Serinová C-palmitoyltransferáza - Serine C-palmitoyltransferase

Serinová palmitoyltransferáza
Krystalografická struktura serinpalmitoyltransferázy z S. paucimobilis. The kofaktor PLP je viditelný uprostřed.[1]
Identifikátory
Symbol	SPT1
PDB	2JG2
UniProt	Q93UV0
Další údaje
EC číslo	2.3.1.50
Hledat Struktury Švýcarský model Domény InterPro

v enzymologie, a serin C-palmitoyltransferáza (ES 2.3.1.50 ) je enzym že katalyzuje the chemická reakce:^[2][3]

palmitoyl-CoA + L-serin ${displaystyle ightleftharpoons}$ CoA + 3-dehydro-D-sfinganin + CO₂

Tedy dva substráty tohoto enzymu jsou palmitoyl-CoA a L-serin, zatímco jeho 3 produkty jsou CoA, 3-dehydro-D-sfinganin, a CO₂.^[4][5] Tato reakce je klíčovým krokem v biosyntéze sfingosin což je předchůdce mnoha dalších sfingolipidy.^[3]

Tento enzym se účastní metabolismu sfingolipidů. Zaměstnává jednoho kofaktor, pyridoxal fosfát.

Nomenklatura

Tento enzym patří do rodiny transferázy, konkrétně ty acyltransferázy přenos jiné skupiny než aminoacylové skupiny. The systematické jméno z této třídy enzymů je palmitoyl-CoA: L-serin C-palmitoyltransferáza (dekarboxylační). Mezi další běžně používaná jména patří:

• serin palmitoyltransferáza,
• SPT, 3-oxosfinganin syntetáza a
• acyl-CoA: dekarboxylace serin C-2 acyltransferázy.

Struktura

Serinová C-palmitoyltransferáza je členem rodiny AOS (a-oxoamin syntáza) enzymů závislých na PLP, které katalyzují kondenzace aminokyselin a acyl-CoA thioesterových substrátů.^[6] Lidský enzym je a heterodimer skládající se ze dvou monomerních podjednotek známých jako báze s dlouhým řetězcem 1 a 2 (LCB1 / 2) kódovaných odděleně geny.^[1] Aktivní místo LCB2 obsahuje lysin a další klíčové katalytické zbytky, které nejsou přítomny v LCB1, kterého se neúčastní katalýza ale je nezbytný pro syntézu a stabilitu enzymu.^[7]

Ke konci roku 2007 dva struktur byly pro tuto třídu enzymů vyřešeny pomocí PDB přístupové kódy 2JG2 a 2JGT.^[1]

Klíčové zbytky aktivního místa serinové C-palmitoyltransferázy, které interagují s PLP. Generováno z 2JG2.

Mechanismus

The PLP (pyridoxal 5'-fosfát) závislá serinová C-palmitoyltransferáza provádí první enzymatický krok de novo sfingolipid biosyntéza. Enzym katalyzuje a Claisenova kondenzace mezi L-serin a acyl-CoA thioester (CoASH) substrát (obvykle C¹⁶-palmitoyl) nebo thioester acyl-ACP (protein nosiče acylu) Podklad za vzniku 3-ketodihydrosphingosinu. Zpočátku PLP kofaktor je vázán na aktivní místo lysinu prostřednictvím a Schiffova základna za vzniku holoformy nebo vnitřního aldiminu enzymu. The amin skupina L-serinu poté napadá a vytěsňuje lysin navázaný na PLP, čímž vytváří vnější aldiminový meziprodukt. Následně deprotonace se vyskytuje na Ca serinu a tvoří chinonoid středně pokročilí který napadá přicházející thioesterový substrát. Následující dekarboxylace a lysinový útok se uvolní produkt 3-keto-dihydrosphingosin a katalyticky aktivní PLP se reformuje. Tato kondenzační reakce tvoří sfingoidovou bázi nebo bázi s dlouhým řetězcem, která se nachází ve všech následujících meziproduktových sfingolipidech a komplexních sfingolipidech v organismu.^[3]

Izoformy

Řada různých serin C-palmitoyltransferázy izoformy existují u různých druhů. Na rozdíl od v eukaryoty, kde je enzym heterodimerní a vázané na membránu, bakteriální enzymy jsou homodimery a cytoplazmatický. Studie izoformy enzymu nalezeného v Gramnegativní bakterie S. paucimobilis jako první objasnili strukturu enzymu a odhalili, že PLP kofaktor je udržován na místě několika Aktivní stránky zbytky včetně Lys²⁶⁵ a jeho¹⁵⁹.^[8] Konkrétně izoforma S. paucimobilis obsahuje aktivní místo arginin zbytek (Arg³⁷⁸), který hraje klíčovou roli při stabilizaci karboxy skupina intermediátu externího aldiminu PLP-L-serinu. Podobné argininové zbytky v homologech enzymů (Arg³⁷⁰, Arg³⁹⁰) hrají obdobné role.^[9]Jiné homology, jako například v Sphingobacterium multivorum, obsahují karboxylovou skupinu vázanou na serin a methionin zbytky ve vodě místo argininu.^[10] Bylo zjištěno, že určité homology enzymů, jako například S. multivorum a B. stolpii, jsou asociovány s vnitřní buněčnou membránou, takže se podobají eukaryotickým enzymům.^[11] Homolog B. stolpii má také substrát inhibice podle palmitoyl-CoA, funkce sdílená droždí a savčí homology.^[12][13][14]

Klinický význam

HSAN1 (dědičná senzorická a autonomní neuropatie typu 1) je a genetická porucha způsobený mutace v jednom z SPTLC1 nebo SPTLC2, geny kódující dvě heterodimerní podjednotky eukaryotického serinového C-palmitoyltransferázového enzymu.^[15][16][17] Ukázalo se, že tyto mutace mění specificitu aktivního místa, konkrétně tím, že zvyšují schopnost enzymu kondenzovat L-alanin s palmitoyl-CoA substrátem.^[18] To je v souladu se zvýšenými hladinami deoxysfingoidních bází vytvořených kondenzací alaninu s palmitoyl-CoA pozorovanými u pacientů s HSAN1.^[19]

Distribuce druhů

Serinová C-palmitoyltransferáza je exprimována u velkého počtu druhů od bakterií po člověka. Bakteriální enzym je ve vodě rozpustný homodimer^[2] zatímco v eukaryoty enzym je heterodimer, který je ukotven k endoplazmatické retikulum.^[3] Lidé a další savci vyjadřují tři paralogní podjednotky SPTLC1, SPTLC2 a SPTLC3. Původně bylo navrženo, že funkční lidský enzym je heterodimer mezi podjednotkou SPTLC1 a druhou podjednotkou, kterou je buď SPTLC2 nebo SPTLC3.^[20] Novější údaje však naznačují, že enzym může existovat jako větší komplex, případně oktamer, který obsahuje všechny tři podjednotky.^[21]

Reference