Porfobilinogen deamináza - Porphobilinogen deaminase

HMBS
Protein HMBS PDB 3ECR.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyHMBS, PBG-D, PBGD, PORC, UPS, hydroxymethylbilane syntáza
Externí IDOMIM: 609806 MGI: 96112 HomoloGene: 158 Genové karty: HMBS
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro HMBS
Genomické umístění pro HMBS
Kapela11q23.3Start119,084,866 bp[1]
Konec119,093,549 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE HMBS 212524 x at fs.png

PBB GE HMBS 213344 s na fs.png

PBB GE HMBS 203040 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3145

15288

Ensembl

ENSG00000256269

ENSMUSG00000032126

UniProt

P08397

P22907

RefSeq (mRNA)

NM_000190
NM_001024382
NM_001258208
NM_001258209

NM_001110251
NM_013551

RefSeq (protein)

NP_000181
NP_001019553
NP_001245137
NP_001245138

NP_001103721
NP_038579

Místo (UCSC)Chr 11: 119,08 - 119,09 MbChr 9: 44,34 - 44,34 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Porfobilinogen deamináza (hydroxymethylbilan syntázanebo uroporphyrinogen I syntáza) je enzym (ES 2.5.1.61 ), který je u lidí kódován HMBS gen. Porfobilinogen deamináza je zapojena do třetího stupně heme biosyntetická cesta. Katalyzuje kondenzaci hlavy k ocasu čtyř porfobilinogen molekuly do lineárního hydroxymethylbilan při uvolnění čtyř amoniak molekuly:

4 porfobilinogen + H2Ó hydroxymethylbilan + 4 NH3

Struktura a funkce

Funkčně porfobilinogen-deamináza katalyzuje ztrátu amoniaku z monomeru porfobilinogenu (deaminace ) a jeho následná polymerace na lineární tetrapyrrol, který se uvolňuje jako hydroxymethylbilan:

Celková reakce PB deaminázy

Struktura 40-42 kDa porfobilinogen deaminázy, která je mezi organismy vysoce konzervovaná, sestává ze tří domén.[5][6] Domény 1 a 2 jsou strukturálně velmi podobné: každá se skládá z pěti beta-listů a tří alfa šroubovic u lidí.[7] Doména 3 je umístěna mezi dalšími dvěma a má zploštělou geometrii beta listu. Dipyrrol, a kofaktor tohoto enzymu sestávajícího ze dvou kondenzovaných molekul porfobilinogenu je kovalentně připojen k doméně 3 a zasahuje do aktivního místa, rozštěpu mezi doménami 1 a 2.[8] Několik kladně nabitých arginin Bylo prokázáno, že zbytky, umístěné tak, aby čelily aktivnímu místu z domén 1 a 2, stabilizují karboxylátové funkční skupiny na přicházejícím porfobilinogenu i na rostoucím pyrolovém řetězci. Tyto strukturní znaky pravděpodobně upřednostňují tvorbu konečného produktu hydroxymethylbilanu.[9] Porfobilinogen deamináza obvykle existuje v dimerních jednotkách v cytoplazma buňky.

Reakční mechanismus

Úplný mechanismus deaminázy PBG

Předpokládá se, že první krok zahrnuje Odstranění E1 amoniaku z porfobilinogenu za vzniku meziproduktu karbokace (1).[10] Tento meziprodukt je poté napaden dipyrrolovým kofaktorem porfobilinogen deaminázy, který po ztrátě protonu získá trimer kovalentně navázaný na enzym (2). Tento meziprodukt je poté otevřen další reakci s porfobilinogenem (1 a 2 se opakují ještě třikrát). Jakmile se vytvoří hexamer, hydrolýza umožňuje uvolnění hydroxymethylbilanu a také regeneraci kofaktoru (3).[11][12]

