cas / BCAR1 a rakovinou. bylo vyvozeno. Deregulovaná exprese p130Cas / BCAR1 byla identifikována u několika typů rakoviny. Změněné hladiny exprese p130Cas / BCAR1 u rakoviny mohou být výsledkem amplifikace genu, upregulace transkripce nebo změn stability proteinu. Nadměrná exprese p130Cas / BCAR1 byla detekována u lidského karcinomu prsu, karcinomu prostaty, karcinomu vaječníků, karcinomu plic, kolorektálního karcinomu, hepatocelulárního karcinomu, gliomu, melanomu, anaplastického velkobuněčného lymfomu a chronické myeloidní leukémie.[16] Přítomnost aberantních hladin hyperfosforylovaného p130Cas / BCAR1 silně podporuje buněčnou proliferaci, migraci, invazi, přežití, angiogenezi a rezistenci na léky.[13] Bylo prokázáno, že vysoké hladiny exprese p130Cas / BCAR1 v rakovině prsu korelují s horší prognózou, zvýšenou pravděpodobností rozvoje metastáz a rezistencí na terapii.[17][18][19][20][21] Naopak, snížení množství exprese p130Cas / BCAR1 u rakoviny vaječníků, prsu a prostaty je dostatečné k blokování růstu a progrese rakovinných buněk.[7][21][22]
p130Cas / BCAR1 má potenciální použití jako diagnostický a prognostický marker pro některé lidské rakoviny. Protože snížení p130Cas / BCAR1 v nádorových buňkách je dostatečné k zastavení jejich transformace a progrese, je možné navrhnout, že p130Cas / BCAR1 může představovat terapeutický cíl. Nekatalytická povaha p130Cas / BCAR1 však ztěžuje vývoj specifických inhibitorů.[23]
Poznámky
 | Verze tohoto článku z roku 2014 byla aktualizována externím odborníkem na základě modelu dvojího publikace. Korespondence akademický recenzent článek byl publikován v Gen a lze jej citovat jako: Maria del Pilar Camacho Leal; Marianna Sciortino; Giusy Tornillo; Shana Colombo; Paola Defilippi; Sara Cabodi (27. února 2015), „protein lešení p130Cas / BCAR1 v homeostáze tkání a patogenezi.“, Gen, 562 (1): 1–7, doi:10.1016 / J.GENE.2015.02.027, ISSN 0378-1119, PMC 6639054, PMID 25727852, Wikidata Q38366424 |
Reference
- ^ A b C ENSG00000285460 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000050820, ENSG00000285460 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031955 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Dorssers LC, van Agthoven T, Dekker A, van Agthoven TL, Kok EM (říjen 1993). „Indukce antiestrogenové rezistence v lidských buňkách rakoviny prsu náhodnou inzerční mutagenezí s použitím defektních retrovirů: identifikace bcar-1, společného integračního místa“. Mol Endocrinol. 7 (7): 870–8. doi:10.1210 / me.7.7.870. PMID 8413311.
- ^ Brinkman A, van der Flier S, Kok EM, Dorssers LC (únor 2000). „BCAR1, lidský homolog adaptorového proteinu p130Cas a antiestrogenní rezistence v buňkách rakoviny prsu“ (PDF). J Natl Cancer Inst. 92 (2): 112–20. doi:10.1093 / jnci / 92.2.112. PMID 10639512.
- ^ A b C Cabodi S, del Pilar Camacho-Leal M, Di Stefano P, Defilippi P (2010). „Integrinové signální adaptéry: nejen figuranti v příběhu o rakovině“. Nat. Rev. Rakovina. 10 (12): 858–70. doi:10.1038 / nrc2967. hdl:2318/80156. PMID 21102636. S2CID 19688348.
- ^ Defilippi P, Di Stefano P, Cabodi S (2006). „p130Cas: univerzální lešení v signalizačních sítích“. Trends Cell Biol. 16 (5): 257–63. doi:10.1016 / j.tcb.2006.03.003. PMID 16581250.
- ^ Cary LA, Han DC, Polte TR, Hanks SK, Guan JL (1998). „Identifikace p130Cas jako mediátoru migrace buněk podporované fokální adhezí kinázou“. J. Cell Biol. 140 (1): 211–21. doi:10.1083 / jcb.140.1.211. PMC 2132604. PMID 9425168.
