Novorozenecký Fc receptor - Neonatal Fc receptor

Fc fragment IgG, receptor, transportér, alfa
Identifikátory
SymbolFCGRT
Gen NCBI2217
HGNC3621
OMIM601437
RefSeqNM_004107
UniProtP55899
Další údaje
MístoChr. 19 q13.3

The neonatální Fc receptor (taky FcRn, IgG receptor FcRn velká podjednotka p51nebo Brambell receptor) je a protein že u lidí je kódován FCGRT gen.[1][2][3]. Je to Fc receptor která má podobnou strukturu jako MHC třída I molekula a také se asociuje s beta-2-mikroglobulin.[4] Další studie odhalily podobný receptor u lidí, což vedlo k pojmenování jako neonatální Fc receptor. U lidí se však nachází v placentě, aby pomohla usnadnit transport IgG matky k rostoucímu plodu. Bylo také prokázáno, že hraje roli při monitorování IgG a sérový albumin obrat.[4][5] Exprese novorozeneckého Fc receptoru je zvýšena prozánětlivým cytokinem, TNF-α, a down-regulováno IFN-y.[6]

Interakce s IgG a sérovým albuminem

FCGRT bylo prokázáno komunikovat s Lidský sérový albumin.[7]. Transcytóza IgG zprostředkovaná FcRn přes epiteliální buňky je možná, protože FcRn váže IgG při kyselém pH (<6,5), ale ne při neutrálním nebo vyšším pH. FcRn proto může vázat IgG z mírně kyselého střevní lumen a zajistit efektivní jednosměrný transport na bazolaterální stranu, kde je pH neutrální až mírně zásadité.[6]

Recyklace IgG a sérového albuminu

FcRn prodlužuje poločas IgG a sérového albuminu snížením lysozomální degradace v endoteliální buňky[8] a buňky odvozené z kostní dřeně.[9] IgG, sérový albumin a další sérové ​​proteiny jsou průběžně internalizovány pinocytóza. Obecně jsou sérové ​​proteiny transportovány z endozomy do lysozom, kde jsou degradovány. Dva nejhojnější sérové ​​proteiny, IgG a sérový albumin, se váží FcRn při mírně kyselém pH (<6,5) a recyklují se na povrch buňky, kde se uvolňují při neutrálním pH (> 7,0) krve. Tímto způsobem IgG a sérový albumin zabraňují lysozomální degradaci. Tento mechanismus poskytuje vysvětlení vyššího poločasu cirkulace séra IgG a sérového albuminu.[10][11]

Role v různých orgánech

FcRn je exprimován na leukocytech prezentujících antigen, jako jsou dendritické buňky, a je také exprimován v neutrofilech, aby pomohl vyčistit opsonizované bakterie.[6] V ledvinách je FcRn exprimován na epitelových buňkách nazývaných podocyty zabránit IgG a albuminu v ucpání bariéry glomerulární filtrace.[12][13] Současné studie zkoumají FcRn v játrech, protože i přes vysoké koncentrace v krvi jsou v jaterní žluči relativně nízké koncentrace IgG i albuminu.[14] Studie prokázaly, že transcytóza zprostředkovaná FcRn je zapojena do obchodování s virem HIV-1 přes epitel genitálního traktu.[15]

Prodloužení biologického poločasu terapeutických proteinů

Bylo prokázáno, že konjugace některých léků s Fc doménou IgG nebo sérovým albuminem významně zvyšuje jejich poločas.[16][17]

Na trhu existuje několik léků, které mají části Fc fúzované s efektorovými proteiny, aby zvýšily své poločasy prostřednictvím FcRn. Patří mezi ně: Amevive (alefacept ), Arcalyst (rilonacept ), Enbrel (etanercept ), Nplate (romiplostim ), Orencia (abatacept ) a Nulojix (belatacept )[Citace je zapotřebí ]. Enbrel (etanercept ) byl první úspěšný lék na rozpustné receptory vázané na IgG Fc a funguje vazbou a neutralizací prozánětlivého cytokinu, TNF-α.[18]

