Jodothyronin deiodinase - Iodothyronine deiodinase

Tyroxin 5'-deiodináza typu I
Identifikátory
EC číslo1.21.99.4
Číslo CAS70712-46-8
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Tyroxin 5-jodináza typu II
Identifikátory
EC číslo1.21.99.3
Číslo CAS74506-30-2
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Tyroxin 5-deiodináza typu III
4TR3.png
Katalytické jádro myší jodtyhyronindiodinasy 3 vyrobené z PDB vstupu 4TR3 [1]
Identifikátory
EC číslo1.97.1.11
Číslo CAS74506-30-2
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Jodothyronindeiodinázy (ES 1.21.99.4 a ES 1.21.99.3 ) jsou podčeleď deiodinase enzymy důležité při aktivaci a deaktivaci hormony štítné žlázy. Tyroxin (T.4), předchůdce 3,5,3'-trijodtyronin (T.3) se transformuje na T3 aktivitou deiodinase. T3vázáním jaderné energie receptor hormonu štítné žlázy, ovlivňuje expresi genů prakticky v každé buňce obratlovců.[2][3] Jodotyronindeiodinázy jsou neobvyklé v tom, že tyto enzymy obsahují selen, v podobě jinak vzácného aminokyselina selenocystein.[4][5][6]

Tyto enzymy nelze zaměňovat s jodtyrosin deiodinázy které jsou také deiodinázy, ale nejsou členy rodiny jodtyroninu. Jodotyrosindeiodinázy (na rozdíl od jodtyronindeiodináz) ano ne použijte selenocystein nebo selen. Jodotyrosinové enzymy pracují na jodovaných jednotlivých molekulách zbytku tyrosinu, aby zachytávaly jód, a nepoužívají jako substráty molekuly zbytků dvojitého tyrosinu různých jodůtyroniny.

Aktivace a deaktivace

V tkáních mohou deiodinázy aktivovat nebo deaktivovat hormony štítné žlázy:

Hlavní část tyroxin v buňkách dochází k jodidaci.

Aktivitu deionidázy 2 lze regulovat ubikvitinací:

  • Kovalentní připojení ubikvitin deaktivuje D2 narušením dimerizace a zacílí ji na degradaci v proteosom.[7]
  • Deubikvitinace odstraňující ubikvitin z D2 obnovuje jeho aktivitu a zabraňuje degradaci proteosomů.[7]
  • Kaskáda Ježek působí na zvýšení ubikvitinace D2 WSB1 aktivita, snížení aktivity D2.[7][8]

D-propranolol inhibuje tyroxindiodinázu, čímž blokuje přeměnu T4 do T3, poskytující některé, i když minimální terapeutický účinek.[Citace je zapotřebí ]

Reakce

Reakce katalyzované specifickými izoformami deiodinázy
Aktivita a regulace jodotyronin-jodinázy

Struktura

Tyto tři deiodinasové enzymy mají společné určité strukturní rysy, i když jejich sekvenční identita je nižší než 50%. Každý enzym váží mezi 29 a 33 kDa.[7] Diodinázy jsou dimerní integrální membránové proteiny s jednotlivými transmembránovými segmenty a velkými kulovitými hlavami (viz níže).[9] Sdílejí záhyb TRX, který obsahuje Aktivní stránky včetně vzácné aminokyseliny selenocysteinu a dvou histidin zbytky.[7][10] Selenocystein je kódován UGA kodonem, který obecně znamená zakončení peptidu prostřednictvím stop kodonu. V experimentech bodové mutace s deiodinázou 1 vedla změna UGA na stop kodon TAA k úplné ztrátě funkce, zatímco změna UGA na cystein (TGT) způsobila, že enzym pracoval přibližně s 10% normální účinností.[11] Aby bylo možné UGA číst jako selenocysteinovou aminokyselinu místo stop kodonu, je nutné, aby downstream kmenová smyčka Sekvence, sekvence pro vložení selenocysteinu (SECIS), se váže na SECIS vazebný protein-2 (SBP-2), který se váže s elongačním faktorem EFsec.[7] Překlad selenocysteinu není efektivní,[12] i když je to důležité pro fungování enzymu. Deiodináza 2 je lokalizována na membráně ER, zatímco deiodináza 1 a 3 se nacházejí v plazmatické membráně.[7]

Příbuzné katalytické domény deiodináz 1-3 mají záhyb peroxiredoxinu související s thioredoxinem.[13] Enzymy katalyzují redukční eliminaci jodu, čímž se oxidují podobně jako Prx, následovanou redukční recyklací enzymu.