- ^ Cabodi S, Moro L, Bergatto E, Boeri Erba E, Di Stefano P, Turco E, Tarone G, Defilippi P (2004). „Integrinová regulace receptoru epidermálního růstového faktoru (EGF) a odpovědí závislých na EGF“. Biochem. Soc. Trans. 32 (Pt3): 438–42. doi:10.1042 / BST0320438. PMID 15157155.
- ^ Janoštiak R, Pataki AC, Brábek J, Rösel D (2014). „Mechanosensors in integrin signaling: the emerging role of p130Cas“. Eur. J. Cell Biol. 93 (10–12): 445–54. doi:10.1016 / j.ejcb.2014.07.002. PMID 25062607.
- ^ A b Honda H, Oda H, Nakamoto T, Honda Z, Sakai R, Suzuki T, Saito T, Nakamura K, Nakao K, Ishikawa T, Katsuki M, Yazaki Y, Hirai H (1998). „Kardiovaskulární anomálie, narušení svazku aktinů a rezistence na transformaci vyvolanou Src u myší bez p130Cas“. Nat. Genet. 19 (4): 361–5. doi:10.1038/1246. PMID 9697697. S2CID 29933895.
- ^ A b Tikhmyanova N, Little JL, Golemis EA (2010). "CAS proteiny v normální a patologické kontrole růstu buněk". Buňka. Mol. Life Sci. 67 (7): 1025–48. doi:10.1007 / s00018-009-0213-1. PMC 2836406. PMID 19937461.
- ^ Nikonova AS, Gaponova AV, Kudinov AE, Golemis EA (2014). „CAS proteiny ve zdraví a nemoci: aktualizace“. IUBMB Life. 66 (6): 387–95. doi:10.1002 / iub.1282. PMC 4111207. PMID 24962474.
- ^ A b Sakai R, Iwamatsu A, Hirano N, Ogawa S, Tanaka T, Mano H, Yazaki Y, Hirai H (1994). „Nová signální molekula, p130, tvoří stabilní komplexy in vivo s v-Crk a v-Src způsobem závislým na fosforylaci tyrosinu“. EMBO J.. 13 (16): 3748–56. doi:10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06684.x. PMC 395286. PMID 8070403.
- ^ Barrett A, Pellet-Many C, Zachary IC, Evans IM, Frankel P (duben 2013). "p130Cas: klíčový signalizační uzel pro zdraví a nemoci". Buňka. Signál. 25 (4): 766–77. doi:10.1016 / j.cellsig.2012.12.019. PMID 23277200.
- ^ Cabodi S, Tinnirello A, Bisaro B, Tornillo G, del Pilar Camacho-Leal M, Forni G, Cojoca R, Iezzi M, Amici A, Montani M, Eva A, Di Stefano P, Muthuswamy SK, Tarone G, Turco E, Defilippi P (říjen 2010). „p130Cas je základním prvkem snímače při transformaci ErbB2“ (PDF). FASEB J.. 24 (10): 3796–808. doi:10.1096 / fj.10-157347. PMID 20505116. S2CID 16136924.
- ^ Tornillo G, Bisaro B, Camacho-Leal Mdel P, Galiè M, Provero P, Di Stefano P, Turco E, Defilippi P, Cabodi S (2011). „p130Cas podporuje invazivitu trojrozměrných prsních acinárních struktur transformovaných ErbB2 zvýšenou aktivací mTOR / p70S6K a Rac1“. Eur. J. Cell Biol. 90 (2–3): 237–48. doi:10.1016 / j.ejcb.2010.09.002. hdl:2318/85004. PMID 20961652.
- ^ van Agthoven T, Sieuwerts AM, Meijer-van Gelder ME, Look MP, Smid M, Veldscholte J, Sleijfer S, Foekens JA, Dorssers LC (2009). "Relevance genů antiestrogenové rezistence na rakovinu prsu v progresi rakoviny prsu u člověka a tamoxifenové rezistenci". J. Clin. Oncol. 27 (4): 542–9. doi:10.1200 / JCO.2008.17.1462. PMID 19075277.
- ^ Ta HQ, Thomas KS, Schrecengost RS, Bouton AH (2008). „Nová asociace mezi p130Cas a rezistencí na chemoterapeutické léčivo adriamycin v lidských buňkách rakoviny prsu“. Cancer Res. 68 (21): 8796–804. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2426. PMC 2597570. PMID 18974122.
