Thienamycin - Thienamycin

Thienamycin
Thienamycin.png
Jména
Název IUPAC
(5R,6S) -3 - [(2-aminoetyl) thio] -6 - [(1R)-1-hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0] hept-2-en-2-karboxylová kyselina
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
UNII
Vlastnosti
C11H16N2Ó4S
Molární hmotnost272,32 g / mol
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Thienamycin (také známý jako thienpenem) je jedním z nejúčinnějších dosud vyráběných přirozeně vyráběných antibiotik, objevených v roce 2006 Streptomyces cattleya v roce 1976. Thienamycin má vynikající aktivitu proti grampozitivním i gramnegativním bakteriím a je vůči bakteriím rezistentní β-laktamáza enzymy. Thienamycin je a zwitterion při pH 7.[1]

Dějiny

V roce 1976 byly z půdní bakterie získány fermentační bujóny Streptomyces cattleya bylo zjištěno, že jsou aktivní v a obrazovka pro inhibitory biosyntézy peptidoglykanů.[2][3] Počáteční pokusy izolovat aktivní sloučeninu se ukázaly jako obtížné kvůli její chemické nestabilitě. Po mnoha pokusech a rozsáhlém čištění byl materiál nakonec izolován v> 90% čistotě, což umožnilo strukturální objasnění thienamycinu v roce 1979 (obrázek 1).[4]

Obrázek 1. Struktura thienamycinu (se systematickým číslováním

Thienamycin byl první mezi přirozeně se vyskytující třídou karbapenem objevit a izolovat antibiotika.[3] Karbapenemy mají podobnou strukturu jako jejich antibiotičtí „bratranci“ peniciliny. Stejně jako peniciliny obsahují karbapenemy a β-laktam kruh (cyklický amid) fúzovaný s pětičlenným kruhem. Karbapenemy se liší strukturou od penicilinů tím, že v pětičlenném kruhu je síra nahrazena atomem uhlíku (C1) a v pětičlenném kruhu je přítomno nenasycení mezi C2 a C3.

Mechanismus účinku

In vitro, thienamycin využívá podobný způsob účinku jako peniciliny narušením syntézy buněčné stěny (biosyntéza peptidoglykanu) různých grampozitivních a gramnegativních bakterií (Zlatý stafylokok,Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa abychom jmenovali alespoň některé).[5] Ačkoli thienamycin se váže na všechny proteiny vázající penicilin (PBP) v Escherichia coli, přednostně se váže na PBP-1 a PBP-2, které jsou spojeny s prodloužením buněčné stěny.[6]

Na rozdíl od penicilinů, které jsou neúčinné rychlou hydrolýzou enzymem β-laktamázy přítomným v některých kmenech bakterií, thienamycin zůstává antimikrobiálně aktivní. Thienamycin vykazoval vysokou aktivitu proti bakteriím, které byly rezistentní na jiné sloučeniny stabilní vůči β-laktamáze (cefalosporiny ), zdůrazňující nadřazenost thienamycinu jako antibiotikum mezi β-laktamy.[7]

Biosyntéza

Předpokládá se, že tvorba thienamycinu probíhá odlišnou cestou od klasických β-laktamů (peniciliny, cefalosporiny). Produkce klasických β-laktamů u hub i bakterií probíhá ve dvou krocích: Za prvé, kondenzace l-cystein, l-valin, a l-a-aminoadipová kyselina podle ACV syntetáza (ACVS, a nonribozomální peptid syntetáza ) a potom cyklizace tohoto vytvořeného tripeptidu pomocí isopenicilin N syntetáza (IPNS).

Genový shluk (thn) pro biosyntézu thienamycinu z S. cattleya byl identifikován a sekvenován v roce 2003 a poskytl pohled na biosyntetický mechanismus tvorby thienamycinu.[8] Předpokládá se, že biosyntéza sdílí vlastnosti s biosyntézou jednoduchých karbapenemy, počínaje kondenzací malonyl-CoA s glutamát-5-semialdehyd tvořit pyrrolin prsten. Β-laktam je poté tvořen β-laktam syntetázou, kterou využívá ATP, poskytující a karbapenam. V pozdějším okamžiku oxidace na karbapenem a musí dojít k inverzi prstenců.

Hydroxyethylový postranní řetězec thienamycinu je považován za výsledek dvou samostatných methylových přenosů z S-adenosyl methionin.[9] Podle navrhovaných genových funkcí mohou ThnK, ThnL a ThnP katalyzovat tyto kroky přenosu methylu. Předpokládá se, že β-laktam syntetáza (ThnM) katalyzuje tvorbu β-laktamového kruhu fúzovaného s pětičlenným kruhem. Způsob začlenění postranního řetězce cysteaminylu je do značné míry neznámý, ačkoli ThnT, ThnR a ThnH se podílejí na zpracování CoA na cysteamin pro použití v cestě.[10] Biosyntézu dokončují různé oxidace.

