Chylomikronová retenční choroba - Chylomicron retention disease

2512 Chylomikrony obsahují triglyceridy, molekuly cholesterolu a další lipidy

Chylomikronová retenční choroba je porucha vstřebávání tuku.[1] Je spojena s SAR1B.[2] Mutace v SAR1B zabránit uvolnění chylomikrony v oběh což vede k výživovým a vývojovým problémům.[3] Je to vzácné autozomálně recesivní porucha s přibližně 40 případy hlášenými po celém světě. Protože alela onemocnění je recesivní, rodiče obvykle nevykazují příznaky.[3]

Bez funkčních chylomikronů by některé vitamíny rozpustné v tucích, jako jsou Vitamín D a vitamin E. nelze absorbovat. Chylomikrony hrají klíčovou roli v absorpci a transportu tuků, takže nedostatek fungování chylomikronu snižuje dostupné hladiny tuků v potravě a vitamínů rozpustných v tucích.[3]

Dějiny

Chylomikronová retenční choroba, nazývaná také Andersonova choroba, je autosomálně recesivní syndrom malabsorpce lipidů charakterizovaný abnormálně nízkým množstvím cholesterolu v krvi. Toto onemocnění je nejčastěji diagnostikováno u kojenců. Charlotte Anderson poprvé zveřejnila popis poruchy v roce 1961, kdy pozorovala sedmiměsíční dívku, u které se vyvinula střevní sliznice plná tukových kapiček.[Citace je zapotřebí ] V roce 2003 Jones a kolegové identifikovali mutace v genu SAR1B, který přepisuje protein SAR1B zapojený do transportu COPII, a navrhli, že se jedná o molekulární defekt poruchy.[4] K dnešnímu dni bylo objeveno 17 mutací genu SAR1B.[Citace je zapotřebí ] Toto onemocnění je vzácné a celosvětově je diagnostikováno pouze 50 případů.

Chylomicron Genetics.png

Genetika

Sar1B GTPáza je enzym lokalizovaný v epitelových buňkách gastrointestinálního traktu. Tyto proteiny jsou rozhodující pro uvolňování chylomikronů v těle.[5]

Chylomikronové retenční onemocnění je autozomální homozygotní recesivní porucha vznikající z mutací v genu kódujícím Sar1B GTPázu. Gen Sar1B je lokalizován na pozici 5q31.1 v pátém chromozomu a je složen z osmi exonů. Výsledkem alternativního sestřihu druhého exonu jsou dvě různé izoformy sestřihu pro transkriptovou RNA Sar1B. U CMRD ovlivňuje mutace této genomové sekvence schopnost interakce enzymu Sar1B Faktory směny guaninu (GEF) a GTP-aktivující proteiny (Mezery). Mutace exonu 6 sekvence může eliminovat kritický řetězec, který je zodpovědný za rozpoznání guaninu. To zbavuje GTPázu její schopnosti hydrolyzovat GTP, jeho charakteristický rys. To celkově ovlivňuje schopnost Sar1B GTPázy řídit uvolňování chylomikronu.[Citace je zapotřebí ] Třetí mutovaná alela obsahující a missense Bylo také hlášeno, že mutace způsobuje CMRD.[6] Všechny tři z těchto alel vykazují recesivní dědičnost, což naznačuje, že mutace ztráty funkce způsobují příznaky CMRD.

Fyziologie

2431 Absorpce lipidů

Během trávení tuky nebo triglyceridy (TG), jsou enzymaticky katabolizovány lipázy na dvě mastné kyseliny a monoglyceridovou molekulu. Tyto komponenty jsou poté přepravovány přes enterocyt membrána jako micely a jednou přes membránu se transformovala na triglyceridy.[7]

Jakmile jsou triglyceridy transportovány do ER, jsou zabudovány do pre-chylomikronů, které jsou tvořeny TG, cholesterolem a fosfolipidy. Pre-chylomikrony jsou poté zabaleny do PCTV, aby byly transportovány do Golgiho aparátu pro další zrání před exocytózou do lymfatický systém.[8] Z lymfatického systému vstupují do obecné cirkulace, kde jsou produkovány v různých formách, které mohou být absorbovány tělesnými tkáněmi a metabolizovány nebo uloženy v tukové tkáni. Než PCTV opustí ER, je začleněna do COPII coatomer z pěti proteinů. PCTV podléhá podobnému mechanismu růstu jako normální transportní vezikuly COPII.[8] Ačkoli PCTV nevyžaduje pro COPII coatomerové proteiny pučící z ER je nutná asociace s coatomerem dokování[nutná disambiguation ] a fúze se sítí cis-golgi.[8] U chylomikronové retenční nemoci jsou vezikuly PCTV kompetentní pro pučení z ER membrány, ale jsou defektní pro fúzi s tělem cis-golgi.