- ^ A b Tornillo G, Defilippi P, Cabodi S (2014). „Cas bílkoviny: riskantní lešení u rakoviny prsu“. Výzkum rakoviny prsu. 16 (5): 443. doi:10.1186 / s13058-014-0443-5. PMC 4384296. PMID 25606587.
- ^ Nick AM, Stone RL, Armaiz-Pena G, Ozpolat B, Tekedereli I, Graybill WS, Landen CN, Villares G, Vivas-Mejia P, Bottsford-Miller J, Kim HS, Lee JS, Kim SM, Baggerly KA, Ram PT , Deavers MT, Coleman RL, Lopez-Berestein G, Sood AK (2011). „Umlčení p130cas u ovariálního karcinomu: nový mechanismus smrti nádorových buněk“. J. Natl. Cancer Inst. 103 (21): 1596–612. doi:10.1093 / jnci / djr372. PMC 3206039. PMID 21957230.
- ^ Dai Y, Qi L, Zhang X, Li Y, Chen M, Zu X (2011). „Komplex CrkI a p130 (Cas) reguluje migraci a invazi buněk rakoviny prostaty“. Cell Biochem. Funct. 29 (8): 625–9. doi:10,1002 / cbf.1797. PMID 22144090. S2CID 10968537.
Další čtení
- Rozengurt E (1999). „Signální transdukční cesty v mitogenní reakci na agonisty neuropeptidových receptorů spojených s G proteinem“. J. Cell. Physiol. 177 (4): 507–17. doi:10.1002 / (SICI) 1097-4652 (199812) 177: 4 <507 :: AID-JCP2> 3.0.CO; 2-K. PMID 10092204.
- O'Neill GM, Fashena SJ, Golemis EA (2000). "Signalizace integrinu: na scénu vstupuje nový Cas (t) znaků". Trends Cell Biol. 10 (3): 111–9. doi:10.1016 / S0962-8924 (99) 01714-6. PMID 10675905.
- Bouton AH, Riggins RB, Bruce-Staskal PJ (2001). „Funkce adaptorového proteinu Cas: konvergence signálu a stanovení buněčných odpovědí“. Onkogen. 20 (44): 6448–58. doi:10.1038 / sj.onc.1204785. PMID 11607844.
- Panetti TS (2002). „Tyrosinová fosforylace paxilinu, FAK a p130CAS: účinky na šíření a migraci buněk“. Přední. Biosci. 7 (1–3): d143–50. doi:10,2741 / panetti. PMID 11779709. S2CID 35708933.
- Mayer BJ, Hirai H, Sakai R (1995). „Důkaz, že domény SH2 podporují procesní fosforylaci protein-tyrosin kinázami“. Curr. Biol. 5 (3): 296–305. doi:10.1016 / S0960-9822 (95) 00060-1. PMID 7780740. S2CID 16957239.
- Sakai R, Iwamatsu A, Hirano N, Ogawa S, Tanaka T, Mano H, Yazaki Y, Hirai H (1994). „Nová signální molekula, p130, tvoří stabilní komplexy in vivo s v-Crk a v-Src způsobem závislým na fosforylaci tyrosinu“. EMBO J.. 13 (16): 3748–56. doi:10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06684.x. PMC 395286. PMID 8070403.
- Vuori K, Hirai H, Aizawa S, Ruoslahti E (1996). „Zavedení tvorby signálního komplexu p130cas po integrinu zprostředkované buněčné adhezi: role kináz rodiny Src“. Mol. Buňka. Biol. 16 (6): 2606–13. doi:10.1128 / MCB.16.6.2606. PMC 231251. PMID 8649368.
- Law SF, Estojak J, Wang B, Mysliwiec T, Kruh G, Golemis EA (1996). „Lidský zesilovač filamentace 1, nový dokovací protein podobný p130cas, se asociuje s fokální adhezní kinázou a indukuje pseudohyfální růst u Saccharomyces cerevisiae“. Mol. Buňka. Biol. 16 (7): 3327–37. doi:10,1128 / mcb.16.7.3327. PMC 231327. PMID 8668148.
- Khwaja A, Hallberg B, Warne PH, Downward J (1996). "Sítě interakce p120cbl a p130cas s adaptéry Crk a Grb2". Onkogen. 12 (12): 2491–8. PMID 8700507.
