PTPN5 - PTPN5

PTPN5
Protein PTPN5 PDB 2bij.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPTPN5, PTPSTEP, STEP, STEP61, protein tyrosin fosfatáza, nereceptor typu 5, protein tyrosin fosfatáza nereceptor typu 5
Externí IDOMIM: 176879 MGI: 97807 HomoloGene: 8423 Genové karty: PTPN5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomic location for PTPN5
Genomic location for PTPN5
Kapela11p15.1Start18,727,928 bp[1]
Konec18,792,721 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

84867

19259

Ensembl

ENSG00000110786

ENSMUSG00000030854

UniProt

P54829

P54830

RefSeq (mRNA)

NM_001163565
NM_013643

RefSeq (protein)

NP_001157037
NP_038671

Místo (UCSC)Chr 11: 18,73 - 18,79 MbChr 7: 47,08 - 47,13 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Nereceptor proteinu tyrosin fosfatázy typu 5 je enzym že u lidí je kódován PTPN5 gen.[5][6]

Protein tyrosin fosfatáza (PTP ), nereceptor typu 5, známý také jako STEP (STriatal-Enriched protein tyrosin Phosphatase), byl první objevený PTP specifický pro mozek.[5] Lidský STEP lokus se mapuje na chromozom 11p15.2-p15.1 a myší STEP gen na chromozom 7B3-B5.[7] Jeden gen STEP je alternativně sestříhán tak, aby produkoval několik izoforem,[8][9] nejlépe charakterizované cytosolickým KROKEM46 protein a STEP související s membránou61 protein.[10][11]

Substráty

Od roku 2015 bylo identifikováno sedm známých cílů STEP, včetně ERK1 / 2,[12][13] str,[12] Fyn,[14] Pyk2,[15] PTPα,[16] a podjednotky receptoru glutamátu GluN2B a GluA2.[17][18][19] KROKOVÁ defosforylace kinázy (ERK1 / 2, p38, Fyn a Pyk2) se vyskytuje v regulační oblasti tyrosin v aktivační smyčce kinázy a vede k jejich inaktivaci. Defosforylace regulačního tyrosinu na PTPα brání translokaci PTPα z cytosol na lipidové rafty, kde normálně aktivuje Fyn.[16] KROK tak přímo deaktivuje Fyn a také zabraňuje translokaci PTPα do kompartmentů, kde aktivuje Fyn. KROKOVÁ defosforylace GluN2B a GluA2 vede k internalizaci NMDAR (GluN1 / GluN2B) a AMPAR (GluA1 / GluA2). Jednou z funkcí STEPu je tedy postavit se proti synaptickému posilování deaktivací kináz a internalizací receptorů, které jsou rozhodující pro rozvoj synaptického posilování.

Klinický význam

Úrovně STEP jsou narušeny u několika nemocí. Alzheimerova choroba (AD) bylo prvním onemocněním, které bylo spojeno se zvýšenou expresí STEP jak v lidské kůře, tak v několika myších modelech AD.[20][21][22][23] KROK se také zvyšuje v syndrom křehkého X,[24] schizofrenie,[25] a Parkinsonova choroba.[26] V modelech myší AD a FXS genetická redukce exprese STEP zvrací mnoho kognitivních a behaviorálních deficitů.[24][27]Jiné laboratoře nyní ukázaly, že aktivita STEP je také snížena u několika dalších poruch. Úrovně nebo aktivita STEP jsou tedy v Huntingtonova choroba,[28][29] mozková ischemie,[30] zneužití alkoholu,[31][32][33] a stres poruchy.[34][35] Vznikající model naznačuje, že je vyžadována optimální úroveň STEP na synaptický vysoké a nízké úrovně narušují synaptickou funkci.[36][37]

