RAG1 - RAG1

RAG1
Identifikátory
AliasyRAG1, RAG-1, RNF74, rekombinačně aktivující gen 1, rekombinačně aktivující 1
Externí IDOMIM: 179615 MGI: 97848 HomoloGene: 387 Genové karty: RAG1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro RAG1
Genomické umístění pro RAG1
Kapela11p12Start36,510,709 bp[1]
Konec36,593,156 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5896

19373

Ensembl

ENSG00000166349

ENSMUSG00000061311

UniProt

P15918

P15919

RefSeq (mRNA)

NM_000448

NM_009019

RefSeq (protein)

NP_000439
NP_001364206
NP_001364207
NP_001364208
NP_001364209

NP_033045

Místo (UCSC)Chr 11: 36,51 - 36,59 MbChr 2: 101,64 - 101,65 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Gen aktivující rekombinaci 1 také známý jako RAG-1 je protein že u lidí je kódován RAG1 gen.[5]

RAG1 a RAG2 geny jsou u lidí z velké části zachovány. 55,99% a 55,98% kódovaných aminokyselin neobsahuje žádné hlášené varianty.[6]

Funkce

Podílí se na proteinu kódovaném tímto genem protilátka a Receptor T-buněk V (D) J rekombinace. RAG-1 se podílí na rozpoznávání DNA substrátu, ale vyžaduje také stabilní vazebnou a štěpící aktivitu RAG-2. The Komplex RAG-1/2 uznává rekombinační signální sekvence (RSS), které obklopují oblasti V, D a J v genech, které kódují těžký a lehké řetězy protilátek a složek receptorů T-buněk. Komplex se váže na RSS a škrábe DNA. To vede k odstranění intervenující DNA a eventuální ligaci sekvencí V, D a J.[7] Vady tohoto genu mohou způsobit několik různých onemocnění.[5]

Klinický význam

Kvůli těmto účinkům se delece Rag1 používá v myších modelech onemocnění k narušení T buňka a B buňka a funkčně odstraní zralé T a B buňky z imunitního systému.[8]

U lidí byl nedostatek RAG poprvé rozpoznán jako forma imunoregulace známé jako Omennův syndrom. Nedostatek RAG je považován za autosomálně recesivní choroba. Porucha je obecně identifikována u kojenců. Úplná ztráta funkce v RAG1 / 2, hlavních složkách odpovědných za rekombinační aktivitu V (D) J, způsobuje u lidí těžkou imunodeficienci. Hypomorfní RAG varianty si mohou zachovat částečnou rekombinační aktivitu[9] a výsledkem je zřetelný fenotyp kombinované imunodeficience s granulomem a / nebo autoimunitou (CID-G / A).[10][11][12] Deficit RAG lze měřit in vitro kvantifikací rekombinační aktivity.[13][14][15] K dnešnímu dni (2019) bylo funkčně testováno 71 variant RAG1 a 39 RAG2 (méně než 10% potenciálních bodových mutací, které mohou způsobit onemocnění). Nejlépe hodnocené varianty však byly seřazeny podle jejich předpokládané klinické relevance.[6]


Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000166349 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000061311 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b "Entrezův gen: rekombinační aktivační gen 1".
  6. ^ A b Lawless D, Lango Allen H, Thaventhiran J, Hodel F, Anwar R, Fellay J a kol. (Srpen 2019). „Predikce výskytu variant u RAG1 a RAG2“. Journal of Clinical Immunology. 39 (7): 688–701. doi:10.1007 / s10875-019-00670-z. PMC  6754361. PMID  31388879.
  7. ^ Owen J, Punt J, Stranford S, Jones P (2013). Kuby Imunology. New York: W. H. Freeman and Company. 234–237. ISBN  978-14292-1919-8.
  8. ^ „B6.129S7-Rag1tm1Mom / J Podrobnosti o kmeni myši“. Jackson Laboratories.
  9. ^ Villa A, Santagata S, Bozzi F, Giliani S, Frattini A, Imberti L, et al. (Květen 1998). „Částečná aktivita rekombinace V (D) J vede k Omennovu syndromu“. Buňka. 93 (5): 885–96. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81448-8. PMID  9630231. S2CID  1527777.
  10. ^ Schuetz C, Huck K, Gudowius S, Megahed M, Feyen O, Hubner B a kol. (Květen 2008). "Onemocnění imunodeficience s mutacemi RAG a granulomy". The New England Journal of Medicine. 358 (19): 2030–8. doi:10.1056 / nejmoa073966. PMID  18463379.
  11. ^ Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M a kol. (Listopad 2015). „Širokospektrální protilátky proti vlastním antigenům a cytokinům při deficitu RAG“. The Journal of Clinical Investigation. 125 (11): 4135–48. doi:10,1172 / jci80477. PMC  4639965. PMID  26457731.
  12. ^ Kwan A, Abraham RS, Currier R, Brower A, Andruszewski K, Abbott JK a kol. (Srpen 2014). „Screening novorozenců na těžkou kombinovanou imunodeficienci v 11 screeningových programech ve Spojených státech“. JAMA. 312 (7): 729–38. doi:10.1001 / jama.2014.9132. PMC  4492158. PMID  25138334.
  13. ^ Lawless D, Geier CB, Farmer JR, Lango Allen H, Thwaites D, Atschekzei F a kol. (Červen 2018). „Prevalence a klinické výzvy u dospělých s primární imunodeficiencí a rekombinačně aktivujícím deficitem genu“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 141 (6): 2303–2306. doi:10.1016 / j.jaci.2018.02.007. PMC  6058308. PMID  29477728.
  14. ^ Lee YN, Frugoni F, Dobbs K, Walter JE, Giliani S, Gennery AR a kol. (Duben 2014). „Systematická analýza rekombinační aktivity a korelace genotyp-fenotyp u deficitu genu 1 aktivujícího lidskou rekombinaci“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 133 (4): 1099–108. doi:10.1016 / j.jaci.2013.10.007. PMC  4005599. PMID  24290284.
  15. ^ Tirosh I, Yamazaki Y, Frugoni F, Ververs FA, Allenspach EJ, Zhang Y a kol. (Únor 2019). "Rekombinační aktivita mutací lidského rekombinačně aktivujícího genu 2 (RAG2) a korelace s klinickým fenotypem". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 143 (2): 726–735. doi:10.1016 / j.jaci.2018.04.027. PMC  6295349. PMID  29772310.