Terapeutický potenciál

Několik autoimunitních poruch je způsobeno reakcí IgG na vlastní antigeny. Protože FcRn prodlužuje poločas IgG v oběhu, může také prodloužit poločas těchto patogenních protilátek a podporovat autoimunitní onemocnění.[19] Nové terapie se snaží narušit interakci IgG-FcRn za účelem zvýšení clearance autoprotilátek IgG způsobujících onemocnění z těla. Jednou z takových terapií je infuze intravenózního imunoglobulinu (IVIg) k nasycení recyklační kapacity IgG FcRn a proporcionální snížení úrovní vazby autoprotilátek IgG způsobujících onemocnění na FcRn, čímž se zvyšuje odstranění IgG autoprotilátek způsobujících onemocnění.[20][21] Tato strategie blokování vazby autoprotilátek na FcRn injekcí protilátek s vyšší afinitou může pomoci zabránit zánětu v reakci na vlastní antigen.[22]

Reference

  1. ^ Story CM, Mikulska JE, Simister NE (prosinec 1994). „Hlavní histokompatibilní komplex třídy I podobný Fc receptoru klonovaný z lidské placenty: možná role při přenosu imunoglobulinu G z matky na plod“. J. Exp. Med. 180 (6): 2377–81. doi:10.1084 / jem.180.6.2377. PMC  2191771. PMID  7964511.
  2. ^ Kandil E, Egashira M, Miyoshi O, Niikawa N, Ishibashi T, Kasahara M, Miyosi O (červenec 1996). „Lidský gen kódující těžký řetězec hlavního histokompatibilního komplexu Fc receptoru podobného třídě I (FCGRT) se mapuje na 19q13.3“. Cytogenet. Cell Genet. 73 (1–2): 97–8. doi:10.1159/000134316. PMID  8646894.
  3. ^ „Entrez Gene: FCGRT Fc fragment IgG, receptor, transportér, alfa“.
  4. ^ A b Kuo TT, Aveson VG (01.01.2011). „Novorozenecký Fc receptor a terapeutika na bázi IgG“. mAb. 3 (5): 422–30. doi:10,4161 / mabs.3.5.16983. PMC  3225846. PMID  22048693.
  5. ^ Roopenian DC, Akilesh S (září 2007). "FcRn: novorozenecký Fc receptor dospívá". Recenze přírody. Imunologie. 7 (9): 715–25. doi:10.1038 / nri2155. PMID  17703228. S2CID  6980400.
  6. ^ A b C Kuo TT, Baker K, Yoshida M, Qiao SW, Aveson VG, Lencer WI, Blumberg RS (listopad 2010). „Novorozenecký Fc receptor: od imunity k terapeutikům“. Journal of Clinical Immunology. 30 (6): 777–89. doi:10.1007 / s10875-010-9468-4. PMC  2970823. PMID  20886282.
  7. ^ Chaudhury C, Mehnaz S, Robinson JM, Hayton WL, Pearl DK, Roopenian DC, Anderson CL (únor 2003). „Hlavní Fc receptor související s histokompatibilním komplexem pro IgG (FcRn) váže albumin a prodlužuje jeho životnost“. J. Exp. Med. 197 (3): 315–22. doi:10.1084 / jem.20021829. PMC  2193842. PMID  12566415.
  8. ^ Roopenian DC, Akilesh S (září 2007). "FcRn: novorozenecký Fc receptor dospívá". Recenze přírody. Imunologie. 7 (9): 715–25. doi:10.1038 / nri2155. PMID  17703228. S2CID  6980400.
  9. ^ Akilesh S, Christianson GJ, Roopenian DC, Shaw AS (říjen 2007). „Novorozenecká exprese FcR v buňkách odvozených z kostní dřeně chrání IgG v séru před katabolismem“. Journal of Immunology. 179 (7): 4580–8. doi:10,4049 / jimmunol.179.7.4580. PMID  17878355.
  10. ^ Goebl NA, Babbey CM, Datta-Mannan A, Witcher DR, Wroblewski VJ, Dunn KW (prosinec 2008). „Novorozenecký Fc receptor zprostředkovává internalizaci Fc v transfekovaných lidských endoteliálních buňkách“. Molekulární biologie buňky. 19 (12): 5490–505. doi:10,1091 / mbc.E07-02-0101. PMC  2592658. PMID  18843053.