Sar1B je GTPáza a jeden z pěti proteinů COPll coatomeru. Mutace v genu sar1B a následně v proteinu sar1B jsou běžným genetickým původem chylomikronové retenční poruchy. Bez plně funkčního proteinu sar1B pohlcují COPll coatomerové proteiny pre-chylomikrony opouštějící ER, ale nejsou schopné se rozložit po příchodu na cis-Golgi, čímž zabrání fúzi membrány s touto organelou.[9]

Příznaky a symptomy

Fyzické příznaky CMRD zahrnující vývoj a funkci gastrointestinální trakt a nervový systém se obvykle projevuje mezi dětstvím a dospíváním. Příznaky CmRD jsou podobné fyzickým příznakům podvýživa, protože nemoc vzniká v důsledku špatné absorpce lipidů a živin rozpustných v tucích, jako je vitamin E.. Z tohoto důvodu je pravděpodobné, že onemocnění bude lékaři nedostatečně diagnostikováno. Živiny rozpustné v tucích jsou nezbytné pro růst, vývoj a normální tělesné funkce. Nedostatek vitaminu E je obzvláště závažný, protože vitamin je nezbytný pro správnou neurologickou funkci a vývoj. Bez vitaminu E, neurony nemůže fungovat správně a signály z mozku jsou oslabené. To vede ke snížení vývoje svalů a snížení svalové kontrakce.

Příznaky, které se projevují v GI traktu, budou pravděpodobně důsledkem jak snížené absorpce tuků, tak fyziologického stresu působeného na enterocyty, které nemohou přemisťovat tuky do oběhu. Další příznaky, které se vyskytují v celém těle, lze připsat nedostatku dostatečných zdrojů lipidů.[10]

  • Chronická malabsorpční průjem - Průjem způsobený špatnou absorpcí tuků
  • Steatorrhea - Abnormální stolice, často páchnoucí, kvůli zvýšené přítomnosti nestrávených tuků
  • Zvracení
  • Nedostatek vitaminu E. - Nízká hladina vitaminu E v důsledku malabsorpce tuků ve stravě způsobuje špatný vývoj mozku, svalů a očí.
  • Kardiomyopatie - Třída onemocnění, která postihuje srdeční sval a způsobuje dušnost, únavu a otoky nohou
  • Zpomalený růst
  • Selhání daří - Nedostatečný přírůstek hmotnosti nebo drastické úrovně úbytku hmotnosti u dětí
  • Hypocholesterolemie - Nízká hladina cholesterolu v krvi
  • Steatóza jater (mastná játra) - Nadměrné hromadění tuku v játrech, důsledek abnormálních lipidových panelů pacientů s CMRD
  • Hyporeflexie - Chybějící nebo nízká úroveň svalových reflexů
  • Amyotrofie - „Plýtvání“ svalové tkáně, ztráta svalové tkáně

Diagnóza

Abetalipoproteinémie - vysoká mag

Neexistuje lékařská shoda ohledně metodiky diagnostiky samotné CMRD. Existují však protokoly používané k diagnostice rodiny genetických poruch, ke kterým CMRD patří. Posouzení hypobetalipoproteinemie spoléhá hlavně na analýzu lipidů v krvi po 12hodinovém půstu. Analyzovanými lipidy jsou hladiny LDL (lipoproteiny s nízkou hustotou), hladiny triglyceridů a apolipoproteinu B. Pacientovi by mohla být diagnostikována CMRD, pokud by mu chyběly dostatečné hladiny apolipoproteinu B v krvi. Kromě toho lze k vyšetření střeva použít minimálně invazivní endoskopický postup. Bledé střevo může také svědčit o CMRD.[5]

Protože se výsledky pacientů spoléhají na včasnou diagnostiku, doporučuje se, aby kandidáti na tuto poruchu podstoupili testování lipidových panelů před 6 měsíci věku. U pacientů s pouze CMRD se očekává, že lipidové panely budou normální triglycerid úrovně, ale LDL a HDL úrovně mohou být> 50% pod normálním rozsahem. Test by měl také odhalit nízké hladiny vitaminu E a zvýšené hladiny kreatinkináza v krvi.[11]

Prognóza

V březnu 2020 bylo v lékařské literatuře zdokumentováno pouze 50 případů CMRD.[10] Tento malý počet hovoří o vzácnosti nemoci a také o nedostatku důkladného výzkumu a dokumentace. V důsledku toho je také špatně zdokumentován celý průběh nemoci, průměrná délka života a úmrtnost.

