Faktor X - Factor X
Faktor X, známé také pod eponym Stuart – Prowerův faktor, je enzym (ES 3.4.21.6 ) z koagulační kaskáda. Je to serinová endopeptidáza (proteázová skupina S1, Klan PA ). Faktor X je syntetizován v játra a vyžaduje vitamin K. pro jeho syntézu.
Faktor X je aktivován hydrolýzou na faktor Xa oběma faktor IX (s jeho kofaktorem, faktor VIII v komplexu známém jako vnitřní Tenase) a faktor VII s jeho kofaktorem, tkáňový faktor (komplex známý jako vnější Tenase ). Je tedy prvním členem konečná společná cesta nebo trombinová cesta.
Působí štěpením protrombin na dvou místech (an arg -thr a pak arg -ile vazba), která poskytuje aktivní trombin. Tento proces je optimalizován, když je faktor Xa komplexován s aktivovaným kofaktor V v protrombináza komplex.
Faktor Xa je deaktivován inhibitor proteázy závislý na proteinu Z (ZPI), a inhibitor serinové proteázy (serpin). Afinita tohoto proteinu k faktoru Xa se zvyšuje 1 000krát přítomností protein Z, zatímco k deaktivaci nevyžaduje protein Z faktor XI. Poruchy proteinu Z vedou ke zvýšené aktivitě faktoru Xa a náchylnosti k trombóze.
Poločas rozpadu faktoru X je 40–45 hodin.
Struktura
První krystalová struktura lidského faktoru Xa byla uložena v květnu 1993. K dnešnímu dni bylo v proteinové databázi uloženo 191 krystalových struktur faktoru Xa s různými inhibitory. Aktivní místo faktoru Xa je rozděleno do čtyř dílčích kapes jako S1, S2, S3 a S4. Dílčí kapsa S1 určuje hlavní složku selektivity a vazby. Subkapsa S2 je malá, mělká a není dobře definovaná. Spojuje se s dílčí kapsou S4. Subkapsa S3 je umístěna na okraji kapsy S1 a je docela vystavena působení rozpouštědel. Subkapsa S4 má tři domény vázající ligand: „hydrofobní box“, „kationtový otvor“ a vodní místo. Inhibitory faktoru Xa se obecně vážou v konformaci ve tvaru L, kde jedna skupina ligandu zaujímá aniontovou kapsu S1 lemovanou zbytky Asp189, Ser195 a Tyr228 a další skupina ligandu zaujímá aromatickou kapsu S4 lemovanou zbytky Tyr99, Phe174 a Trp215. Docela rigidní spojovací skupina obvykle spojuje tyto dvě interakční stránky.[5]
Genetika
Lidský faktor X gen se nachází na chromozom 13 (13q34).
Role v nemoci
Vrozený nedostatek faktoru X je velmi vzácný (1: 1 000 000) a může se projevovat epistaxe (krvácení z nosu), hemartróza (krvácení do kloubů) a ztráta krve v zažívacím traktu. Kromě vrozeného deficitu se v řadě chorobných stavů mohou příležitostně vyskytnout nízké hladiny faktoru X. Například nedostatek faktoru X lze vidět v amyloidóza, kde je faktor X adsorbován na amyloidní fibrily ve vaskulatuře.
Nedostatek vitaminu K nebo antagonismus warfarin (nebo podobné léky) vede k produkci neaktivního faktoru X. V terapii warfarinem je žádoucí tomu zabránit trombóza. Na konci roku 2007 se objevily čtyři z pěti antikoagulace terapeutika se zaměřila na tento enzym.[6]
Inhibice faktoru Xa by nabídla alternativní metodu antikoagulace. Přímé inhibitory Xa jsou populární antikoagulancia.
