Ferrochelatáza - Ferrochelatase

Ferrochelatáza
Krystalová struktura lidské ferrochelatázy 2 angstromu.png
Lidská ferochelatáza
Identifikátory
EC číslo4.99.1.1
Číslo CAS9012-93-5
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Ferrochelatáza
Identifikátory
SymbolFerrochelatáza
PfamPF00762
InterProIPR001015
STRÁNKAPDOC00462
SCOP21ak1 / Rozsah / SUPFAM
OPM nadčeleď129
OPM protein1 hod

Ferrochelatáza (nebo protoporfyrin ferochelatáza) je enzym který je kódován FECH gen u lidí.[1] Ferrochelatáza katalyzuje osmý a terminální krok biosyntézy heme, konvertování protoporfyrin IX do hém B. Katalyzuje reakci:

protoporfyrin + Fe+2 ⇌ heme B + 2 H+
Hemeb-creation.svg

Funkce

Shrnutí biosyntézy hem B - všimněte si, že některé reakce se vyskytují v cytoplazma a někteří v mitochondrie (žlutá)

Ferrochelatáza katalyzuje inzerci železný železo na protoporfyrin IX v cestě biosyntézy hemu za vzniku hemu B. Enzym je lokalizován na straně vnitřní mitochondriální membrány orientované k matrici. Ferrochelatáza je nejznámějším členem rodiny enzymů, které přidávají dvojmocný kov kationty na tetrapyrrolové struktury.[2] Například, hořečnatá chelatáza dodává hořčík na protoporfyrin IX v prvním kroku bakteriochlorofyl biosyntéza.[3]

Hem B je zásadní kofaktor v mnoha bílkovinách a enzymech. Zejména hem b hraje klíčovou roli jako nosič kyslíku hemoglobin v červené krvinky a myoglobin v sval buňky. Kromě toho se hem B nachází v cytochrom b, klíčová součást v Q-cytochrom c oxidoreduktáza (komplex III) v oxidační fosforylace.[4]

Struktura

Lidská ferrochelatáza je homodimer složený ze dvou 359 aminokyselinových polypeptidových řetězců. Má celkovou molekulovou hmotnost 85,07 kDa.[5] Každá podjednotka se skládá z pěti regionů: mitochondriální lokalizační sekvence, N koncová doména, dvě složené domény a C koncová přípona. Zbytky 1–62 tvoří mitochondriální lokalizační doménu, která je štěpena posttranslační modifikace. Složené domény obsahují celkem 17 α-šroubovice a 8 β-listy. Rozšíření terminálu C obsahuje tři ze čtyř cystein zbytky (Cys403, Cys406, Cys411), které koordinují katalyzátor klastr železo-síra (2Fe-2S). Čtvrtý koordinační cystein sídlí v N-terminální doméně (Cys196).[6]

Aktivní kapsa ferrocheltázy se skládá ze dvou hydrofobních „rtů“ a hydrofilního vnitřku. Hydrofobní rty, skládající se z vysoce konzervovaných zbytků 300–311, směřují k vnitřní mitochondriální membráně a usnadňují průchod špatně rozpustného substrátu protoporfyrinu IX a hemového produktu přes membránu. Vnitřek kapsy aktivního místa obsahuje vysoce konzervovaný kyselý povrch, který usnadňuje extrakci protonů z protoporfyrinu. Histidin a aspartát zbytky přibližně 20 angstromů od středu aktivního místa na straně mitochondriální matrice vazby kovových souřadnic enzymu.[6]

Mechanismus

Protoporfyrin IX s pyrrolovými kroužky s písmeny.

