Supresorová buňka odvozená od myeloidů - Myeloid-derived suppressor cell

MDSC (supresorové buňky odvozené od myeloidů) jsou heterogenní skupinou imunitních buněk z myeloidní linie (rodina buněk, které pocházejí z kmenových buněk kostní dřeně).

MDSC se silně rozšiřují v patologických situacích, jako jsou chronické infekce a rakovina, v důsledku změny krvetvorba.[1] MDSC jsou rozlišeny od jiných typů myeloidních buněk, ve kterých mají spíše silné imunosupresivní aktivity než imunostimulační vlastnosti. Podobně jako u jiných myeloidních buněk MDSC interagují s jinými typy imunitních buněk, včetně T buňky, dendritické buňky, makrofágy a přirozené zabijácké buňky regulovat jejich funkce. Ačkoli jejich mechanismy působení dosud nejsou jasné, klinické a experimentální důkazy ukázaly, že rakovinné tkáně s vysokou infiltrací MDSC jsou spojeny se špatnou prognózou pacientů a rezistencí na léčbu.[2][3][4][5] MDSC lze také detekovat v krvi. U pacientů s rakovinou prsu jsou hladiny MDSC v krvi přibližně 10krát vyšší než obvykle.[6]

Zatím není jasné, zda MDSC představují skupinu nezralých typů myeloidních buněk, které zastavily jejich diferenciaci, nebo představují výraznou myeloidní linii.

Fenotyp

U myší

V myších modelech se MDSC nacházejí jako myeloidní buňky exprimující vysoké hladiny CD11b (klasický marker myeloidní linie) a GR1 (granulocytární marker ). Marker GR1 se skládá ze dvou molekul buněčné membrány, Ly6C a Ly6G a podle jejich relativních úrovní exprese se myší MDSC dále dělí na dva podtypy, monocytické a granulocytové. Monocytické MDSC exprimují vysoké hladiny povrchového markeru Ly6C s nízkou nebo žádnou expresí markeru Ly6G, zatímco granulocytární MDSC exprimují Ly6C a vysoké hladiny Ly6G. Tyto fenotypy připomínají fenotypy ze zánětlivých monocytů (a tudíž termín „monocytové MDSC") a granulocytů (pro „granulocytární MDSCs").

U lidí

Lidské MDSC jsou méně charakterizované a jsou obecně definovány jako myeloidní buňky exprimující CD33, CD14 a nízké hladiny HLA DR. Absence lidského ekvivalentu k myšímu markeru GR1 ztěžuje srovnání myších a lidských MDSC. Ačkoli se funkčně podobají myším MDSC, jejich charakterizace a klasifikace do různých podskupin zbývá vyřešit tak, jak je (od roku 2012) neexistuje mezinárodní shoda ohledně toho, jak by měly být definovány lidské podmnožiny MDSC.[7] Bylo však zjištěno, že kombinace CD33 a CD15 identifikuje dvě hlavní podskupiny MSDC v periferní krvi pacientů s rakovinou močového měchýře do buněk granulocytového typu CD15 (vysoký) CD33 (nízký) a monocytového typu CD15 (nízký) CD33 ( vysoké) buňky.[8][9]

Výroba a činnost

Obecně řečeno, bez ohledu na to, zda pocházejí z myší nebo lidí, spočívá funkce potlačující MDSC v jejich schopnosti inhibovat proliferaci a aktivaci T buněk. U zdravých jedinců se nezralé myeloidní buňky tvořily v kostní dřeň diferencovat na dendritické buňky, makrofágy a neutrofily. Avšak při chronických zánětlivých stavech (virové a bakteriální infekce) nebo rakovině je myeloidní diferenciace vychýlena směrem k expanzi MDSC. Tyto MDSC infiltrují místa zánětu a nádory, kde zastavují imunitní odpovědi například inhibicí T buněk a NK buněk. MDSC také urychlují angiogenezi, progresi nádoru a metastázy prostřednictvím exprese cytokinů a faktorů, jako je TGF-beta. Proto se staly klíčovým terapeutickým cílem.

Diferenciace MDSC

U lidí

MDSC jsou odvozeny od prekurzorů kostní dřeně obvykle jako důsledek narušené myeloipoézy způsobené různými patologiemi. U pacientů s rakovinou vylučují rostoucí nádory řadu cytokiny a další molekuly, které jsou klíčovými signály podílejícími se na generování MDSC. Nádorová buňka linky nadměrně vyjadřující faktory stimulující kolonie (např.G-CSF a GM-CSF) se již dlouho používají v in vivo modelech generace MDSC. GM-CSF, G-CSF a IL-6 umožňují in vitro generování MDSC, které si zachovávají svou supresivní funkci in vivo. Kromě CSF mohou být použity další cytokiny, jako je IL-6, IL-10, VEGF, PGE2 a IL-1 se podílejí na vývoji a regulaci MDSC.[2][10] Myeloidně diferenciační cytokin GM-CSF je klíčovým faktorem při produkci MDSC z kostní dřeně,[11] a bylo prokázáno, že c / EBPp transkripční faktor hraje klíčovou roli při generování in vitro MDSC odvozeného z kostní dřeně a in vivo nádorů. Navíc, STAT3 podporuje diferenciaci a expanzi MDSC a IRF8 bylo navrženo vyvažovat signály indukující MDSC.