  11. ^ Roopenian DC, Akilesh S (září 2007). "FcRn: novorozenecký Fc receptor dospívá". Recenze přírody. Imunologie. 7 (9): 715–25. doi:10.1038 / nri2155. PMID  17703228. S2CID  6980400.
  12. ^ Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB, Miner JH, Roopenian DC, Unanue ER, Shaw AS (leden 2008). „Podocyty používají FcRn k čištění IgG z glomerulární bazální membrány“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (3): 967–72. doi:10.1073 / pnas.0711515105. PMC  2242706. PMID  18198272.
  13. ^ Bern M, Sand KM, Nilsen J, Sandlie I, Andersen JT (srpen 2015). „Role albuminových receptorů v regulaci homeostázy albuminu: důsledky pro podávání léků“. Journal of Controlled Release. 211: 144–62. doi:10.1016 / j.jconrel.2015.06.006. PMID  26055641.
  14. ^ Sand KM, Bern M, Nilsen J, Noordzij HT, Sandlie I, Andersen JT (2015-01-26). „Odhalení interakce mezi FcRn a albuminem: příležitosti pro design terapeutik založených na albuminu“. Hranice v imunologii. 5: 682. doi:10.3389 / fimmu.2014.00682. PMC  4306297. PMID  25674083.
  15. ^ Gupta S, Gach JS, Becerra JC, Phan TB, Pudney J, Moldoveanu Z, Joseph SB, Landucci G, Supnet MJ, Ping LH, Corti D, Moldt B, Hel Z, Lanzavecchia A, Ruprecht RM, Burton DR, Mestecky J , Anderson DJ, Forthal DN (01.11.2013). „Novorozenecký Fc receptor (FcRn) zvyšuje transcytózu viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) napříč epiteliálními buňkami.“. PLOS patogeny. 9 (11): e1003776. doi:10.1371 / journal.ppat.1003776. PMC  3836734. PMID  24278022.
  16. ^ Lee TY, Tjin Tham Sjin RM, Movahedi S, Ahmed B, Pravda EA, Lo KM a kol. (Březen 2008). „Propojení Fc domény protilátky s endostatinem významně zlepšuje poločas a účinnost endostatinu“. Klinický výzkum rakoviny. 14 (5): 1487–93. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1530. PMID  18316573.
  17. ^ Poznansky MJ, Halford J, Taylor D (říjen 1988). "Konjugáty růstového hormonu a albuminu. Snížená renální toxicita a změněná plazmatická clearance". FEBS Dopisy. 239 (1): 18–22. doi:10.1016/0014-5793(88)80537-4. PMID  3181423. S2CID  38592689.
  18. ^ Huang C (prosinec 2009). „Receptor-Fc fúzní terapeutika, pasti a technologie MIMETIBODY“. Aktuální názor na biotechnologie. 20 (6): 692–9. doi:10.1016 / j.copbio.2009.10.010. PMID  19889530.
  19. ^ Akilesh S, Petkova S, Sproule TJ, Shaffer DJ, Christianson GJ, Roopenian D (květen 2004). „Fc receptor podobný MHC třídy I podporuje humorálně zprostředkované autoimunitní onemocnění“. The Journal of Clinical Investigation. 113 (9): 1328–33. doi:10,1172 / JCI18838. PMC  398424. PMID  15124024.
  20. ^ Akilesh S, Petkova S, Sproule TJ, Shaffer DJ, Christianson GJ, Roopenian D (květen 2004). „Fc receptor podobný MHC třídy I podporuje humorálně zprostředkované autoimunitní onemocnění“. The Journal of Clinical Investigation. 113 (9): 1328–33. doi:10,1172 / JCI18838. PMC  398424. PMID  15124024.
  21. ^ Sockolosky JT, Szoka FC (srpen 2015). „Novorozenecký Fc receptor, FcRn, jako cíl dodávky léků a terapie“. Recenze pokročilého doručování drog. Redakční kolekce 2015. 91: 109–24. doi:10.1016 / j.addr.2015.02.005. PMC  4544678. PMID  25703189.
  22. ^ Nimmerjahn F, Ravetch JV (01.01.2008). "Protizánětlivé účinky intravenózního imunoglobulinu". Výroční přehled imunologie. 26 (1): 513–33. doi:10.1146 / annurev.immunol.26.021607.090232. PMID  18370923.

Další čtení

externí odkazy