Polymorfismy ve faktoru X byly spojeny se zvýšenou prevalencí bakteriálních infekcí, což naznačuje možnou roli přímo regulující imunitní odpověď na bakteriální patogeny.[7]
Terapeutické použití
Faktor X je součástí čerstvá zmrazená plazma a protrombinázový komplex. Existují dva komerčně dostupné koncentráty faktoru X: „Factor X P Behring“ vyráběný společností CSL Behring,[8] a vysoce čistý faktor X Coagadex produkovaný Laboratoř bioproduktů a schváleno pro použití ve Spojených státech FDA v říjnu 2015 a v EU v březnu 2016, po dřívějším přijetí CHMP a COMP.[9][10][11][12]
Kcentra, vyráběná společností CSL Behring, je koncentrát obsahující koagulační faktory II, VII, IX a X a antitrombotické proteiny C a S.[13]
Využití v biochemii
Proteáza faktoru Xa může být použita v biochemii k odštěpení proteinových značek, které zlepšují expresi nebo čištění požadovaného proteinu. Jeho výhodné místo štěpení (po argininu v sekvenci Ile-Glu / Asp-Gly-Arg, IEGR nebo IDGR) lze snadno zkonstruovat mezi sekvenci tagu a požadovaný protein. Po expresi a čištění se značka poté proteolyticky odstraní faktorem Xa.
Faktor Xa
Faktor Xa je aktivovaná forma koagulační faktor X, známý pod stejným názvem jako Stuart-Prowerův faktor. Faktor X je enzym, a serinová endopeptidáza, která hraje klíčovou roli v několika fázích EU koagulační systém. Faktor X je syntetizován v játra. Nejčastěji používané antikoagulancia v klinické praxi, warfarin a heparin série antikoagulancií a fondaparinux působí tak, že v různé míře inhibuje působení faktoru Xa.
Tradiční modely koagulace vyvinuté v 60. letech předpokládaly dvě samostatné kaskády, vnější (tkáňový faktor (TF)) cesta a vnitřní cesta. Tyto cesty konvergují ke společnému bodu, tvorbě komplexu Faktor Xa / Va, který společně s vápník a vázán na a fosfolipidy povrch, generovat trombin (faktor IIa) z protrombin (faktor II).
Zdá se, že nový model, buněčný model antikoagulace, podrobněji vysvětluje kroky koagulace. Tento model má tři fáze: 1) zahájení koagulace na buňkách nesoucích TF, 2) zesílení prokoagulačního signálu trombinem generovaným na buňkách nesoucích TF a 3) šíření tvorby trombinu na destička povrch. Faktor Xa hraje klíčovou roli ve všech třech těchto fázích.[14]
Ve fázi 1, Faktor VII se váže na transmembránový protein TF na povrchu buněk a přeměňuje se na faktor VIIa. Výsledkem je komplex faktoru VIIa / TF, který katalyzuje aktivaci faktoru X a Faktor IX. Faktor Xa vytvořený na povrchu buňky nesoucí TF interaguje s Factor Va tvořit komplex protrombinázy který generuje malé množství trombinu na povrchu buněk nesoucích TF.
Ve fázi 2, ve fázi amplifikace, je-li generováno dostatek trombinu, pak je aktivována trombocyty asociované s trombocyty kofaktory dojde.
Ve stádiu 3, tvorba trombinu Faktor XIa aktivuje volný faktor IX na povrchu aktivovaných krevních destiček. Aktivovaný faktor IXa s Faktor VIIIa tvoří komplex „tenase“. Tento komplex „tenázy" aktivuje více faktoru X, který zase vytváří nové komplexy protrombinázy s faktorem Va. Faktor Xa je hlavní složkou komplexu protrombinázy, který převádí velké množství protrombinu - „výbuch trombinu". Každá molekula faktoru Xa může generovat 1000 molekul trombinu. Tento velký výbuch trombinu je zodpovědný za fibrin polymerizace vytvořit a trombus.
Faktor Xa také hraje roli v dalších biologických procesech, které přímo nesouvisí s koagulací, jako je hojení ran, remodelace tkání, zánět, angiogeneze a ateroskleróza.