Klinické projevy symptomů CMRD začínají v kojeneckém věku a v raném dětství, ale mohou být nezjištěné kvůli nespecifickým příznakům spojeným s onemocněním. Mnoho z těchto příznaků lze připsat podvýživě a nespecifickému postnatálnímu průjmu, což zkresluje včasnou diagnózu. K léčbě CMRD je nutná pečlivá regulace stravy a výživy, protože onemocnění je výsledkem špatné absorpce živin z potravy.

Léčba

Doporučuje se, aby pacienti s CMRD kromě přísunu vitamínů rozpustných v tucích dodržovali přísnou dietu s nízkým obsahem tuku.[Citace je zapotřebí ] The vitamíny rozpustné v tucích jsou A, D, E a K. Kombinace vitaminu A a vitaminu E je účinná v boji oftalmologické komplikace. Pokud je vitamin D podáván včas, pomáhá při prevenci osteopenie.[11] Lidé s CMRD jsou vystaveni zvýšenému riziku nedostatku esenciálních mastných kyselin, proto je nutné dietní poradenství, aby byla dodržena nízkotučná strava a aby byl zajištěn dostatečný kalorický příjem a příjem esenciálních mastných kyselin.[11]

Navrhovaný plán léčby

Včasná diagnóza je důležitá pro zlepšení výsledků pacientů. Pacienti s opožděnou diagnózou zaznamenali snížený růst ve srovnání s pacienty diagnostikovanými dříve v životě. Dlouhodobé plány léčby se soustředí na řízení výživy, ale protože dlouhodobé výsledky nebyly zdokumentovány kvůli nedostatku důkladného výzkumu, je nutné pečlivé sledování onemocnění. Pro sledování růstu dětí postižených tímto onemocněním se doporučují každoroční kontroly.

Hodnocení sledování funkce jater, která zahrnují použití ultrazvuku k monitorování růstu jater, se doporučuje provádět každé tři roky. Asi ve věku deseti let (před pubertou) mohou být každé tři roky vyžadovány neurologické a oftalmologické vyšetření ke sledování svalové a oční aktivity / síly. V dospělosti, kolem osmnácti let, se ke sledování srdeční činnosti doporučují echokardiogramy. Důkladné a důkladné testování zaručuje, že se bude léčit onemocnění, o kterém víme tak málo.[12]

Včasné sledování (roční)
Klinický
AntropometrieHmotnost a výška pro vykreslení růstové křivky
ZažívacíChuť k jídlu, průjem, břišní distenze, zvracení, velikost jater?
NeurologickýZpomalení vývoje, areflexie, ataxie, dysartrie, hluboká ztráta propriocepce, svalová slabost nebo bolest, křeče?
Dietní poradenstvíDostatečný kalorický příjem, nízkotučné stravování (tuk <30% celkové energie), suplementace EFA?
Biologický
LipidyCelkový a LDL cholesterol, HDL-C, TG
JaterníAST, ALT, GGT, celkový bilirubin, alkalická fosfatáza?
VitamínyPlazmatické hladiny vitamínů A, D, E a K nebo INR (nedostatek vit K)
Esenciální mastné kyselinyNedostatek způsobený dietou s nízkým obsahem tuku?
Počet krevních buněkAnémie?
Zpožděné sledování (každé 3 roky)
Po dosažení věku 10 let
JaterníUltrasonografie (steatóza, portální hypertenze, ročně), Elastometry Fibroscan®? (jsou zapotřebí další studie)
Neurologická zkouškaKlinické, kreatinkináza, elektromyografie
Oční vyšetřeníFundus, barevné vidění, vizuální evokované potenciály, elektroretinografie
Celkové složení tělaObsah kostních minerálů pro celé tělo
Dospělý věk
EchokardiografieEjekční frakce