U myší

Myší MDSC vykazují dva odlišné fenotypy, které je odlišují od monocytických MDSC nebo granulocytových MDSC. Vztah mezi těmito dvěma podtypy zůstává kontroverzní, protože se velmi podobají monocytům a neutrofilům. Zatímco cesty diferenciace monocytů a neutrofilů v kostní dřeni jsou antagonistické a závislé na relativní expresi transkripčních faktorů IRF8 a c / EBP (a tudíž neexistuje přímá souvislost mezi prekurzorem a potomky mezi těmito dvěma typy myeloidních buněk), zdá se, že to platí pro MDSC. Zdá se, že monocytické MDSC jsou prekurzory granulocytových podskupin in vitro i in vivo.[11][12] Tento proces diferenciace se zrychluje po infiltraci nádoru a je pravděpodobně poháněn mikroprostředím hypoxického nádoru.

Činnost / funkce

Aktivita MDSC byla původně popsána jako potlačující T buňky, zejména z CD8 + T-buňka odpovědi. Spektrum účinku aktivity MDSC také zahrnuje NK buňky, dendritické buňky a makrofágy.Supresorová aktivita MDSC je určena jejich schopností inhibovat efektorovou funkci lymfocyty. Inhibice může být způsobena různými mechanismy. Primárně se připisuje účinkům metabolismu L-arginin. Dalším důležitým faktorem ovlivňujícím činnost MDSC je represivní ROS.[2][13]

Inhibitory MDSC

Kromě faktorů odvozených od hostitele farmakologické látky mít také hluboký dopad na MDSC. Chemoterapeutická činidla Bylo hlášeno, že náležející do různých tříd inhibují MDSC. I když tento účinek může být sekundární k inhibici hematopoetických progenitorů, mohou existovat důvody pro hledání selektivity založené na dlouho známých odlišných účincích těchto látek na imunokompetentní buňky a makrofágy.[2] V roce 2015 byly MDSC srovnávány s imunogenními myeloidními buňkami, přičemž byla zvýrazněna skupina hlavních signálních drah, které kontrolují prokarcinogenní funkce MDSC.[14] Mnoho z těchto cest je známým cílem chemoterapeutických léků se silnými protirakovinovými vlastnostmi.

Od května 2018 nejsou k dispozici žádné FDA schválené léky vyvinuté k cílení na MDSC, ale experimentální INB03 vstoupil předčasně klinické testy.[15][16]

Existují slibné důkazy o inhibici Galectinu-3 jako terapeutického cíle ke snížení MDSC.[17][18] V klinické studii fáze 1b s GR-MD-02 vyvinutou společností Galectin Therapeutics pozorovali badatelé významné snížení frekvence supresivních supresorových buněk odvozených od myeloidů po léčbě u pacientů s melanomem.[19]

