TRIM28 - TRIM28 - Wikipedia

TRIM28
PDB 1fp0 EBI.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTRIM28, KAP1, PPP1R157, RNF96, TF1B, TIF1B, trojstranný motiv obsahující 28
Externí IDOMIM: 601742 MGI: 109274 HomoloGene: 21175 Genové karty: TRIM28
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomic location for TRIM28
Genomic location for TRIM28
Kapela19q13.43Start58,544,064 bp[1]
Konec58,550,722 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TRIM28 200990 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10155

21849

Ensembl

ENSG00000130726

ENSMUSG00000005566

UniProt

Q13263

Q62318

RefSeq (mRNA)

NM_005762

NM_011588

RefSeq (protein)

NP_005753

NP_035718

Místo (UCSC)Chr 19: 58,54 - 58,55 MbChr 7: 13 - 13,03 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Trojstranný motiv obsahující 28 (TRIM28), také známý jako transkripční zprostředkující faktor 1β (TIF1β) a KAP1 (KRAB-asociovaný protein-1), je a protein že u lidí je kódován TRIM28 gen.[5][6]

Funkce

Protein kódovaný tímto genem zprostředkovává transkripční kontrolu interakcí s Krüppel - v mnoha případech nalezená doména pro represi boxu transkripční faktory. Protein se lokalizuje do jádro a předpokládá se, že souvisí s konkrétními chromatin regionech. Protein je členem rodina tripartitních motivů. Tento trojstranný motiv obsahuje tři domény vázající zinek, RING, B-box typu 1 a B-box typu 2 a svinutá cívka kraj.[7]

KAP1 je všudypřítomně exprimovaný protein zapojený do mnoha kritických funkcí, včetně: transkripční regulace, buněčné diferenciace a proliferace, opravy poškození DNA, virové suprese a apoptózy. Jeho funkčnost závisí na posttranslačních úpravách. Fosforylace KAP1 působí jako deaktivátor proteinu v mnoha jeho mechanismech, zatímco sumoylace působí jako aktivátor.[8]

Buněčná diferenciace a proliferace

Studie prokázaly, že delece KAP1 u myší před gastrulací vede ke smrti (což ji implikuje jako nezbytný protein pro proliferaci), zatímco delece u dospělých myší vede ke zvýšené úzkosti a stresem vyvolaným změnám v učení a paměti. Ukázalo se, že KAP1 se podílí na udržování pluripotence embryonálních kmenových buněk a podporuje a inhibuje buněčnou diferenciaci dospělých buněčných linií. Zvýšené hladiny KAP1 byly nalezeny také u rakoviny jater, žaludku, prsu, plic a prostaty, což naznačuje, že může hrát důležitou roli v proliferaci nádorových buněk (možná inhibicí apoptózy).[8]

Transkripční regulace

KAP1 může regulovat genomovou transkripci prostřednictvím různých mechanismů, z nichž mnohé zůstávají poněkud nejasné. Studie ukázaly, že KAP1 může potlačovat transkripci vazbou přímo na genom (což může být samo o sobě dostatečné) nebo indukcí tvorby heterochromatinu prostřednictvím makromolekulárního komplexu Mi2α-SETB1-HP1.[9][10] KAP1 může také interagovat s histonmethyltransferázami a deacetylázami přes C-terminální PHD a Bromodomain za účelem kontroly transkripce epigeneticky.[8]

Reakce na opravu poškození DNA

Ukázalo se, že ATM fosforyluje KAP1 po objevení poškozené nebo zlomené DNA. Fosforylovaný KAP1 spolu s mnoha dalšími proteiny poškození DNA rychle migrují do místa poškození DNA. Jeho přesné zapojení do této dráhy je poněkud nejasné, ale podílelo se na spuštění buněčné zástavy, což umožnilo opravu poškozené DNA.[8]

Apoptóza

KAP1 tvoří komplex s MDM2 (ubikvitin E3 ligáza), který se váže na p53. Komplex označuje vázaný p53 pro degradaci. p53 je známý prekurzor apoptózy, který usnadňuje syntézu proteinů nezbytných pro buněčnou smrt, takže jeho degradace vede k inhibici apoptózy.[8]

Klinický význam

Role při stanovení virové latence

KAP1 usnadňuje stanovení virové latence v určitých typech buněk pro lidský cytomegalovirus (HCMV) a další endogenní retroviry[8][9]. KAP1 působí jako transkripční corepresor virového genomu. Protein se váže na histony virového chromatinu a poté rekrutuje Mi2α a SETB1. SETB1 je histonmethyltransferáza, která rekrutuje HP1, čímž indukuje tvorbu heterochromatinu. Tato tvorba heterochromatinu zabraňuje transkripci virového genomu. mTOR se podílí na fosforylaci KAP1, což vede k přechodu z latence na lytický cyklus.[9]

Manipulace a potenciál budoucí léčby

Ataxia telangiectasia mutovala (ATM) je kináza, která (podobně jako mTOR) může fosforylovat KAP1, což vede k přechodu z latence viru na lytický cyklus. Bylo prokázáno, že aktivátor chlorochinu (ATM) vede ke zvýšení transkripce genomu HCMV. Tento účinek je zesílen použitím faktoru nekrózy nádoru Bylo navrženo, že tato léčba (doprovázená antiretrovirovou léčbou) má potenciál očistit virus od infikovaných jedinců.[9]