Inhibice

Nyní bylo objeveno několik inhibitorů STEP.[15][38] GlaxoSmithKline zvolili STEP jako nový projekt pro své Discovery Partnerships with Academia (DPAc) v roce 2014. Jedná se o relativně nový program v oblasti objevování drog a spojuje akademický svět s odbornými znalostmi GSK v oblasti objevování drog, aby objevili nové inhibitory ověřených cílů.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000110786 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030854 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Lombroso PJ, Murdoch G, Lerner M (srpen 1991). "Molekulární charakterizace protein-tyrosin-fosfatázy obohacené ve striatu". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (16): 7242–6. doi:10.1073 / pnas.88.16.7242. PMC  52270. PMID  1714595.
  6. ^ „Entrez Gene: PTPN5 protein tyrosin fosfatáza, nereceptor typu 5 (obohacený striatem)“.
  7. ^ Li X, Luna J, Lombroso PJ, Francke U (srpen 1995). "Molekulární klonování lidského homologu genu fosfatázy obohaceného striatem (STEP) a chromozomální mapování lidských a myších lokusů". Genomika. 28 (3): 442–9. doi:10.1006 / geno.1995.1173. PMID  7490079.
  8. ^ Sharma E, Zhao F, Bult A, Lombroso PJ (srpen 1995). "Identifikace dvou alternativně sestřižených transkriptů STEP: podrodina mozkem obohacených proteinových tyrosin fosfatáz". Výzkum mozku. Molekulární výzkum mozku. 32 (1): 87–93. doi:10.1016 / 0169-328x (95) 00066-2. PMID  7494467.
  9. ^ Bult A, Zhao F, Dirkx R, Sharma E, Lukacsi E, Solimena M, Naegele JR, Lombroso PJ (prosinec 1996). „KROK 61: člen rodiny mozkem obohacených PTP je lokalizován do endoplazmatického retikula“. The Journal of Neuroscience. 16 (24): 7821–31. doi:10.1523 / JNEUROSCI.16-24-07821.1996. PMC  6579237. PMID  8987810.
  10. ^ Lombroso PJ, Naegele JR, Sharma E, Lerner M (červenec 1993). „Proteinová tyrosin fosfatáza exprimovaná v dopaminoceptivních neuronech bazálních ganglií a souvisejících strukturách“. The Journal of Neuroscience. 13 (7): 3064–74. doi:10.1523 / JNEUROSCI.13-07-03064.1993. PMC  6576687. PMID  8331384.
  11. ^ Boulanger LM, Lombroso PJ, Raghunathan A, Během MJ, Wahle P, Naegele JR (únor 1995). "Buněčná a molekulární charakterizace mozkem obohacené proteinové tyrosin fosfatázy". The Journal of Neuroscience. 15 (2): 1532–44. doi:10.1523 / JNEUROSCI.15-02-01532.1995. PMC  6577844. PMID  7869116.
  12. ^ A b Muñoz JJ, Tárrega C, Blanco-Aparicio C, Pulido R (květen 2003). „Diferenciální interakce tyrosin fosfatáz PTP-SL, STEP a HePTP s mitogenem aktivovanými proteinkinázami ERK1 / 2 a p38alfa je určena sekvencí kinázové specificity a ovlivněna redukčními činidly.“. The Biochemical Journal. 372 (Pt 1): 193–201. doi:10.1042 / BJ20021941. PMC  1223371. PMID  12583813.
  13. ^ Paul S, Nairn AC, Wang P, Lombroso PJ (leden 2003). „NMDA zprostředkovaná aktivace tyrosin fosfatázy STEP reguluje dobu trvání ERK signalizace“. Přírodní neurovědy. 6 (1): 34–42. doi:10.1038 / nn989. PMID  12483215. S2CID  32980653.