Mechanismus metalizace lidského protoporfyrinu zůstává předmětem výzkumu. Mnoho vědců předpokládalo zkreslení makrocyklu porfyrinu jako klíč k katalýze. Vědci studující Bacillus subtilis ferrochelatáza navrhuje mechanismus pro vložení železa do protoporfyrinu, ve kterém enzym pevně svírá kruhy B, C a D při ohýbání prstence A 36Ó. Normálně planární, toto zkreslení vystavuje osamocený pár elektronů na dusíku v kruhu A Fe+2 ion.[2] Následné vyšetřování odhalilo stovkuÓ zkreslení protoporfyrinu vázaného na lidskou ferochelatázu. Vysoce konzervativní histidin zbytek (His183 v B. subtilis, His263 u lidí) je nezbytný pro určení typu zkreslení a také jako počáteční akceptor protonů z protoporfyrinu.[6][7] Aniontové zbytky tvoří dráhu usnadňující pohyb protonů od katalytického histidinu.[6] Frataxin chaperony železo na straně matrice ferrochelatázy, kde zbytky aspartátu a histidinu na obou proteinech koordinují přenos železa do ferrochelatázy.[8] Dva arginin a tyrosin zbytky v aktivním místě (Arg164, Tyr165) mohou provádět finální metalaci.[6]

Aktivní místo ferrochelatázy se substrátem protoporfyrinu IX zeleně. Znázorněné zbytky jsou: hydrofobní skupiny obsahující protoporfyrin IX (žlutý), aniontový protonový přenosový kanál (tmavě modrý), metalační zbytky (azurový), katalytický histidin (červený).

Klinický význam

Defekty ve ferochelatáze způsobují hromadění protoporfyrinu IX erytropoetická protoporfyrie (EPP).[9] Toto onemocnění může být výsledkem různých mutací FECH, z nichž většina se chová v autosomální dominantní způsobem s nízkou klinickou penetrací. Klinicky se u pacientů s EPP projevuje řada příznaků, od asymptomatických po extrémně bolestivé fotocitlivost. V méně než pěti procentech případů vede k akumulaci protoporfyrinu v játrech cholestáza (zablokování toku žluči z jater do tenkého střeva) a terminální selhání jater.[10]

Interakce

Ferrochelatáza interaguje s mnoha dalšími enzymy podílejícími se na biosyntéze hemu, katabolismus a doprava včetně protoporfyrinogen oxidáza, 5-aminolevulinát syntáza, ABCB10, ABCB7, sukcinyl-CoA syntetáza,[11] a mitoferrin-1.[12] Několik studií naznačuje existenci oligomerní komplex který umožňuje směrování substrátu a koordinaci celkového metabolismu železa a porfyrinu v celé buňce.[11][12] N-methylmesoporphyrin (N-MeMP) je kompetitivní inhibitor s protoporfyrinem IX a považuje se za analog přechodu. Jako takový byl N-MeMP značně používán jako stabilizující ligand pro rentgenová krystalografie stanovení struktury.[13] Frataxin působí jako Fe+2 chaperon a komplexy s ferrochelatázou na straně mitochondriální matrice.[8] Ferrochelatáza může také vložit další dvojmocné kovové ionty do protoporfyrinu. Některé ionty, jako např Zn+2, Ni, a Spol tvoří další metaloporfyriny, zatímco ionty těžších kovů, jako např Mn, Pb, Hg, a CD inhibují uvolňování produktu po metalaci.[14]