Interakce

Bylo prokázáno, že TRIM28 komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000130726 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000005566 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Reymond A, Meroni G, Fantozzi A, Merla G, Cairo S, Luzi L, Riganelli D, Zanaria E, Messali S, Cainarca S, Guffanti A, Minucci S, Pelicci PG, Ballabio A (květen 2001). „Rodina trojdílných motivů identifikuje buněčné oddíly“. Časopis EMBO. 20 (9): 2140–51. doi:10.1093 / emboj / 20.9.2140. PMC  125245. PMID  11331580.
  6. ^ Capili AD, Schultz DC, RauscherIII FJ, Borden KL (leden 2001). „Struktura řešení domény PHD z korepresoru KAP-1: strukturní determinanty pro domény vázající zinek PHD, RING a LIM“. Časopis EMBO. 20 (1–2): 165–77. doi:10.1093 / emboj / 20.1.165. PMC  140198. PMID  11226167.
  7. ^ „Entrez Gene: TRIM28 tripartitní motiv obsahující 28“.
  8. ^ A b C d E F Iyengar, Sushma; Farnham, Peggy (2011-07-29). „Protein KAP1: Enigmatický hlavní regulátor genomu“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (30): 26267–26276. doi:10.1074 / jbc.r111.252569. PMC  3143589. PMID  21652716.
  9. ^ A b C d Rauwel, Benjamin (07.04.2015). "Uvolnění lidského cytomegaloviru z latence pomocí fosforylačního přepínače KAP1 / TRIM28". eLife. 4. doi:10,7554 / eLife.06068. PMC  4384640. PMID  25846574.
  10. ^ Sripathy, Smitha (2006-03-20). „Funkce KAP1 Corepressor pro koordinaci sestavení mikroprostředí heterochromatinu od společnosti Novo HP1, vyžadovaných pro transkripční represi zprostředkovanou proteiny KRAB zinkem“. Molekulární a buněčná biologie. 26 (22): 8623–8638. doi:10.1128 / mcb.00487-06. PMC  1636786. PMID  16954381.
  11. ^ Nielsen AL, Sanchez C, Ichinose H, Cerviño M, Lerouge T, Chambon P, Losson R (listopad 2002). „Selektivní interakce mezi faktorem BRG1 remodelujícím chromatin a proteinem HP1alfa asociovaným s heterochromatinem“. Časopis EMBO. 21 (21): 5797–806. doi:10.1093 / emboj / cdf560. PMC  131057. PMID  12411497.
  12. ^ Cammas F, Oulad-Abdelghani M, Vonesch JL, Huss-Garcia Y, Chambon P, Losson R (září 2002). "Buněčná diferenciace indukuje asociaci TIF1beta s centromerickým heterochromatinem prostřednictvím interakce HP1". Journal of Cell Science. 115 (Pt 17): 3439–48. PMID  12154074.
  13. ^ Nielsen AL, Oulad-Abdelghani M, Ortiz JA, Remboutsika E, Chambon P, Losson R (duben 2001). „Tvorba heterochromatinu v savčích buňkách: interakce mezi histony a proteiny HP1“. Molekulární buňka. 7 (4): 729–39. doi:10.1016 / S1097-2765 (01) 00218-0. PMID  11336697.
  14. ^ Lechner MS, Begg GE, Speicher DW, Rauscher FJ (září 2000). „Molekulární determinanty pro zacílení umlčování genů zprostředkovaných heterochromatinovým proteinem 1: přímá interakce chromoshadowové domény s KAP-1 corepresorem je nezbytná“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (17): 6449–65. doi:10.1128 / mcb.20.17.6449-6465.2000. PMC  86120. PMID  10938122.
  15. ^ A b Chang CJ, Chen YL, Lee SC (říjen 1998). „Koaktivátor TIF1beta interaguje s transkripčním faktorem C / EBPbeta a glukokortikoidním receptorem za účelem indukce genové exprese alfa1-kyselého glykoproteinu“. Molekulární a buněčná biologie. 18 (10): 5880–7. doi:10,1128 / mcb.18.10.5880. PMC  109174. PMID  9742105.
  16. ^ Schultz DC, Ayyanathan K, Negorev D, Maul GG, Rauscher FJ (duben 2002). „SETDB1: nový histon H3 asociovaný s KAP-1, lysin 9-specifická methyltransferáza, která přispívá k umlčení euchromatických genů zprostředkovaných HP1 proteiny KRAB se zinkovým prstem“. Geny a vývoj. 16 (8): 919–32. doi:10,1101 / gad.973302. PMC  152359. PMID  11959841.
  17. ^ Moosmann P, Georgiev O, Le Douarin B, Bourquin JP, Schaffner W (prosinec 1996). „Transkripční represe pomocí prstenového proteinu RING TIF1 beta, který interaguje s KRAB represorovou doménou KOX1“. Výzkum nukleových kyselin. 24 (24): 4859–67. doi:10.1093 / nar / 24.24.4859. PMC  146346. PMID  9016654.
  18. ^ Peng H, Begg GE, Harper SL, Friedman JR, Speicher DW, Rauscher FJ (červen 2000). „Biochemical analysis of the Kruppel-associated box (KRAB) transkripční represivní doména“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (24): 18000–10. doi:10,1074 / jbc.M001499200. PMID  10748030.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.