  14. ^ Nguyen TH, Liu J, Lombroso PJ (červenec 2002). „Striatálně obohacená fosfatáza 61 defosforyluje Fyn na fosfotyrosinu 420“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (27): 24274–9. doi:10,1074 / jbc.M111683200. PMID  11983687.
  15. ^ A b Xu J, Chatterjee M, Baguley TD, Brouillette J, Kurup P, Ghosh D, Kanyo J, Zhang Y, Seyb K, Ononenyi C, Foscue E, Anderson GM, Gresack J, Cuny GD, Glicksman MA, Greengard P, Lam TT , Tautz L, Nairn AC, Ellman JA, Lombroso PJ (srpen 2014). „Inhibitor tyrosin fosfatázy STEP zvrací kognitivní deficity u myšího modelu Alzheimerovy choroby“. PLOS Biology. 12 (8): e1001923. doi:10.1371 / journal.pbio.1001923. PMC  4122355. PMID  25093460.
  16. ^ A b Xu J, Kurup P, Foscue E, Lombroso PJ (květen 2015). „Proteát-fosfatáza obohacená striantem (STEP) reguluje signální cestu PTPα / Fyn“. Journal of Neurochemistry. 134 (4): 629–41. doi:10.1111 / jnc.13160. PMC  4516628. PMID  25951993.
  17. ^ Snyder EM, Nong Y, Almeida CG, Paul S, Moran T, Choi EY, Nairn AC, Salter MW, Lombroso PJ, Gouras GK, Greengard P (srpen 2005). "Regulace obchodování NMDA receptorů pomocí amyloidu-beta". Přírodní neurovědy. 8 (8): 1051–8. doi:10.1038 / nn1503. PMID  16025111. S2CID  25182223.
  18. ^ Xu J, Kurup P, Zhang Y, Goebel-Goody SM, Wu PH, Hawasli AH, Baum ML, Bibb JA, Lombroso PJ (červenec 2009). „Extrasynaptické NMDA receptory se přednostně spojují s excitotoxicitou štěpením STEP zprostředkovaným kalpainem“. The Journal of Neuroscience. 29 (29): 9330–43. doi:10.1523 / JNEUROSCI.2212-09.2009. PMC  2737362. PMID  19625523.
  19. ^ Zhang Y, Kurup P, Xu J, Carty N, Fernandez SM, Nygaard HB, Pittenger C, Greengard P, Strittmatter SM, Nairn AC, Lombroso PJ (listopad 2010). „Genetická redukce striatálně obohacené tyrosin fosfatázy (STEP) zvrací kognitivní a buněčné deficity v myším modelu Alzheimerovy choroby“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (44): 19014–9. doi:10.1073 / pnas.1013543107. PMC  2973892. PMID  20956308.
  20. ^ Snyder EM, Nong Y, Almeida CG, Paul S, Moran T, Choi EY, Nairn AC, Salter MW, Lombroso PJ, Gouras GK, Greengard P (srpen 2005). "Regulace obchodování NMDA receptorů pomocí amyloidu-beta". Přírodní neurovědy. 8 (8): 1051–8. doi:10.1038 / nn1503. PMID  16025111. S2CID  25182223.
  21. ^ Kurup P, Zhang Y, Xu J, Venkitaramani DV, Haroutunian V, Greengard P, Nairn AC, Lombroso PJ (duben 2010). „Endocytóza zprostředkovaná NMDA receptorem u Alzheimerovy choroby zahrnuje ubikvitinaci tyrosin fosfatázy STEP61“. The Journal of Neuroscience. 30 (17): 5948–57. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0157-10.2010. PMC  2868326. PMID  20427654.
  22. ^ Zhang Y, Kurup P, Xu J, Carty N, Fernandez SM, Nygaard HB, Pittenger C, Greengard P, Strittmatter SM, Nairn AC, Lombroso PJ (listopad 2010). „Genetická redukce striatálně obohacené tyrosin fosfatázy (STEP) zvrací kognitivní a buněčné deficity v myším modelu Alzheimerovy choroby“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (44): 19014–9. doi:10.1073 / pnas.1013543107. PMC  2973892. PMID  20956308.