Patologie

Nejznámějším zdravotním problémem zahrnujícím porfobilinogen deaminázu je akutní přerušovaná porfyrie, autosomálně dominantní genetická porucha, při které se produkuje nedostatečné množství hydroxymethylbilanu, což vede k hromadění porfobilinogenu v cytoplazmě. To je způsobeno genovou mutací, která v 90% případů způsobuje snížené množství enzymu. Byly však popsány mutace, u nichž byly popsány méně aktivní enzymy a / nebo různé izoformy.[13][14][15]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000256269 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032126 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Lannfelt L, Wetterberg L, Lilius L, Thunell S, Jörnvall H, Pavlu B, Wielburski A, Gellerfors P (listopad 1989). „Porfobilinogen deamináza v lidských erytrocytech: čištění dvou forem se zjevnou molekulovou hmotností 40 kDa a 42 kDa“. Scand. J. Clin. Laboratoř. Investovat. 49 (7): 677–84. doi:10.3109/00365518909091544. PMID  2609111.
  6. ^ Louie GV, Brownlie PD, Lambert R, Cooper JB, Blundell TL, Wood SP, Warren MJ, Woodcock SC, Jordan PM (září 1992). „Struktura porfobilinogen-deaminázy odhaluje flexibilní vícedoménovou polymerázu s jediným katalytickým místem“. Příroda. 359 (6390): 33–9. Bibcode:1992 Natur.359 ... 33L. doi:10.1038 / 359033a0. PMID  1522882. S2CID  4264432.
  7. ^ Gill R, Kolstoe SE, Mohammed F, Al D-Bass A, Mosely JE, Sarwar M, Cooper JB, Wood SP, Shoolingin-Jordan PM (květen 2009). „Struktura lidské porfobilinogen deaminázy při 2,8 A: molekulární základ akutní intermitentní porfyrie“ (PDF). Biochem. J. 420 (1): 17–25. doi:10.1042 / BJ20082077. PMID  19207107.
  8. ^ Jordan PM, Warren MJ (prosinec 1987). „Důkazy pro dipyrromethanový kofaktor v katalytickém místě porfobilinogen-deaminázy E. coli“. FEBS Lett. 225 (1–2): 87–92. doi:10.1016/0014-5793(87)81136-5. PMID  3079571. S2CID  13483654.
  9. ^ Lander M, Pitt AR, Alefounder PR, Bardy D, Abell C, Battersby AR (duben 1991). „Studie mechanismu hydroxymethylbilansyntázy týkající se úlohy zbytků argininu ve vazbě na substrát“. Biochem. J. 275 (2): 447–52. doi:10.1042 / bj2750447. PMC  1150073. PMID  2025226.
  10. ^ Pichon C, Clemens KR, Jacobson AR, Ian Scott A (červen 1992). „O mechanismu porfobilinogenu deaminázy. Návrh, syntéza a enzymatické reakce nových analogů porfobilinogenu“. Čtyřstěn. 48 (23): 4687–4712. doi:10.1016 / S0040-4020 (01) 81567-2.
  11. ^ Battersby AR (prosinec 2000). „Tetrapyrroly: pigmenty života“. Nat Prod Rep. 17 (6): 507–26. doi:10,1039 / b002635m. PMID  11152419.
  12. ^ Leeper FJ (duben 1989). „Biosyntéza porfyrinů, chlorofylů a vitaminu B12“. Nat Prod Rep. 6 (2): 171–203. doi:10.1039 / NP9890600171. PMID  2664584.
  13. ^ „Entrez Gene: HMBS hydroxymethylbilane synthase“.
  14. ^ Grandchamp B, Picat C, de Rooij F, Beaumont C, Wilson P, Deybach JC, Nordmann Y (srpen 1989). „Bodová mutace G ---- A v exonu 12 genu pro porfobilinogen-deaminázu vede k přeskakování exonu a je zodpovědná za akutní intermitentní porfyrii.“. Nucleic Acids Res. 17 (16): 6637–49. doi:10.1093 / nar / 17.16.6637. PMC  318356. PMID  2789372.
  15. ^ Astrin KH, Desnick RJ (1994). "Molekulární podstata akutní intermitentní porfyrie: mutace a polymorfismy v lidském genu pro hydroxymethylbilansyntasu". Hučení. Mutat. 4 (4): 243–52. doi:10,1002 / humu.1380040403. PMID  7866402. S2CID  24402776.

Další čtení

externí odkazy

Syntéza hemu - všimněte si, že některé reakce probíhají v cytoplazma a někteří v mitochondrie (žlutá)
  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P08397 (Porfobilinogen deamináza) na PDBe-KB.