Celková syntéza

Obrázek 3. Celková syntéza (+) - thienamycinu
Obrázek 4. Stereoselektivní tvorba laktátového kruhu

Kvůli nízkému titru a obtížím při izolaci a čištění thienamycinu produkovaného fermentací je pro komerční výrobu preferovanou metodou celková syntéza. V literatuře je k dispozici celá řada metod pro celkovou syntézu thienamycinu. Jedna syntetická cesta[11] je uveden na obrázku 3.

Výchozí β-laktam pro výše uvedenou cestu lze syntetizovat pomocí následující metody (obrázek 4):[12]

Klinické použití

Vzhledem k tomu, thienamycin se rozkládá v přítomnosti voda, je to pro klinickou léčbu bakteriálních infekcí nepraktické, takže byly vytvořeny stabilní deriváty pro lékařskou spotřebu. Jeden takový derivát, imipenem, byla formulována v roce 1985. Imipenem, an N-formimidoyl derivát thienamycinu, je rychle metabolizován ledvinami dipeptidáza enzym nacházející se v lidském těle. Aby se zabránilo jeho rychlé degradaci, je imipenem obvykle podáván společně cilastatin, inhibitor tohoto enzymu.

Reference

  1. ^ Nicolaou, K.C.; Sorensen, Erik (1996). Klasika v celkové syntéze. Vydavatelé VCH. str.255, 260. ISBN  3-527-29231-4.
  2. ^ Kahan, JS, Kahan, FM, Goegelman, R., Currie, SA, Jackson, M., Stapley, EO, Miller, TW, Miller, AK, Hendlin, D., Mochales, S., Hernandez, S., Woodruff , HB. (1976). „Abstracts XVI, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, Ill.“. 227. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  3. ^ A b Silver, L.L (2011). „Kapitola 2, Racionální přístupy k objevu antibiotik: předgenomický řízený a fenotypový screening“. In Dougherty, T .; Pucci, M. J. (eds.). Objev a vývoj antibiotik. Springer. str.46 –47. doi:10.1007/978-1-4614-1400-1_2. ISBN  978-1-4614-1400-1.
  4. ^ Kahan JS, Kahan FM, Goegelman R a kol. (1979). "Thienamycin, nové beta-laktamové antibiotikum. I. Objev, taxonomie, izolace a fyzikální vlastnosti". J. Antibiot. 32 (1): 1–12. doi:10,7164 / antibiotika. 32.1. PMID  761989.
  5. ^ Bradley JS, Garau J, Lode H, Rolston KV, Wilson SE, Quinn JP (1999). „Karbapenemy v klinické praxi: průvodce jejich použitím při závažné infekci“. Int. J. Antimicrob. Agenti. 11 (2): 93–100. doi:10.1016 / S0924-8579 (98) 00094-6. PMID  10221411.
  6. ^ Spratt BG, Jobanputra V, Zimmermann W (1977). "Vazba thienamycinu a kyseliny klavulanové na proteiny vázající penicilin z Escherichia coli K-12". Antimicrob. Agenti Chemother. 12 (3): 406–9. doi:10.1128 / aac.12.3.406. PMC  429926. PMID  334066.
  7. ^ Romagnoli MF, Fu KP, Neu HC (1980). "Antibakteriální aktivita thienamycinu proti multirezistentním bakteriím - srovnání s beta-laktamázovými stabilními sloučeninami". J. Antimicrob. Chemother. 6 (5): 601–6. doi:10.1093 / jac / 6.5.601. PMID  6967870.
  8. ^ Núñez LE, Méndez C, Braña AF, Blanco G, Salas JA (2003). „Klastr biosyntetického genu pro beta-laktam karbapenem thienamycin u Streptomyces cattleya“. Chem. Biol. 10 (4): 301–11. doi:10.1016 / S1074-5521 (03) 00069-3. PMID  12725858.
  9. ^ Houck, DR, Kobayashi, K., Williamson, JM, Floss, HG (1986). „Stereochemie methylace v biosyntéze thienamycinu: příklad přenosu methylu z methioninu se zachováním konfigurace“. J. Am. Chem. Soc. 108 (17): 5365–5366. doi:10.1021 / ja00277a063.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  10. ^ Freeman MF, Moshos KA, Bodner MJ, Li R, Townsend CA (2008). „Čtyři enzymy definují začlenění koenzymu A do biosyntézy thienamycinu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (32): 11128–33. Bibcode:2008PNAS..10511128F. doi:10.1073 / pnas.0804500105. PMC  2516261. PMID  18678912.
  11. ^ Hanessian, S., Desilets, D., Bennani, YL. (1990). „Nová strategie uzavření kruhu pro karbapenemy: celková syntéza (+) - thienamycinu“. J. Org. Chem. 55 (10): 3098–3103. doi:10.1021 / jo00297a026.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  12. ^ Tatsuta K, Takahashi M, Tanaka N, Chikauchi K (2000). "Nová syntéza (+) - 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-2-azetidinonu ze sacharidů. Formální celková syntéza (+) - thienamycinu". J. Antibiot. 53 (10): 1231–4. doi:10,7164 / antibiotika. 53,1231. PMID  11132974.