Typy

Jodtyronindeodináza typu I.
Identifikátory
SymbolDIO1
Alt. symbolyTXDI1
Gen NCBI1733
HGNC2883
OMIM147892
RefSeqNM_000792
UniProtP49895
Další údaje
EC číslo1.21.99.3
MístoChr. 1 p32-p33
Jodtyronindeodináza typu II
Identifikátory
SymbolDIO2
Alt. symbolyTXDI2, SelY
Gen NCBI1734
HGNC2884
OMIM601413
RefSeqNM_000793
UniProtQ92813
Další údaje
EC číslo1.21.99.4
MístoChr. 14 q24.2-24.3
Jodtyronindeodináza typu III
Identifikátory
SymbolDIO3
Alt. symbolyTXDI3
Gen NCBI1735
HGNC2885
OMIM601038
PDB4TR3
RefSeqNM_001362
UniProtP55073
Další údaje
EC číslo1.97.1.11
MístoChr. 14 q32

U většiny obratlovců existují tři typy enzymů, které mohou jodidovat hormony štítné žlázy:

TypUmístěníFunkce
typ I (DI)se běžně vyskytuje v játra a ledvinyDI může diodovat oba kruhy[14]
deodináza typu II (DII)se nachází v srdce, kosterní sval, CNS, Tlustý, Štítná žláza, a hypofýza[15]DII může diodinovat pouze vnější kruh prohormon tyroxin a je hlavním aktivačním enzymem (již neaktivní reverzní trijodtyronin je dále degradován DII)
deodináza typu III (DIII)nalezené ve fetální tkáni a placenta; také přítomné v celém mozku, s výjimkou hypofýzy[16]DIII může pouze jodovat vnitřní kruh tyroxin nebo trijodtyronin a je hlavním inaktivujícím enzymem

Funkce

Deiodináza 1 aktivuje T.4 vyrábět T3 a deaktivuje T4. Kromě jeho zvýšené funkce při produkci extratyroidu T.3 u pacientů s hypertyreóza, jeho funkce je méně dobře pochopitelná než D2 nebo D3 [2][7] Deiodináza 2, umístěná v membráně ER, převádí T4 do T3 a je hlavním zdrojem cytoplazmatického T3 bazén.[2] Deiodinase 3 zabraňuje T4 aktivace a deaktivuje T3.[9] D2 a D3 jsou důležité v homeostatické regulaci při udržování T3 hladiny na plazmatické a buněčné úrovni. U hypertyreózy je D2 regulován dolů a D3 je regulován nahoru, aby odstranil extra T3, zatímco v hypotyreóza D2 je upregulován a D3 je downregulován, aby zvýšil cytoplazmatický T3 úrovně.[2][7]

Sérum T3 hladiny zůstávají u zdravých jedinců poměrně konstantní, ale D2 a D3 mohou regulovat tkáňově specifické intracelulární hladiny T3 udržovat homeostáza od T3 a T4 hladiny se mohou lišit podle orgánu. Deiodinázy také poskytují prostorovou a časovou vývojovou kontrolu hladin hormonů štítné žlázy. Hladiny D3 jsou nejvyšší na počátku vývoje a v průběhu času se snižují, zatímco hladiny D2 jsou vysoké v okamžicích významné metamorfní změny v tkáních. D2 tedy umožňuje produkci dostatečného T3 v nezbytných časových bodech, zatímco D3 může chránit tkáň před nadměrnou expozicí T3.[12]

Také jodtyronindeiodinázy (typ 2 y 3; DIO2 a DIO3) reagují na sezónní změny v fotoperioda -driven melatonin sekrece a regulace peri-hypotalamického katabolismu prohormonu tyroxinu (T4). V dlouhých letních dnech se zvyšuje produkce hypotalamického T3 v důsledku přeměny T4 na biologicky aktivní hormon zprostředkovanou DIO-2. Tento proces umožňuje aktivní anabolické neuroendokrinní cesty, které udržují reprodukční schopnosti a zvyšují tělesnou hmotnost. Během adaptace na reprodukčně inhibiční fotoperiody se však hladiny T3 snižují v důsledku peri-hypotalamické exprese DIO3, která katabolizuje T4 a T3 na neaktivní aminy receptoru.[17][18]