Inhibice syntézy nebo aktivity faktoru X je mechanismem účinku mnoha dnes používaných antikoagulancií. Warfarin, syntetický derivát kumarin, je nejpoužívanějším perorálním antikoagulantem v USA. V některých evropských zemích se používají jiné deriváty kumarinu (fenprokumon a acenokumarol ) Jsou používány. Tito agenti známí jako antagonisté vitaminu K. (VKA), inhibují na vitaminu K závislou karboxylaci faktorů II (protrombin), VII, IX, X v hepatocytu. Tato karboxylace po translaci je nezbytná pro fyziologickou aktivitu.[15]
Heparin (nefrakcionovaný heparin) a jeho deriváty nízkomolekulární heparin (LMWH) vázat na a plazma kofaktor, antitrombin (AT) k deaktivaci několika koagulačních faktorů IIa, Xa, XIa a XIIa. Afinita nefrakcionovaného heparinu a různých LMWH k faktoru Xa se značně liší. Účinnost antikoagulancií na bázi heparinu se zvyšuje se zvyšující se selektivitou pro faktor Xa. LMWH vykazuje zvýšenou inaktivaci faktoru Xa ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem a fondaparinux, látka založená na kritické pentasacharidové sekvenci heparinu, vykazuje větší selektivitu než LMWH. Tato inaktivace faktoru Xa hepariny se nazývá „nepřímá“, protože se spoléhá na přítomnost AT a ne na přímou interakci s faktorem Xa.
Nedávno byla vyvinuta nová řada specifických, přímo působících inhibitorů faktoru Xa. Patří mezi ně léky rivaroxaban, apixaban, betrixaban, LY517717, darexaban (YM150), edoxaban a 813893. Tato činidla mají oproti současné terapii několik teoretických výhod. Mohou být podávány perorálně. Mají rychlý nástup účinku. A mohou být účinnější proti faktoru Xa v tom, že inhibují jak volný faktor Xa, tak faktor Xa v protrombinázovém komplexu.[16]
Dějiny
Američtí a britští vědci popsali nedostatek faktoru X nezávisle v letech 1953, respektive 1956. Stejně jako u některých dalších koagulačních faktorů byl tento faktor původně pojmenován podle těchto pacientů, pana Rufuse Stuarta (1921) a slečny Audrey Prowerové (1934).
Interakce
Faktor X byl prokázán komunikovat s Inhibitor dráhy tkáňového faktoru.[17]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000126218 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031444 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Prezentace na přímých inhibitorech faktoru Xa“. Archivovány od originál dne 03.03.2016. Citováno 2010-04-08.
- ^ Ron Winslow; Avery Johnson (10.12.2007). „Race is on for the Next Blood Thinner“. Wall Street Journal. str. A12. Archivováno od originálu 2016-03-10. Citováno 2008-01-06.
Záplava zájmu odráží rostoucí pochopení toho, co lékaři nazývají koagulační kaskáda ... Čtyři nová ředidla krve se zaměřují na enzym zvaný faktor Xa, jeden z několika enzymů, které hrají důležitou roli v kaskádě.
- ^ Skaar, Eric P .; Kladka, Jill; Jerome, Rebecca N .; Pruijssers, Andrea; Shirey-Rice, Jana K .; Margaritis, Paříž; Himmel, Lauren E .; Monteith, Andrew J .; Choby, Jacob E. (2019-02-19). „PheWAS odhaluje patologickou roli koagulačního faktoru X během infekce Acinetobacter baumannii“. Infekce a imunita. 87 (5): IAI.00031–19. doi:10.1128 / IAI.00031-19. ISSN 0019-9567. PMC 6479028. PMID 30782860.
- ^ Mark Brooker (2008): „Registr koncentrátů faktoru srážlivosti“. Osmé vydání, 2008, Světová federace hemofilie
- ^ „FDA schvaluje první koncentrát faktoru X k léčbě pacientů se vzácnou dědičnou poruchou krvácení“ (Tisková zpráva). USA FDA. 20. října 2015. Archivovány od originál 21. října 2015. Citováno 21. října 2015.
Do dnešního schválení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění nebyla u pacientů s dědičným nedostatkem faktoru X k dispozici žádná specifická substituční terapie koagulačním faktorem.
- ^ "Coagadex". US Food and Drug Administration. 28. června 2017. Archivovány od originálu dne 22. července 2017. Citováno 2. dubna 2020.CS1 maint: unfit url (odkaz)
- ^ "Coagadex". US Food and Drug Administration. 21. září 2018. Archivováno z původního dne 17. prosince 2019. Citováno 2. dubna 2020.
- ^ „Coagadex EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 21. dubna 2020.
- ^ „Kcentra- protrombin, koagulační faktor vii lidský, koagulační faktor ix lidský, koagulační faktor x lidský, protein c, lidský protein a voda“. DailyMed. 22. října 2018. Citováno 21. dubna 2020.