  23. ^ Zhang Y, Kurup P, Xu J, Anderson GM, Greengard P, Nairn AC, Lombroso PJ (listopad 2011). "Snížené hladiny tyrosin fosfatázy STEP blokují internalizaci receptoru GluA1 / GluA2 zprostředkovanou β amyloidy". Journal of Neurochemistry. 119 (3): 664–72. doi:10.1111 / j.1471-4159.2011.07450.x. PMC  3192910. PMID  21883219.
  24. ^ A b Goebel-Goody SM, Wilson-Wallis ED, Royston S, Tagliatela SM, Naegele JR, Lombroso PJ (červenec 2012). „Genetická manipulace s KROKEM zvrátí abnormality chování v myším modelu křehkého syndromu X“. Geny, mozek a chování. 11 (5): 586–600. doi:10.1111 / j.1601-183X.2012.00781.x. PMC  3922131. PMID  22405502.
  25. ^ Carty NC, Xu J, Kurup P, Brouillette J, Goebel-Goody SM, Austin DR, Yuan P, Chen G, Correa PR, Haroutunian V, Pittenger C, Lombroso PJ (2012). „Tyrosin fosfatáza KROK: důsledky pro schizofrenii a molekulární mechanismus, který je základem antipsychotických léků“. Translační psychiatrie. 2 (7): e137. doi:10.1038 / tp.2012.63. PMC  3410627. PMID  22781170.
  26. ^ Kurup PK, Xu J, Videira RA, Ononenyi C, Baltazar G, Lombroso PJ, Nairn AC (leden 2015). „STEP61 je substrátem E3 ligázového parkinu a je upregulován u Parkinsonovy choroby“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 112 (4): 1202–7. doi:10.1073 / pnas.1417423112. PMC  4313846. PMID  25583483.
  27. ^ Zhang Y, Kurup P, Xu J, Carty N, Fernandez SM, Nygaard HB, Pittenger C, Greengard P, Strittmatter SM, Nairn AC, Lombroso PJ (listopad 2010). „Genetická redukce striatálně obohacené tyrosin fosfatázy (STEP) zvrací kognitivní a buněčné deficity v myším modelu Alzheimerovy choroby“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (44): 19014–9. doi:10.1073 / pnas.1013543107. PMC  2973892. PMID  20956308.
  28. ^ Saavedra A, Giralt A, Rué L, Xifró X, Xu J, Ortega Z, Lucas JJ, Lombroso PJ, Alberch J, Pérez-Navarro E (červen 2011). „Exprese a aktivita proteinové tyrosin fosfatázy obohacené striatou při Huntingtonově chorobě: KROK v odolnosti vůči excitotoxicitě“. The Journal of Neuroscience. 31 (22): 8150–62. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3446-10.2011. PMC  3472648. PMID  21632937.
  29. ^ Gladding CM, Sepers MD, Xu J, Zhang LY, Milnerwood AJ, Lombroso PJ, Raymond LA (září 2012). „Calpain a aktivace proteinu tyrosin fosfatázy (STEP) obohacená o striatal přispívají k lokalizaci extrasynaptického NMDA receptoru v myším modelu Huntingtonovy choroby“. Lidská molekulární genetika. 21 (17): 3739–52. doi:10,1093 / hmg / dds154. PMC  3412376. PMID  22523092.
  30. ^ Deb I, Manhas N, Poddar R, Rajagopal S, Allan AM, Lombroso PJ, Rosenberg GA, Candelario-Jalil E, Paul S (listopad 2013). „Neuroprotektivní role mozkem obohacené tyrosin fosfatázy, STEP, při fokální mozkové ischemii“. The Journal of Neuroscience. 33 (45): 17814–26. doi:10.1523 / JNEUROSCI.2346-12.2013. PMC  3818554. PMID  24198371.