Deiodinase 2 také hraje významnou roli v termogeneze v hnědá tuková tkáň (NETOPÝR). V reakci na stimulaci sympatiku, pokles teploty nebo překrmování BAT zvyšuje D2 oxidaci mastných kyselin a odpojuje oxidační fosforylaci prostřednictvím rozpojovacího proteinu, což způsobuje produkci mitochondriálního tepla. D2 se zvyšuje během stresu za studena v BAT a zvyšuje intracelulární T3 úrovně. U modelů s nedostatkem D2 je třes behaviorální adaptací na chlad. Výroba tepla je však mnohem méně účinná než odpojení oxidace lipidů.[19][20]

Relevance nemoci

v kardiomyopatie srdce se vrátí k programování fetálního genu kvůli přetížení srdce. Stejně jako během vývoje plodu jsou hladiny hormonu štítné žlázy nízké v přetížené srdeční tkáni v místním stavu hypotyreózy, s nízkou hladinou deiodinázy 1 a deiodinázy 2. Ačkoli hladiny deiodinázy 3 v normálním srdci jsou obecně nízké, u kardiomyopatie je aktivita jodinázy 3 zvýšená snížit obrat energie a spotřebu kyslíku.[7]

Hypotyreóza je onemocnění diagnostikované sníženou hladinou sérového tyroxinu (T.4). Prezentace u dospělých vede ke sníženému metabolismu, zvýšenému přírůstku hmotnosti a neuropsychiatrickým komplikacím.[21] Během vývoje je hypotyreóza považována za závažnější a vede k neurotoxicitě jako kretinismus nebo jiné lidské kognitivní poruchy,[22] změněný metabolismus a nedostatečně vyvinuté orgány. Léčba a expozice prostředí mohou vést k hypotyreóze se změnami aktivity enzymu deiodinase. Droga kyselina iopanoová (IOP) snížila proliferaci kožních buněk inhibicí enzymu deiodinase typu 1 nebo 2 a snížila přeměnu T4 do T3. Environmentální chemikálie DE-71, a PBDE pentaBDE bromovaný zpomalovač hoření snížená transkripce a aktivita enzymu jaterní jodidáza I v novorozenec krysy s hypotyreózou.[23]

Kvantifikace aktivity enzymu

In vitro, počítaje v to buněčná kultura experimenty, aktivita jodizace se stanoví inkubací buněk nebo homogenizuje s vysokým množstvím značeného tyroxinu (T4) a povinné kosubstráty. Jako měřítko deodinace se používá výroba radioaktivní jód a další fyziologické metabolity, zejména T3 nebo vzad T3, jsou stanoveny a vyjádřeny (např. jako fmol / mg proteinu / minutu).[24][25]

In vivo, aktivita diodinace se odhaduje z rovnováha úrovně volného T3 a zdarma T4. Jednoduchá aproximace je T3/ T4 poměr,[26] propracovanější přístup se počítá souhrnná aktivita periferních jodináz (GD) z volného T4, zdarma T3 a parametry pro vazba na bílkoviny, disociace a hormonální kinetika.[27][28] V atypických případech může tento poslední přístup těžit z měření TBG, ale obvykle vyžaduje pouze měření TSH, fT3 a fT4, a jako takové nemá žádné další laboratorní požadavky kromě měření stejných.