Reference

  1. ^ Li T, Li X, Chen YH (květen 2020). „c-Rel je myeloidní kontrolní bod pro imunoterapii rakoviny“. Rakovina přírody. 1: 507–517. doi:10.1038 / s43018-020-0061-3.
  2. ^ A b C d Mantovani A (prosinec 2010). „Rostoucí rozmanitost a spektrum působení supresorových buněk odvozených od myeloidů“. European Journal of Immunology. 40 (12): 3317–20. doi:10.1002 / eji.201041170. PMID  21110315.
  3. ^ Allavena P, Mantovani A (únor 2012). „Imunologie v řadě klinických hodnocení; zaměření na rakovinu: makrofágy spojené s nádory: nesporné hvězdy mikroprostředí zánětlivého nádoru“. Klinická a experimentální imunologie. 167 (2): 195–205. doi:10.1111 / j.1365-2249.2011.04515.x. PMC  3278685. PMID  22235995.
  4. ^ Galdiero MR, Bonavita E, Barajon I, Garlanda C, Mantovani A, Jaillon S (listopad 2013). "Nádorové makrofágy a neutrofily v rakovině". Imunobiologie. 218 (11): 1402–10. doi:10.1016 / j.imbio.2013.06.003. PMID  23891329.
  5. ^ Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V (březen 2012). "Koordinovaná regulace myeloidních buněk nádory". Recenze přírody. Imunologie. 12 (4): 253–68. doi:10.1038 / nri3175. PMC  3587148. PMID  22437938.
  6. ^ Safarzadeh E, Hashemzadeh S, Duijf PH, Mansoori B, Khaze V, Mohammadi A a kol. (Duben 2019). „Cirkulující supresorové buňky odvozené od myeloidů: Nezávislý prognostický faktor u pacientek s rakovinou prsu“. Journal of Cellular Physiology. 234 (4): 3515–3525. doi:10,1002 / jcp.26896. PMID  30362521.
  7. ^ Poschke I, Kiessling R (září 2012). „O výzbroji a vzhledu lidských supresorových buněk odvozených z myeloidů“. Klinická imunologie. 144 (3): 250–68. doi:10.1016 / j.clim.2012.06.003. PMID  22858650.
  8. ^ Eruslanov E, Neuberger M, Daurkin I, Perrin GQ, Algood C, Dahm P a kol. (Březen 2012). „Cirkulující a do nádorů infiltrující podskupiny myeloidních buněk u pacientů s rakovinou močového měchýře“. International Journal of Cancer. 130 (5): 1109–19. doi:10.1002 / ijc.26123. PMID  21480223.
  9. ^ Crispen PL, Kusmartsev S (prosinec 2019). "Mechanismy imunitního úniku u rakoviny močového měchýře". Imunologie rakoviny, imunoterapie. doi:10.1007 / s00262-019-02443-4. PMID  31811337.
  10. ^ Gros A, Turcotte S, Wunderlich JR, Ahmadzadeh M, Dudley ME, Rosenberg SA (říjen 2012). „Myeloidní buňky získané z krve, ale nikoli z nádoru, mohou potlačit proliferaci T-buněk u pacientů s melanomem“. Klinický výzkum rakoviny. 18 (19): 5212–23. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1108. PMC  6374773. PMID  22837179.
  11. ^ A b Liechtenstein T, Perez-Janices N, Gato M, Caliendo F, Kochan G, Blanco-Luquin I a kol. (Září 2014). „Vysoce účinný systém diferenciace MDSC infiltrující nádory pro objevování protinádorových cílů, který obchází potřebu vzniku nádoru u myší“. Cílový cíl. 5 (17): 7843–57. doi:10,18632 / oncotarget.2279. PMC  4202165. PMID  25151659.
  12. ^ Youn JI, Kumar V, Collazo M, Nefedova Y, Condamine T, Cheng P a kol. (Březen 2013). „Epigenetické umlčení genu pro retinoblastom reguluje patologickou diferenciaci myeloidních buněk u rakoviny“. Přírodní imunologie. 14 (3): 211–20. doi:10.1038 / ni.2526. PMC  3578019. PMID  23354483.
  13. ^ Kusmartsev S, Nefedova Y, Yoder D, Gabrilovich DI (leden 2004). „Antigen-specifická inhibice odpovědi CD8 + T buněk nezralými myeloidními buňkami u rakoviny je zprostředkována reaktivními formami kyslíku“. Journal of Immunology. 172 (2): 989–99. doi:10,4049 / jimmunol.172.2.989. PMID  14707072.
  14. ^ Gato-Cañas M, Martinez de Morentin X, Blanco-Luquin I, Fernandez-Irigoyen J, Zudaire I, Lichtenštejnsko T a kol. (Září 2015). "Jádro kinázou regulovaných internomů definuje neoplastickou linii MDSC". Cílový cíl. 6 (29): 27160–75. doi:10,18632 / oncotarget.4746. PMC  4694980. PMID  26320174.
  15. ^ INmune Bio zahajuje klinickou studii fáze I s INB03 Květen 2018
  16. ^ Toor SM, Elkord E (říjen 2018). „Terapeutické vyhlídky na cílení na myeloidně odvozené supresorové buňky a imunitní kontrolní body u rakoviny“. Imunologie a buněčná biologie. 96 (9): 888–897. doi:10.1111 / imcb.12054. PMID  29635843.
  17. ^ Wang T, Chu Z, Lin H, Jiang J, Zhou X, Liang X (červen 2014). „Galectin-3 přispívá k náboru cisplatinou indukovaných myeloidních supresorových buněk odvozených od myeloidů (MDSC) u myší s Lewisovým karcinomem plic“. Zprávy o molekulární biologii. 41 (6): 4069–76. doi:10.1007 / s11033-014-3276-5. PMID  24615503.
  18. ^ Blidner AG, Méndez-Huergo SP, Cagnoni AJ, Rabinovich GA (listopad 2015). „Přepojení regulačních buněčných sítí v imunitě interakcemi galektinu a glykanu“. FEBS Dopisy. 589 (22): 3407–18. doi:10.1016 / j.febslet.2015.08.037. PMID  26352298.
  19. ^ Galectin Therapeutics Inc. (2018-09-20). „Pozitivní předběžné výsledky z klinické studie fáze 1b GR-MD-02 a KEYTRUDA® u pokročilého melanomu a rozšíření studie“. GlobeNewswire News Room. Citováno 2019-03-14.