Kineticko-segregační model aktivace T buněk - Kinetic-segregation model of T cell activation

Kineticko-segregační model aktivace T-buněk jeden z TCR signalizační modely. Nabízí vysvětlení, jak na to TCR vázání k jeho ligand spouští T-buňka aktivace na základě citlivosti zúčastněných molekul na velikost. Simon J. Davis a Anton van der Merwe, University of Oxford, navrhl tento model v roce 1996. Kineticko-segregační model byl původně použit k objasnění toho, jak se váže TCR na peptid -MHC -komplex zapnutý APC je komunikován přes T-buňku membrána což má za následek aktivaci T-buněk. Jeho autoři však navrhují, že by mohl být také použit CD28 spouštění superagonistické protilátky (mitogenní protilátky ).

Aplikace navrhovaného mechanismu

TCR spuštěný vazbou peptid-MHC

Signály TCR stimulují tyrosin fosforylace. V klidové T-buňce se molekuly zapojené do tohoto procesu opakovaně srážejí pomocí difúze. TCR /CD3 komplex neustále existuje fosforylovaný podle Lck (spojeno s membránou tyrosinkináza ) a následně nepřetržitě defosforylovaný podle CD45 (tyrosin fosfatáza ). Vše se děje náhodným způsobem a ve výsledku je celková fosforylace TCR nízká. Aktivace T-buněk neprobíhá.[1]

Komplex TCR / peptid-MHC, vytvořený, když T-buňka rozpozná svůj ligand a dojde ke kontaktu T-buňka-APC, má krátkou délku. Jak autoři navrhují, tvoří se malé zóny úzkého kontaktu, z nichž jsou inhibiční molekuly CD45 fosfatázy ektodomény příliš velké, aby se do nich vešlo, jsou vyloučeny.CD148 je další fosfatáza z velké ektodomény vyloučená ze zóny blízkého kontaktu.[1]

CD45 sterické vyloučení prodlužuje poločasy fosforylace komplexů TCR / peptid-MHC, které jsou zachyceny v zóně blízkého kontaktu. Taková prodloužená fosforylace ITAM Lck kináza umožňuje čas ZAP-70 nábor, jeho aktivace fosforylací a následná fosforylace adaptační proteiny LAT a SLP-76, vše známé jako návazná signalizace kroky. Plná aktivace T-buněk je iniciována několika spouštěcími událostmi popsanými výše. Když se T-buňky a APC membrány oddělí, zóna blízkého kontaktu zmizí a tyrosin fosfatázy s velkou ektodoménou mohou obnovit základní stav.

Fosforylace komplexů TCR / CD3, které vstoupily do zóny s blízkým kontaktem, ale nevázaly svůj peptid-MHC ligand, je příliš krátká na to, aby vyvolala signalizaci, protože rychle šířit ze segregační zóny zpět do blízkosti inhibičních tyrosin fosfatáz. Nevázané komplexy nejsou zadržovány v zóně kontaktního rozhraní a nespouštějí aktivaci T-buněk.

Protilátkou indukovaná signalizace pomocí CD28

V klidové T-buňce není žádná čistá fosforylace CD28 (jedna z molekul poskytujících kostimulační signály aktivace T-buněk). Model kinetické segregace zde používá stejné vysvětlení, jako poskytuje nízkou čistou fosforylaci TCR v klidových T-buňkách popsaných výše.

Vazba obou konvenční a superagonistické (mitogenní) protilátky v suspenze neomezuje defosforylační účinek fosfatáz působících na CD28. Pokud jsou však tyto protilátky imobilizovány (buď sekundární protilátka vázané na plast nebo Fc receptory na jiné buňky ) značné sterický objevují se omezení. Je třeba poznamenat, že imobilizovaná konvenční protilátka představuje méně výrazná prostorová omezení než imobilizovaná superagonistická protilátka. Fosfatáza CD45 není zcela vyloučena z oblasti blízkého kontaktu, a proto je signál generovaný v případě konvenční protilátky slabší. Imobilizované superagonistické protilátky vázané na CD28 zcela vylučují fosfatázy CD45 a signál vedoucí k aktivaci T-buněk je silnější.

Další aplikace

Tyrosinkináza Lck funguje buď v spojení s ko-receptor molekula (CD4 nebo CD8 ) nebo jako volná Lck kináza. Model kinetické segregace lze použít jak na signalizaci závislou na ko-receptoru, tak na signalizaci nezávislou na ko-receptoru prostřednictvím TCR.

Další spouštěcí modely

Podle primárního mechanismu, který navrhují signální transdukce a osud komplexu TCR / CD3 při spouštění T-buněk lze signální modely TCR rozdělit do tří základních kategorií. Jsou klasifikovány jako agregační modely, modely konformačních změn a segregační modely. Tyto modely se přísně nevylučují a spouštění T-buněk může ve skutečnosti kombinovat různé mechanismy.[1]

Agregační modely

Agregační modely navrhují, aby agregace TCR / CD3 po navázání ligandu vedla k blízkosti tyrosin kináz, což vede k fosforylaci ITAM nezbytné pro další signální transdukci.[1]

Modely konformačních změn

Obecně, modely konformačních změn předpokládáme, že vazba peptidu-MHC mění TCR / CD3 komplex působením mechanické tažné síly. To má mít za následek konformační změny v cytoplazmatické ocasy CD3 molekul, což vede k signální transdukci.[1]

Segregační modely

Kinetický segregační model návrh vyloučení inhibičních molekul z kontaktního místa na základě velikosti není jediným segregačním modelem navrhovaným pro aktivaci T-buněk. Model asociace lipidových vorů naznačuje, že segregace komplexů TCR / CD3 v lipidové rafty obohacený Lck tyrosin kinázami a dalšími signálními molekulami a ochuzený o tyrosin fosfatázy CD45 může poskytnout prostředí podporující spouštění TCR.[2]

Reference

  1. ^ A b C d E Choudhuri, Kaushik; Kearney, Alice; Bakker, Talitha R .; van der Merwe, P.Anton (24. května 2005). „Imunologie: Jak T buňky rozpoznávají antigen?“. Aktuální biologie. 15 (10): R382 – R385. doi:10.1016 / j.cub.2005.05.001. ISSN  0960-9822. PMID  15916940.
  2. ^ Lanzavecchia, Antonio; Iezzi, Giandomenica; Viola, Antonella (8. ledna 1999). "Od zapojení TCR k aktivaci T buněk: kinetický pohled na chování T buněk". Buňka. 96 (1): 1–4. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80952-6. ISSN  0092-8674. PMID  9989490.

externí odkazy