Viz také

Reference

  1. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (červenec 2014). „Krystalová struktura savčího jodthyronindiodinázy závislé na selenocysteinu naznačuje katalytický mechanismus podobný peroxiredoxinu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (29): 10526–31. Bibcode:2014PNAS..11110526S. doi:10.1073 / pnas.1323873111. PMC  4115520. PMID  25002520.
  2. ^ A b C d Bianco AC, Kim BW (říjen 2006). „Diodinázy: důsledky místní kontroly působení hormonů štítné žlázy“. The Journal of Clinical Investigation. 116 (10): 2571–9. doi:10,1172 / JCI29812. PMC  1578599. PMID  17016550.
  3. ^ Wu Y, Koenig RJ (srpen 2000). "Regulace genů pomocí hormonu štítné žlázy". Trendy v endokrinologii a metabolismu. 11 (6): 207–11. doi:10.1016 / s1043-2760 (00) 00263-0. PMID  10878749.
  4. ^ Köhrle J (leden 2000). „Rodina selenoenzymů izodymů deiodinázy řídí místní dostupnost hormonů štítné žlázy“. Recenze v sekci Endokrinní a metabolické poruchy. 1 (1–2): 49–58. doi:10.1023 / A: 1010012419869. PMID  11704992.
  5. ^ Köhrle J (květen 1999). "Místní aktivace a inaktivace hormonů štítné žlázy: rodina jodináz". Molekulární a buněčná endokrinologie. 151 (1–2): 103–19. doi:10.1016 / S0303-7207 (99) 00040-4. PMID  10411325.
  6. ^ Köhrle J (prosinec 2000). "Rodina deiodinase: selenoenzymy regulující dostupnost a působení hormonů štítné žlázy". Buněčné a molekulární biologické vědy. 57 (13–14): 1853–63. doi:10.1007 / PL00000667. PMID  11215512.
  7. ^ A b C d E F G h i j Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS a kol. (Prosinec 2008). "Buněčná a molekulární podstata signalizace hormonu štítné žlázy regulovaná deiodinázou". Endokrinní hodnocení. 29 (7): 898–938. doi:10.1210 / er.2008-0019. PMC  2647704. PMID  18815314.
  8. ^ Dentice M, Bandyopadhyay A, Gereben B, Callebaut I, Christoffolete MA, Kim BW a kol. (Červenec 2005). „Hedgehog-inducible ubikvitin ligáza podjednotka WSB-1 moduluje aktivaci hormonu štítné žlázy a sekreci PTHrP ve vyvíjející se růstové ploténce“. Přírodní buněčná biologie. 7 (7): 698–705. doi:10.1038 / ncb1272. PMC  1761694. PMID  15965468.
  9. ^ A b Bianco AC. „Akce hormonu štítné žlázy začíná a končí jódováním“. Bianco Lab & The University of Miami. Citováno 2011-05-08.
  10. ^ Valverde C, Croteau W, Lafleur GJ, Orozco A, Germain DL (únor 1997). „Klonování a exprese 5'-jodthyronindiododasy z jater Fundulus heteroclitus“. Endokrinologie. 138 (2): 642–8. doi:10.1210 / en.138.2.642. PMID  9002998.
  11. ^ Berry MJ, Banu L, Larsen PR (leden 1991). „Jodtyronindeodináza typu I je enzym obsahující selenocystein“. Příroda. 349 (6308): 438–40. Bibcode:1991 Natur.349..438B. doi:10.1038 / 349438a0. PMID  1825132.
  12. ^ A b St Germain DL, Galton VA (srpen 1997). "Rodina jodináz selenoproteinů". Štítná žláza. 7 (4): 655–68. doi:10.1089 / tv. 1997.7.655. PMID  9292958.
  13. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (červenec 2014). „Krystalová struktura savčího jodthyronindiodinázy závislé na selenocysteinu naznačuje katalytický mechanismus podobný peroxiredoxinu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (29): 10526–31. Bibcode:2014PNAS..11110526S. doi:10.1073 / pnas.1323873111. PMC  4115520. PMID  25002520.
  14. ^ Moreno M, Berry MJ, Horst C, Thoma R, Goglia F, Harney JW a kol. (Květen 1994). „Aktivace a inaktivace hormonu štítné žlázy podle jodtyronindeodinázy typu I“. FEBS Dopisy. 344 (2–3): 143–6. doi:10.1016/0014-5793(94)00365-3. PMID  8187873.
  15. ^ Holtorf K (2012). "Diodinázy". Národní akademie hypotyreózy.
  16. ^ Kaplan MM (březen 1984). "Úloha jodidace hormonu štítné žlázy v regulaci funkce hypotalamo-hypofýzy". Neuroendokrinologie. 38 (3): 254–60. doi:10.1159/000123900. PMID  6371572.
