GLRX2 - GLRX2

GLRX2
Protein GLRX2 PDB 2cq9.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGLRX2, CGI-133, GRX2, glutaredoxin 2
Externí IDOMIM: 606820 MGI: 1916617 HomoloGene: 41098 Genové karty: GLRX2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomické umístění pro GLRX2
Genomické umístění pro GLRX2
Kapela1q31.2Start193,090,866 bp[1]
Konec193,106,114 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GLRX2 219933 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

51022

69367

Ensembl

ENSG00000023572

ENSMUSG00000018196

UniProt

Q9NS18

Q923X4

RefSeq (mRNA)

NM_001243399
NM_016066
NM_197962

NM_001038592
NM_001038593
NM_001038594
NM_023505

RefSeq (protein)

NP_001230328
NP_057150
NP_932066

NP_001033681
NP_001033682
NP_001033683
NP_075994

Místo (UCSC)Chr 1: 193,09 - 193,11 MbChr 1: 143,72 - 143,75 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Glutaredoxin 2 (GLRX2) je enzym že u lidí kódovaných GLRX2 gen. GLRX2, také známý jako GRX2, je a glutaredoxin rodinný protein a thiol -disulfid oxidoreduktáza který udržuje buněčnou thiolovou homeostázu. Tento gen se skládá ze čtyř exony a tři introny, rozloženo na 10 párech kilobází a lokalizováno na chromozomu 1q31.2–31.3.[5]

Alternativní sestřih z GLRX2 vede ke třem izoformy Grx2. Jedna izoforma, Grx2a, se lokalizuje do mitochondrie, je všudypřítomně exprimován ve tkáních (např. srdce, kosterní svalstvo, ledviny a játra), reguluje mitochondriální redox homeostáza a chrání buňky před oxidační stres.[5] Isoformy Grx2b a Grx2c, obě lokalizované do jádro a cytosol, jsou vyjádřeny pouze v testy a rakovinové buněčné linie a usnadnit mobilní diferenciace a proměna, potenciálně vyvolávající nádor postup.[6][7][8]

Struktura

Gen

The přepisy mitochondriálních a jaderných izoforem Grx2 se Grx2a a Grx2b liší v prvním exonu, přičemž exon 1 v Grx2b se nachází proti proudu toho v Grx2a.[7] Grx2c je odvozen z alternativního sestřihu transkriptu Grx2b s kratším exonem 1 než u Grx2b.[6]

Protein

Jako GRX rodinný protein, Grx2 má N-terminál thioredoxin doména, vlastnit a 37CSYC40 Aktivní stránky motiv s a serin zbytek nahradí konzervovaný prolin zbytek. Tato substituce aminokyselin umožňuje pružnějšímu hlavnímu řetězci Grx2 a podporuje koordinaci klastr železo-síra a usnadnění deglutathionylace zvýšením glutathion -vazba.[9] Cysteinový pár (Cys28, Cys113) spadá mimo aktivní místo a je to úplně konzervovaný v proteinech Grx2, ale nenalezeny v některých jiných proteinech rodiny GRX (tj. Grx1 a Grx5). A disulfidová vazba mezi tímto párem cysteinů zvyšuje strukturní stabilitu a poskytuje odolnost vůči oxidační indukované enzymatické inaktivaci.[9]

Funkce

Grx2 funguje jako součást buňky redox signální dráha a antioxidační obranný mechanismus. Jako protein rodiny GRX působí Grx2 jako dárce elektronů na deglutathionylát bílkoviny. Ukázalo se také, že snižuje obojí thioredoxin 2 a thioredoxin 1 a chrání buňky před apoptóza vyvolané auranofin a 4-hydroxynonenal.[10] Grx2 je také akceptor elektronů. Může katalyzovat reverzibilní oxidaci a glutathionylaci thiolových proteinů mitochondriální membrány.[11] Dodatečně, NADPH a thioredoxin reduktáza účinně redukovat jak disulfid aktivního místa Grx2, tak GSH-Grx2 meziprodukt vytvořený při redukci glutathionylovaných substrátů.[12]

