Aldehyd oxidáza - Aldehyde oxidase - Wikipedia

Nesmí být zaměňována s aldehyddehydrogenáza.
Aldehyd oxidáza
Aldehydoxidáza.png
Model lidské aldehyd oxidázy po PDB: 4UHW​.
Identifikátory
EC číslo1.2.3.1
Číslo CAS9029-07-6
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
aldehyd oxidáza 1
Identifikátory
SymbolAOX1
Gen NCBI316
HGNC553
OMIM602841
RefSeqNM_001159
UniProtQ06278
Další údaje
EC číslo1.2.3.1
MístoChr. 2 q33

Aldehyd oxidáza (AO) je metabolizující enzym, nacházející se v cytosolické kompartmentu tkání v mnoha organismech. AO katalyzuje oxidaci aldehydy do karboxylová kyselina, a navíc katalyzuje hydroxylaci některých heterocykly.[1] Může také katalyzovat oxidaci cytochromu P450 (CYP450) a monoaminooxidáza (MAO) meziprodukty. AO hraje důležitou roli v metabolismu několika léků.

Reakce

AO katalyzuje přeměnu aldehydu v přítomnosti kyslíku a vody na kyselinu a peroxid vodíku.

  • aldehyd + H2O + O2 ⇌ karboxylát + H2Ó2 + H+

Ačkoli enzym používá molekulární kyslík jako akceptor elektronů, atom kyslíku, který je začleněn do karboxylátového produktu, je z vody; přesný mechanismus redukce však pro AO stále není znám.

AO také katalyzuje oxidaci heterocyklů, která zahrnuje nukleofilní útok umístěný na atomu uhlíku vedle heteroatomu. To znamená, že náchylnost k nukleofilnímu útoku heterocyklu určuje, zda je tento heterocyklus vhodným substrátem pro AO.

Distribuce druhů

Aldehyd oxidáza je členem skupiny flavoprotein molybdenu rodina[1] a má velmi složitý evoluční profil - jelikož geny AO se liší podle druhů zvířat.[2] Vyšší primáti, jako jsou lidé, mají jeden funkční gen AO (AOX1), zatímco hlodavci mají čtyři samostatné geny AOX. Lidská populace má jak funkčně neaktivní alelické varianty hAOX1, tak kódující varianty enzymu s různými katalytickými aktivitami. Bylo zjištěno, že aktivita AO je mnohem aktivnější u vyšších primátů (ve srovnání s hlodavci), i když tuto aktivitu může ovlivnit mnoho faktorů, jako je pohlaví, věk, kouření cigaret, užívání drog a chorobné stavy.

Distribuce tkání

Aldehyd oxidáza je velmi koncentrovaná v játrech, kde oxiduje více aldehydů a dusíkatých heterocyklických sloučenin, jako jsou protirakovinné a imunosupresivní léky.[1] Určitá aktivita AO byla lokalizována v jiných částech těla - včetně plic (epiteliální buňky a alveolární buňky), ledvin a gastrointestinálního traktu (tenké a tlusté střevo).

Nařízení

Regulace exprese AO stále není zcela známa, ačkoli některé studie ukázaly, že gen AOX1 je regulován Nrf2 cesta.[3] Některé známé inhibitory AO jsou sloučeniny sterolu a fenolu, jako je estradiol. Mezi další patří amsakrin, 6,6'-azopurin, chlorpromazin, cimetidin, kyanid, diethylstilbestrol, genestein, isovanillin a metadon.

Struktura

AO je v aminokyselinové sekvenci velmi podobný xanthinoxidáza (XO). Ve studiích zahrnujících myší játra bylo zjištěno, že aktivní místa AO mají superponovanou strukturu se strukturou XO. AO je homodimer a vyžaduje FAD, molybden (MoCo) a dva klastry 2Fe-2S jako kofaktory. Každý z těchto dvou kofaktorů 2Fe-2S se váže na dva odlišné monomery AO o 150 kDa. Tyto tři požadavky obsahují tři samostatné domény. K dispozici je 20 kDa N-terminál, který se váže na dva kofaktory 2Fe-2S, doména 40 kDa, která poskytuje způsob vazby na FAD, a C-terminál, který obsahuje molybden.[4]

Role v metabolismu léčiv

Předpokládá se, že aldehyddeoxidáza má významný dopad na farmakokinetika. AO je schopen oxidovat mnoho léků v játrech (jako je N-l-methylnikotinamid, N-methylftalazinium, benzaldehyd, retinal a vanilin), a to díky své široké substrátové specificitě.[5] AO významně přispívá k jaterní clearance léčiv a dalších sloučenin.[6] Například cytoplazmatický AOX1 je klíčovým enzymem v jaterní fázi I metabolismu několika xenobiotik.[2] Z tohoto důvodu se geny AOX stávají stále důležitějšími pro porozumění a kontrolu v průmyslu terapeutických léků.[2] Program agonistů Pfizer TLR7 našel několik technik k vypnutí metabolismu AO.[7]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Gordon AH, Green DE, Subrahmanyan V (květen 1940). "Jaterní aldehyd oxidáza". The Biochemical Journal. 34 (5): 764–74. doi:10.1042 / bj0340764. PMC  1265340. PMID  16747217.
  2. ^ A b C Garattini E, Terao M (duben 2012). "Úloha aldehyd oxidázy v metabolismu léčiv". Názor odborníka na metabolismus a toxikologii drog. 8 (4): 487–503. doi:10.1517/17425255.2012.663352. PMID  22335465. S2CID  24862503.
  3. ^ Maeda K, Ohno T, Igarashi S, Yoshimura T, Yamashiro K, Sakai M (září 2012). "Gen aldehyd oxidázy 1 je regulován cestou Nrf2". Gen. 505 (2): 374–8. doi:10.1016 / j.gene.2012.06.010. hdl:2115/50082. PMID  22705828.
  4. ^ Pryde DC, Dalvie D, Hu Q, Jones P, Obach RS, Tran TD (prosinec 2010). „Aldehydeoxidáza: enzym, který má v objevování léků nový význam“. Journal of Medicinal Chemistry. 53 (24): 8441–60. doi:10.1021 / jm100888d. PMID  20853847.
  5. ^ Strelevitz TJ, Orozco CC, Obach RS (červenec 2012). „Hydralazin jako selektivní inaktivátor sondy aldehyd oxidázy v lidských hepatocytech: odhad příspěvku aldehyd oxidázy k metabolické clearance“. Metabolismus a dispozice léků. 40 (7): 1441–8. doi:10.1124 / dmd.112.045195. PMID  22522748. S2CID  16505283.
  6. ^ Hartmann T, Terao M, Garattini E, Teutloff C, Alfaro JF, Jones JP, Leimkühler S (květen 2012). „Dopad polymorfismů jednoho nukleotidu na lidskou aldehyd oxidázu“. Metabolismus a dispozice léků. 40 (5): 856–64. doi:10.1124 / dmd.111.043828. PMC  4738704. PMID  22279051.
  7. ^ Pryde DC, Tran TD, Jones P, Duckworth J, Howard M, Gardner I, Hyland R, Webster R, Wenham T, Bagal S, Omoto K, Schneider RP, Lin J (duben 2012). "Léčivá chemie se snaží zabránit metabolismu aldehyd oxidázy". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 22 (8): 2856–60. doi:10.1016 / j.bmcl.2012.02.069. PMID  22429467.

externí odkazy