- ^ Hoffman M, Monroe DM (únor 2007). „Koagulace 2006: moderní pohled na hemostázu“. Hematologické / onkologické kliniky Severní Ameriky. 21 (1): 1–11. doi:10.1016 / j.hoc.2006.11.004. PMID 17258114.
- ^ Golan, D. E. (2012). Principy farmakologie Patofyziologické základy farmakoterapie. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. str. 387. ISBN 978-1-4511-1805-6.
- ^ Turpie AG (červen 2007). "Perorální, přímé inhibitory faktoru Xa ve vývoji pro prevenci a léčbu tromboembolických onemocnění". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 27 (6): 1238–47. CiteSeerX 10.1.1.536.872. doi:10.1161 / ATVBAHA.107.139402. PMID 17379841.
- ^ Broze GJ, Warren LA, Novotny WF, Higuchi DA, Girard JJ, Miletich JP (únor 1988). „Inhibitor koagulace spojený s lipoproteiny, který inhibuje komplex faktoru VII a tkáňového faktoru, také inhibuje faktor Xa: pohled na jeho možný mechanismus účinku“. Krev. 71 (2): 335–43. doi:10.1182 / krev.V71.2.335.335. PMID 3422166.
externí odkazy
- The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: S01.216
- med / 3495 na eMedicína
- Nedostatek faktoru X
Další čtení
- Cooper DN, Millar DS, Wacey A, Pemberton S, Tuddenham EG (červenec 1997). „Zděděný nedostatek faktoru X: molekulární genetika a patofyziologie“. Trombóza a hemostáza. 78 (1): 161–72. doi:10.1055 / s-0038-1657520. PMID 9198147.
- Hassan HJ, Leonardi A, Chelucci C, Mattia G, Macioce G, Guerriero R, Russo G, Mannucci PM, Peschle C (září 1990). „Faktory srážení krve ve vývoji embrya a plodu člověka: preferenční exprese dráhy FVII / tkáňového faktoru“. Krev. 76 (6): 1158–64. doi:10.1182 / krev.V76.6.1158.1158. PMID 1698100.
- Messier TL, Pittman DD, Long GL, Kaufman RJ, Church WR (březen 1991). "Klonování a exprese cDNA plné délky kódující lidský koagulační faktor X v buňkách COS-1". Gen. 99 (2): 291–4. doi:10.1016 / 0378-1119 (91) 90141-W. PMID 1902434.
- Krishnaswamy S (březen 1990). "Sestava protrombinázového komplexu. Příspěvky interakcí protein-protein a protein-membrána k tvorbě komplexu". The Journal of Biological Chemistry. 265 (7): 3708–18. PMID 2303476.
- España F, Berrettini M, Griffin JH (srpen 1989). "Čištění a charakterizace inhibitoru plazmatického proteinu C". Výzkum trombózy. 55 (3): 369–84. doi:10.1016/0049-3848(89)90069-8. PMID 2551064.
- Fung MR, Hay CW, MacGillivray RT (červen 1985). "Charakterizace cDNA téměř plné délky kódující lidský krevní koagulační faktor X". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 82 (11): 3591–5. Bibcode:1985PNAS ... 82.3591F. doi:10.1073 / pnas.82.11.3591. PMC 397831. PMID 2582420.
- Jagadeeswaran P, Reddy SV, Rao KJ, Hamsabhushanam K, Lyman G (prosinec 1989). "Klonování a charakterizace 5 'konce (exonu 1) genu kódujícího lidský faktor X". Gen. 84 (2): 517–9. doi:10.1016/0378-1119(89)90529-5. PMID 2612918.
- Reddy SV, Zhou ZQ, Rao KJ, Scott JP, Watzke H, High KA, Jagadeeswaran P (říjen 1989). "Molekulární charakterizace lidského faktoru XSan Antonio". Krev. 74 (5): 1486–90. doi:10.1182 / krev.V74.5.1486.1486. PMID 2790181.
- Kaul RK, Hildebrand B, Roberts S, Jagadeeswaran P (1986). "Izolace a charakterizace cDNA lidského krevního koagulačního faktoru X". Gen. 41 (2–3): 311–4. doi:10.1016/0378-1119(86)90112-5. PMID 3011603.