Enzymatická aktivita Grx2 vede k jeho roli v regulaci redoxem indukované apoptózy. Nadměrná exprese Grx2 chrání buňky před H2Ó2 -indukované poškození, zatímco Grx2 srazit ukázal opačný účinek. Ochranná role Grx2 proti H2Ó2indukovaná apoptóza je pravděpodobně spojena s její schopností chránit komplex transportních řetězců elektronů I.[13] Kromě H2Ó2Nadměrná exprese Grx2a je rezistentní na apoptózu vyvolanou jinými činidly pro oxidační stres (tj. doxorubicin (Dox) a fenylarsin oxid ), kvůli snížené kardiolipin oxidace a následná cytochrom c uvolnění.[14] Zajímavé bylo také zjištění, že Grx2 brání agregace mutanta SOD1 v mitochondriích a zrušit jeho toxicitu.[15]

Jako redox senzor je aktivita Grx2 přísně regulována oxidační stav prostředí prostřednictvím klastr železo-síra. V ustáleném stavu tvoří Grx2 dimery ke koordinaci shluků železa a síry, které zase inaktivují aktivitu Grx2 sekvestrací cysteinů v aktivním místě. Během oxidačního stresu se dimery oddělují na aktivní monomery bez obsahu železa, které obnovují aktivitu Grx2.[9]

Klinický význam

Ze 42 případů nemalobuněčný karcinom plic u pacientů vykazovala hladina exprese Grx2 významnou korelaci se stupněm diferenciace v adenokarcinom a jasná inverzní korelace s proliferací.[16] V nádorových buňkách jsou buňky se sníženým Grx2 dramaticky senzibilizovány na buněčnou smrt indukovanou protinádorovým léčivem DOX.[17]

U kardiovaskulárních chorob nadměrná exprese Grx2a chrání srdce myší před Doxem a ischemií vyvolané poškození srdce, potenciálně zvýšením glutathionylace mitochondriálních proteinů.[18] Naopak se vyvinula vyřazovací srdce Grx2 hypertrofie levé komory a fibróza, vedoucí k hypertenze. Mechanistická studie ukazuje, že vyřazení Grx2 snížilo produkci mitochondriální ATP, pravděpodobně prostřednictvím zvýšené glutathionylace a tím inhibice komplexu I.[19]