  17. ^ Bao R, Onishi KG, Tolla E, Ebling FJ, Lewis JE, Anderson RL a kol. (Červen 2019). „Sekvenování genomu a transkriptomové analýzy hypotalamu křečka sibiřského identifikují mechanismy sezónní energetické bilance“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 116 (26): 13116–13121. doi:10.1073 / pnas.1902896116. PMC  6600942. PMID  31189592.
  18. ^ Barrett P, Ebling FJ, Schuhler S, Wilson D, Ross AW, Warner A, et al. (Srpen 2007). „Hypothalamický katabolismus hormonu štítné žlázy působí jako strážce sezónní kontroly tělesné hmotnosti a reprodukce“. Endokrinologie. 148 (8): 3608–17. doi:10.1210 / cs.2007-0316. PMID  17478556.
  19. ^ Bianco AC, Silva JE (leden 1987). „Pro optimální termogenní funkci hnědé tukové tkáně je nutná intracelulární přeměna tyroxinu na trijodtyronin.“. The Journal of Clinical Investigation. 79 (1): 295–300. doi:10.1172 / JCI112798. PMC  424048. PMID  3793928.
  20. ^ de Jesus LA, Carvalho SD, Ribeiro MO, Schneider M, Kim SW, Harney JW, et al. (Listopad 2001). „Jodtyronindeodináza typu 2 je nezbytná pro adaptivní termogenezi v hnědé tukové tkáni“. The Journal of Clinical Investigation. 108 (9): 1379–85. doi:10,1172 / JCI13803. PMC  209445. PMID  11696583.
  21. ^ Kirkegaard C, Faber J (leden 1998). „Úloha hormonů štítné žlázy při depresi“. Evropský žurnál endokrinologie. 138 (1): 1–9. doi:10.1530 / eje.0.1380001. PMID  9461307.
  22. ^ Berbel P, Navarro D, Ausó E, Varea E, Rodríguez AE, Ballesta JJ a kol. (Červen 2010). „Role pozdních mateřských hormonů štítné žlázy ve vývoji mozkové kůry: experimentální model lidské nedonošenosti“. Mozková kůra. 20 (6): 1462–75. doi:10.1093 / cercor / bhp212. PMC  2871377. PMID  19812240.
  23. ^ Szabo DT, Richardson VM, Ross DG, Diliberto JJ, Kodavanti PR, Birnbaum LS (leden 2009). „Účinky expozice perinatálnímu PBDE na expresi genu jaterní fáze I, fáze II, fáze III a deiodinázy 1 podílející se na metabolismu hormonů štítné žlázy u mláďat potkaních samců“. Toxikologické vědy. 107 (1): 27–39. doi:10.1093 / toxsci / kfn230. PMC  2638650. PMID  18978342.
  24. ^ Steinsapir J, Harney J, Larsen PR (prosinec 1998). „Jodtyronindeodináza typu 2 v nádorových buňkách hypofýzy potkanů ​​je inaktivována v proteazomech“. The Journal of Clinical Investigation. 102 (11): 1895–9. doi:10,1172 / JCI4672. PMC  509140. PMID  9835613.
  25. ^ Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, Muller A, Zuidwijk MJ, Visser TJ a kol. (Březen 2008). „Hypoxií indukovatelný faktor indukuje lokální inaktivaci hormonů štítné žlázy během hypoxicko-ischemické choroby u potkanů“. The Journal of Clinical Investigation. 118 (3): 975–83. doi:10,1172 / JCI32824. PMC  2230657. PMID  18259611.
  26. ^ Mortoglou A, Candiloros H (2004). "Poměr sérového trijodtyroninu k tyroxinu (T3 / T4) při různých poruchách štítné žlázy a po substituční léčbě levothyroxinem". Hormony. 3 (2): 120–6. doi:10.14310 / horm.2002.11120. PMID  16982586.
  27. ^ Dietrich JW (2002). Der Hypophysen-Schilddrüsen-Regelkreis. Berlín, Německo: Logos-Verlag Berlin. ISBN  978-3-89722-850-4. OCLC  50451543. OL  24586469M. 3897228505.
  28. ^ Rosolowska-Huszcz D, Kozlowska L, Rydzewski A (srpen 2005). "Vliv stravy s nízkým obsahem bílkovin na syndrom onemocnění štítné žlázy při chronickém selhání ledvin". Endokrinní. 27 (3): 283–8. doi:10,1385 / ENDO: 27: 3: 283. PMID  16230785.

Další čtení

  • Heinrich P, Löffler G, Petrides PE (2006). Biochemie und Pathobiochemie (Springer-Lehrbuch) (německé vydání) (v němčině). Berlín: Springer. str. 847–861. ISBN  978-3-540-32680-9.

externí odkazy