Reference

  1. ^ Roy CC, Levy E, Green PH a kol. (Únor 1987). "Malabsorpce, hypocholesterolemie a tukem naplněné enterocyty se zvýšeným střevním apoproteinem B. Chylomikronová retenční choroba". Gastroenterologie. 92 (2): 390–9. doi:10.1016/0016-5085(87)90133-8. PMID  3792776.
  2. ^ Jones B, Jones EL, Bonney SA a kol. (Květen 2003). „Mutace v Sar1 GTPáze vezikul COPII jsou spojeny s poruchami absorpce lipidů“. Nat. Genet. 34 (1): 29–31. doi:10.1038 / ng1145. PMID  12692552. S2CID  10543077.
  3. ^ A b C http://ghr.nlm.nih.gov/condition/chylomicron-retention-disease
  4. ^ Jones, Bethan; Jones, Emma L .; Bonney, Stephanie A .; Patel, Hetal N .; Mensenkamp, ​​Arjen R .; Eichenbaum-Voline, Sophie; Rudling, Mats; Myrdal, Urban; Annesi, Grazia; Naik, Sandhia; Meadows, Nigel; Quattrone, Aldo; Islam, Suhail A .; Naoumová, Rossitza P .; Angelin, Bo; Infante, Recaredo; Levy, Emile; Roy, Claude C .; Freemont, Paul S .; Scott, James; Ramena, Carol C. (2003). „Mutace v Sar1 GTPáze vezikul COPII jsou spojeny s poruchami absorpce lipidů“. Genetika přírody. 34 (1): 29–31. doi:10.1038 / ng1145. PMID  12692552. S2CID  10543077.
  5. ^ A b „Orphanet: Hypobetalipoproteinemia“. www.orpha.net. Citováno 2020-05-07.
  6. ^ Simone, Maria Luisa; Rabacchi, Claudio; Kuloglu, Zarife; Kansu, Aydan; Ensari, Arzu; Demir, Arzu Meltem; Hizal, Gulin; Di Leo, Enza; Bertolini, Stefano; Calandra, Sebastiano; Tarugi, Patrizia (červenec 2019). "Nové mutace genu SAR1B u čtyř dětí s chylomikronovou retenční chorobou". Journal of Clinical Lipidology. 13 (4): 554–562. doi:10.1016 / j.jacl.2019.05.013. ISSN  1933-2874. PMID  31253576.
  7. ^ https://www.britannica.com/science/lipid/Digestion-of-dietary-fatty-acids
  8. ^ A b C (https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-6-1 )
  9. ^ Georges, Amandine; Bonneau, Jessica; Bonnefont-Rousselot, Dominique; Champigneulle, Jacqueline; Rabès, Jean P .; Abifadel, Marianne; Aparicio, Thomas; Guenedet, Jean C .; Bruckert, Eric; Boileau, Catherine; Morali, Alain; Varret, Mathilde; Aggerbeck, Lawrence P .; Samson-Bouma, Marie E. (2011). "Molekulární analýza a intestinální exprese genů a proteinů SAR1 u Andersonovy choroby (retence choroby Chylomicron)" ". Orphanet Journal of Rare Diseases. 6: 1. doi:10.1186/1750-1172-6-1. PMID  21235735. S2CID  927898.
  10. ^ A b Reference, Genetics Home. „Chylomikronová retenční choroba“. Genetická domácí reference. Citováno 2020-05-04.
  11. ^ A b C Peretti, Noel; Sassolas, Agnès; Roy, Claude C .; Deslandres, Colette; Charcosset, Mathilde; Castagnetti, Justine; Pugnet-Chardon, Laurence; Moulin, Philippe; Labarge, Sylvie; Bouthillier, Lise; Lachaux, Alain (2010-09-29). „Pokyny pro diagnostiku a zvládání retenční choroby chylomikronu na základě přehledu literatury a zkušeností dvou center“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 5 (1): 24. doi:10.1186/1750-1172-5-24. ISSN  1750-1172. PMC  2956717. PMID  20920215.
  12. ^ Peretti, Noel; Sassolas, Agnès; Roy, Claude C .; Deslandres, Colette; Charcosset, Mathilde; Castagnetti, Justine; Pugnet-Chardon, Laurence; Moulin, Philippe; Labarge, Sylvie; Bouthillier, Lise; Lachaux, Alain (2010-09-29). „Pokyny pro diagnostiku a zvládání retenční choroby chylomikronu na základě přehledu literatury a zkušeností dvou center“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 5 (1): 24. doi:10.1186/1750-1172-5-24. ISSN  1750-1172. PMC  2956717. PMID  20920215.
Klasifikace
Externí zdroje