Interakce

Ukázalo se, že Grx2 fyzicky interaguje MDH2, PITPNB, GPX4, C YCS, BAG3, a TXNRD1 v jedné nezávislé vysoce výkonné proteomické analýze.[20]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000023572 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000018196 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Gladyshev VN, Liu A, Novoselov SV, Krysan K, Sun QA, Kryukov VM, Kryukov GV, Lou MF (srpen 2001). „Identifikace a charakterizace nového savčího glutaredoxinu (thioltransferázy), Grx2“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (32): 30374–80. doi:10,1074 / jbc.M100020200. PMID  11397793.
  6. ^ A b Lönn ME, Hudemann C, Berndt C, Cherkasov V, Capani F, Holmgren A, Lillig CH (březen 2008). „Expresní vzorec izoforem lidského glutaredoxinu 2: identifikace a charakterizace dvou izoforem specifických pro varlata / rakovinné buňky“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 10 (3): 547–57. doi:10.1089 / ars.2007.1821. PMID  18092940.
  7. ^ A b Lundberg M, Johansson C, Chandra J, Enoksson M, Jacobsson G, Ljung J, Johansson M, Holmgren A (červenec 2001). „Klonování a exprese nového lidského glutaredoxinu (Grx2) s mitochondriálními a jadernými izoformami“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (28): 26269–75. doi:10,1074 / jbc.M011605200. PMID  11297543.
  8. ^ "GLRX2 glutaredoxin 2 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2016-07-21.
  9. ^ A b C Johansson C, Kavanagh KL, Gileadi O, Oppermann U (únor 2007). „Reverzibilní sekvestrace aktivních cysteinů v dimeru přemostěném 2Fe-2S poskytuje mechanismus regulace glutaredoxinu 2 v lidských mitochondriích“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (5): 3077–82. doi:10,1074 / jbc.M608179200. PMID  17121859.
  10. ^ Zhang H, Du Y, Zhang X, Lu J, Holmgren A (srpen 2014). „Glutaredoxin 2 redukuje jak thioredoxin 2, tak thioredoxin 1 a chrání buňky před apoptózou vyvolanou auranofinem a 4-hydroxynonenalem“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 21 (5): 669–81. doi:10,1089 / ars.2013.5499. PMC  4098818. PMID  24295294.
  11. ^ Beer SM, Taylor ER, Brown SE, Dahm CC, Costa NJ, Runswick MJ, Murphy MP (listopad 2004). „Glutaredoxin 2 katalyzuje reverzibilní oxidaci a glutathionylaci thiolových proteinů mitochondriální membrány: důsledky pro mitochondriální redoxní regulaci a antioxidační OBRANU“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (46): 47939–51. doi:10,1074 / jbc.M408011200. PMID  15347644.
  12. ^ Johansson C, Lillig CH, Holmgren A (únor 2004). "Lidský mitochondriální glutaredoxin redukuje S-glutathionylované proteiny s vysokou afinitou přijímající elektrony buď z glutathionu nebo thioredoxinreduktázy". The Journal of Biological Chemistry. 279 (9): 7537–43. doi:10,1074 / jbc.M312719200. PMID  14676218.
  13. ^ Wu H, Xing K, Lou MF (říjen 2010). „Glutaredoxin 2 brání apoptóze buněk indukované H (2) O (2) ochranou aktivity komplexu I v mitochondriích.“. Biochimica et Biophysica Acta. 1797 (10): 1705–15. doi:10.1016 / j.bbabio.2010.06.003. PMC  2964346. PMID  20547138.
  14. ^ Enoksson M, Fernandes AP, Prast S, Lillig CH, Holmgren A, Orrenius S (únor 2005). „Nadměrná exprese glutaredoxinu 2 tlumí apoptózu tím, že brání uvolňování cytochromu c“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 327 (3): 774–9. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.12.067. PMID  15649413.
  15. ^ Ferri A, Fiorenzo P, Nencini M, Cozzolino M, Pesaresi MG, Valle C, Sepe S, Moreno S, Carrì MT (listopad 2010). „Glutaredoxin 2 zabraňuje agregaci mutantního SOD1 v mitochondriích a eliminuje jeho toxicitu“. Lidská molekulární genetika. 19 (22): 4529–42. doi:10,1093 / hmg / ddq383. PMC  3298854. PMID  20829229.
  16. ^ Fernandes AP, Capitanio A, Selenius M, Brodin O, Rundlöf AK, Björnstedt M (září 2009). „Profily exprese proteinů rodiny thioredoxinů v lidské tkáni rakoviny plic: korelace s proliferací a diferenciací“. Histopatologie. 55 (3): 313–20. doi:10.1111 / j.1365-2559.2009.03381.x. hdl:10616/39062. PMID  19723146. S2CID  24521953.
  17. ^ Lillig CH, Lönn ME, Enoksson M, Fernandes AP, Holmgren A (září 2004). „Krátké interferující umlčování glutaredoxinu 2 zprostředkované RNA zvyšuje citlivost buněk HeLa na doxorubicin a oxid fenylarsin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (36): 13227–32. Bibcode:2004PNAS..10113227L. doi:10.1073 / pnas.0401896101. PMC  516552. PMID  15328416.
  18. ^ Diotte NM, Xiong Y, Gao J, Chua BH, Ho YS (únor 2009). "Útlum doxorubicinu indukovaného srdečního poškození mitochondriálním glutaredoxinem 2". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1793 (2): 427–38. doi:10.1016 / j.bbamcr.2008.10.014. PMID  19038292.
  19. ^ Mailloux RJ, Xuan JY, McBride S, Maharsy W, Thorn S, Holterman CE, Kennedy CR, Rippstein P, deKemp R, da Silva J, Nemer M, Lou M, Harper ME (květen 2014). „Glutaredoxin-2 je nutný k řízení oxidační fosforylace v srdečním svalu zprostředkováním deglutathionylačních reakcí.“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (21): 14812–28. doi:10,1074 / jbc.M114,550574. PMC  4031535. PMID  24727547.
  20. ^ Tyers M. "GLRX2 (RP11-101E13.4) Souhrn výsledku". BioGRID. Citováno 2016-07-21.

Další čtení