- Broze GJ, Warren LA, Novotny WF, Higuchi DA, Girard JJ, Miletich JP (únor 1988). „Inhibitor koagulace spojený s lipoproteiny, který inhibuje komplex faktoru VII a tkáňového faktoru, také inhibuje faktor Xa: pohled na jeho možný mechanismus účinku“. Krev. 71 (2): 335–43. doi:10.1182 / krev.V71.2.335.335. PMID 3422166.
- Gilgenkrantz S, Briquel ME, André E, Alexandre P, Jalbert P, Le Marec B, Pouzol P, Pommereuil M (1986). "Strukturální geny koagulačních faktorů VII a X umístěné na 13q34". Annales de Génétique. 29 (1): 32–5. PMID 3487272.
- Leytus SP, Foster DC, Kurachi K, Davie EW (září 1986). „Gen pro lidský faktor X: krevní koagulační faktor, jehož genová organizace je v zásadě stejná jako u faktoru IX a proteinu C“. Biochemie. 25 (18): 5098–102. doi:10.1021 / bi00366a018. PMID 3768336.
- Leytus SP, Chung DW, Kisiel W, Kurachi K, Davie EW (červen 1984). "Charakterizace cDNA kódující lidský faktor X". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 81 (12): 3699–702. Bibcode:1984PNAS ... 81,3699L. doi:10.1073 / pnas.81.12.3699. PMC 345286. PMID 6587384.
- McMullen BA, Fujikawa K, Kisiel W, Sasagawa T, Howald WN, Kwa EY, Weinstein B (červen 1983). "Kompletní aminokyselinová sekvence lehkého řetězce lidského krevního koagulačního faktoru X: důkazy pro identifikaci zbytku 63 jako kyseliny beta-hydroxyasparagové". Biochemie. 22 (12): 2875–84. doi:10.1021 / bi00281a016. PMID 6871167.
- Marchetti G, Castaman G, Pinotti M, Lunghi B, Di Iasio MG, Ruggieri M, Rodeghiero F, Bernardi F (srpen 1995). „Molekulární báze nedostatku CRM + faktoru X: častá mutace (Ser334Pro) v katalytické doméně a substituce (Glu102Lys) ve druhé doméně podobné EGF“. British Journal of Hematology. 90 (4): 910–5. doi:10.1111 / j.1365-2141.1995.tb05214.x. PMID 7669671.
- Morgenstern KA, Sprecher C, Holth L, Foster D, Grant FJ, Ching A, Kisiel W (březen 1994). „Doplňkové klonování DNA a kinetická charakterizace nového intracelulárního inhibitoru serinové proteinázy: mechanismus účinku s trypsinem a faktorem Xa jako modelovými proteinázami“. Biochemie. 33 (11): 3432–41. doi:10.1021 / bi00177a037. PMID 8136380.
- Heeb MJ, Rosing J, Bakker HM, Fernandez JA, Tans G, Griffin JH (březen 1994). „Protein S se váže na faktor Xa a inhibuje jej“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (7): 2728–32. Bibcode:1994PNAS ... 91.2728H. doi:10.1073 / pnas.91.7.2728. PMC 43443. PMID 8146182.
- Inoue K, Morita T (listopad 1993). „Identifikace O-vázaných oligosacharidových řetězců v aktivačních peptidech krevního koagulačního faktoru X. Úloha sacharidových skupin v aktivaci faktoru X“. European Journal of Biochemistry. 218 (1): 153–63. doi:10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18361.x. PMID 8243461.
- Padmanabhan K, Padmanabhan KP, Tulinsky A, Park CH, Bode W, Huber R, Blankenship DT, Cardin AD, Kisiel W (srpen 1993). "Struktura lidského des (1-45) faktoru Xa při rozlišení 2,2 A". Journal of Molecular Biology. 232 (3): 947–66. doi:10.1006 / jmbi.1993.1441. PMID 8355279.
- Sinha U, Vlk DL (únor 1993). "Zbytky sacharidů modulují aktivaci koagulačního faktoru X". The Journal of Biological Chemistry. 268 (5): 3048–51. PMID 8428982.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