  31. ^ Hicklin TR, Wu PH, Radcliffe RA, Freund RK, Goebel-Goody SM, Correa PR, Proctor WR, Lombroso PJ, Browning MD (duben 2011). „Inhibice funkce NMDA receptoru alkoholem, dlouhodobá potenciace a učení strachu vyžaduje protein obohacený o striatal tyrosin fosfatázu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (16): 6650–5. doi:10.1073 / pnas.1017856108. PMC  3081035. PMID  21464302.
  32. ^ Darcq E, Hamida SB, Wu S, Phamluong K, Kharazia V, Xu J, Lombroso P, Ron D (červen 2014). „Inhibice striatálně obohacené tyrosin fosfatázy 61 v dorsomediálním striatu je dostatečná ke zvýšení spotřeby ethanolu“. Journal of Neurochemistry. 129 (6): 1024–34. doi:10.1111 / jnc.12701. PMC  4055745. PMID  24588427.
  33. ^ Legastelois, R; Darcq, E; Wegner, S. A .; Lombroso, P. J .; Ron, D (2015). „Protein tyrosin fosfatáza obohacená striatálem řídí reakce na averzivní podněty: důsledky pro pití etanolu“. PLOS ONE. 10 (5): e0127408. doi:10.1371 / journal.pone.0127408. PMC  4438985. PMID  25992601.
  34. ^ Yang CH, Huang CC, Hsu KS (květen 2012). „Kritická role proteinu tyrosin fosfatázy nereceptor typu 5 při určování individuální náchylnosti k rozvoji kognitivních a morfologických změn souvisejících se stresem“. The Journal of Neuroscience. 32 (22): 7550–62. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5902-11.2012. PMC  6703597. PMID  22649233.
  35. ^ Dabrowska J, Hazra R, Guo JD, Li C, Dewitt S, Xu J, Lombroso PJ, Rainnie DG (prosinec 2013). „Striatálně obohacená proteinová tyrosin fosfatáza - KROKY k pochopení chronické stresem indukované aktivace neuronů faktoru uvolňujícího kortikotropin v jádře potkaního stria terminálu“. Biologická psychiatrie. 74 (11): 817–26. doi:10.1016 / j.biopsych.2013.07.032. PMC  3818357. PMID  24012328.
  36. ^ Goebel-Goody SM, Baum M, Paspalas CD, Fernandez SM, Carty NC, Kurup P, Lombroso PJ (leden 2012). „Terapeutické důsledky pro striatálně obohacenou proteinovou tyrosin fosfatázu (STEP) u neuropsychiatrických poruch“. Farmakologické recenze. 64 (1): 65–87. doi:10.1124 / pr.110.003053. PMC  3250079. PMID  22090472.
  37. ^ Karasawa T, Lombroso PJ (prosinec 2014). „Narušení funkce striatálně obohacené proteinové tyrosin fosfatázy (STEP) u neuropsychiatrických poruch“. Neurovědecký výzkum. 89: 1–9. doi:10.1016 / j.neures.2014.08.018. PMC  4259835. PMID  25218562.
  38. ^ Baguley TD, Xu HC, Chatterjee M, Nairn AC, Lombroso PJ, Ellman JA (říjen 2013). „Identifikace fragmentů na bázi substrátu pro vývoj selektivních, nepeptidických inhibitorů striatálně obohacené proteinové tyrosin fosfatázy“. Journal of Medicinal Chemistry. 56 (19): 7636–50. doi:10.1021 / jm401037h. PMC  3875168. PMID  24083656.
  39. ^ Baguley TD, Nairn AC, Lombroso PJ, Ellman JA (březen 2015). "Syntéza benzopentathiepinových analogů a jejich hodnocení jako inhibitorů fosfatázy STEP". Bioorg. Med. Chem. Lett. 25 (5): 1044–6. doi:10.1016 / j.bmcl.2015.01.020. PMC  4334692. PMID  25666825.

Další čtení