Viz také

Reference

  1. ^ https://www.uniprot.org/uniprot/P22830
  2. ^ A b Lecerof, D .; Fodje, M .; Hansson, A .; Hansson, M .; Al-Karadaghi, S. (březen 2000). "Strukturální a mechanický základ metalizace porfyrinu ferrochelatázou". Journal of Molecular Biology. 297 (1): 221–232. doi:10.1006 / jmbi.2000.3569. PMID  10704318.
  3. ^ Leeper, F. J. (1985). „Biosyntéza porfyrinů, chlorofylů a vitaminu B12“. Zprávy o přírodních produktech. 2 (1): 19–47. doi:10.1039 / NP9850200019. PMID  3895052.
  4. ^ Berg, Jeremy; Tymoczko, John; Stryer, Lubert (2012). Biochemie (7. vydání). New York: W.H. Freemane. ISBN  9781429229364.
  5. ^ http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1HRK
  6. ^ A b C d E Wu, Chia-Kuei; Dailey, Harry A .; Rose, John P .; Zátěž, Amy; Sellers, Vera M .; Wang, Bi-Cheng (1. února 2001). „Struktura 2,0 Å lidské ferrochelatázy, terminální enzym biosyntézy hemu“. Přírodní strukturní biologie. 8 (2): 156–160. doi:10.1038/84152. PMID  11175906. S2CID  9822420.
  7. ^ Karlberg, Tobias; Hansson, Mattias D .; Yengo, Raymond K .; Johansson, Renzo; Thorvaldsen, Hege O .; Ferreira, Gloria C .; Hansson, Mats; Al-Karadaghi, Salam (květen 2008). „Vazba a zkreslení porfyrinu a specificita substrátu při reakci na ferrochelatázu: role zbytků aktivního místa“. Journal of Molecular Biology. 378 (5): 1074–1083. doi:10.1016 / j.jmb.2008.03.040. PMC  2852141. PMID  18423489.
  8. ^ A b Bencze, Krisztina Z .; Yoon, Taejin; Mill? N-Pacheco, C? Sar; Bradley, Patrick B .; Pastor, Nina; Cowan, J. A .; Stemmler, Timothy L. (2007). „Human frataxin: iron and ferrochelatase binding surface“. Chemická komunikace (18): 1798–1800. doi:10.1039 / B703195E. PMC  2862461. PMID  17476391.
  9. ^ James, William D .; Berger, Timothy G. (2006). Andrewsovy nemoci kůže: klinická dermatologie. Saunders Elsevier. ISBN  0-7216-2921-0.
  10. ^ Rüfenacht, U.B .; Gouya, L .; Schneider-Yin, X .; Puy, H .; Schäfer, B.W .; Aquaron, R .; Nordmann, Y .; Minder, E.I .; Deybach, J. C. (1998). „Systematická analýza molekulárních defektů v genu ferrochelatázy u pacientů s erytropoetickou protoporfyrií“. American Journal of Human Genetics. 62 (6): 1341–52. doi:10.1086/301870. PMC  1377149. PMID  9585598.
  11. ^ A b Medlock, Amy E .; Shiferaw, Mesafint T .; Marcero, Jason R .; Vashisht, Ajay A .; Wohlschlegel, James A .; Phillips, John D .; Dailey, Harry A .; Liesa, Marc (19. srpna 2015). „Identifikace komplexu metabolismu mitochondriálních hemů“. PLOS ONE. 10 (8): e0135896. doi:10.1371 / journal.pone.0135896. PMC  4545792. PMID  26287972.
  12. ^ A b Chen, W .; Dailey, H. A.; Paw, B. H. (28. dubna 2010). „Ferrochelatáza tvoří oligomerní komplex s mitoferrinem-1 a Abcb10 pro biosyntézu hem erytroidů“. Krev. 116 (4): 628–630. doi:10.1182 / krev-2009-12-259614. PMC  3324294. PMID  20427704.
  13. ^ Medlock, A .; Swartz, L .; Dailey, T. A .; Dailey, H. A.; Lanzilotta, W. N. (29. ledna 2007). „Interakce substrátu s lidskou ferochelatázou“. Sborník Národní akademie věd. 104 (6): 1789–1793. doi:10.1073 / pnas.0606144104. PMC  1794275. PMID  17261801.
  14. ^ Medlock, Amy E .; Carter, Michael; Dailey, Tamara A .; Dailey, Harry A .; Lanzilotta, William N. (říjen 2009). „Uvolnění produktu spíše než chelatace určuje kovovou specificitu pro ferochelatasu“. Journal of Molecular Biology. 393 (2): 308–319. doi:10.1016 / j.jmb.2009.08.042. PMC  2771925. PMID  19703464.

Další čtení

externí odkazy