- Salgia R, Pisick E, Sattler M, Li JL, Uemura N, Wong WK, Burky SA, Hirai H, Chen LB, Griffin JD (1996). „p130CAS tvoří signální komplex s adaptorovým proteinem CRKL v hematopoetických buňkách transformovaných onkogenem BCR / ABL“. J. Biol. Chem. 271 (41): 25198–203. doi:10.1074 / jbc.271.41.25198. PMID 8810278.
- Garton AJ, Flint AJ, Tonks NK (1996). „Identifikace p130 (cas) jako substrátu pro cytosolický protein tyrosin fosfatázu PTP-PEST“. Mol. Buňka. Biol. 16 (11): 6408–18. doi:10.1128 / MCB.16.11.6408. PMC 231642. PMID 8887669.
- Liu F, Hill DE, Chernoff J (1997). "Přímá vazba na prolin bohatou oblast proteinové tyrosin fosfatázy 1B na doménu Src homologie 3 p130 (Cas)". J. Biol. Chem. 271 (49): 31290–5. doi:10.1074 / jbc.271.49.31290. PMID 8940134.
- Astier A, Avraham H, Manie SN, Groopman J, Canty T, Avraham S, Freedman AS (1997). „Související fokální tyrosinkináza s adhezí je po stimulaci beta1-integrinem v B buňkách tyrosin-fosforylovaná a váže se na p130cas“. J. Biol. Chem. 272 (1): 228–32. doi:10.1074 / jbc.272.1.228. PMID 8995252.
- Jücker M, McKenna K, da Silva AJ, Rudd CE, Feldman RA (1997). „Fes protein-tyrosinkináza fosforyluje podmnožinu makrofágových proteinů, které se účastní buněčné adheze a buněčné signalizace“. J. Biol. Chem. 272 (4): 2104–9. doi:10.1074 / jbc.272.4.2104. PMID 8999909.
- Manié SN, Beck AR, Astier A, Law SF, Canty T, Hirai H, Druker BJ, Avraham H, Haghayeghi N, Sattler M, Salgia R, Griffin JD, Golemis EA, Freedman AS (1997). „Zapojení p130 (Cas) a p105 (HEF1), nového dokovacího proteinu podobného Cas, do signální dráhy závislé na cytoskeletu iniciované ligací integrinu nebo receptoru antigenu na lidské B buňky“. J. Biol. Chem. 272 (7): 4230–6. doi:10.1074 / jbc.272.7.4230. PMID 9020138.
- Schlaepfer DD, Hunter T (1997). „Nadměrná exprese kinázy s fokální adhezí zvyšuje interakčně závislou na rasinu závislou signalizaci na ERK2 / mitogenem aktivovanou proteinkinázu prostřednictvím interakcí s a aktivací c-Src“. J. Biol. Chem. 272 (20): 13189–95. doi:10.1074 / jbc.272.20.13189. PMID 9148935.
- Manié SN, Astier A, Haghayeghi N, Canty T, Druker BJ, Hirai H, Freedman AS (1997). „Regulace fosforylace tyrosinu zprostředkovaná integrinem p130 (Cas) v lidských B buňkách. Role pro p59 (Fyn) a SHP2“. J. Biol. Chem. 272 (25): 15636–41. doi:10.1074 / jbc.272.25.15636. PMID 9188452.
- Garton AJ, Burnham MR, Bouton AH, Tonks NK (1997). „Sdružení PTP-PEST s doménou SH3 p130cas; nový mechanismus rozpoznávání substrátu protein tyrosin fosfatázy“. Onkogen. 15 (8): 877–85. doi:10.1038 / sj.onc.1201279. PMID 9285683.
- Kanda H, Mimura T, Morino N, Hamasaki K, Nakamoto T, Hirai H, Morimoto C, Yazaki Y, Nojima Y (1997). „Ligace receptoru antigenu T buněk indukuje fosforylaci tyrosinu p105CasL, člena rodiny dokovacích proteinů souvisejících s p130Cas, a jeho následnou vazbu na doménu Src homologie 2 c-Crk.“ Eur. J. Immunol. 27 (8): 2113–7. doi:10.1002 / eji.1830270840. PMID 9295052.
externí odkazy
- Bcar1 Informace s odkazy v Brána pro migraci buněk
- Člověk BCAR1 umístění genomu a BCAR1 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P56945 (Protein antiestrogenové rezistence na lidský karcinom prsu 1) na PDBe-KB.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q61140 (Protein proti rakovině prsu s antiestrogenovou rezistencí 1) na PDBe-KB.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
