Proteiny vázající penicilin - Penicillin-binding proteins

Ribbonová reprezentace atomové struktury proteinu vázajícího penicilin 3 z Pseudomonas aeruginosa (PDB 3OC2),[1] obrázek vytvořený pomocí PyMol.
Protein vázající penicilin, transpeptidáza
Identifikátory
SymbolPCN-bd_Tpept
PfamPF00905
InterProIPR001460
OPM nadčeleď195
OPM protein5hlb
Membranome541
Protein vázající penicilin, dimerizační doména
Identifikátory
SymbolPBP_dimer
PfamPF03717
InterProIPR005311
PBP obvykle katalyzují zesíťování bakteriální buněčné stěny, ale mohou být trvale inhibovány penicilinem a jinými β-laktamovými antibiotiky. (NAM = N-acetylmuramová kyselina; NAG = N-acetylglukosamin)[2]

Proteiny vázající penicilin (PBPs) jsou skupinou bílkoviny které se vyznačují svou afinitou a vazbou na penicilin. Jsou běžnou složkou mnoha lidí bakterie; název pouze odráží způsob, jakým byl protein objeven. Všechno β-laktamová antibiotika (až na tabtoxinin-p-laktam, který inhibuje glutamin syntetáza ) váží se na PBP, které jsou nezbytné pro bakterie buněčná stěna syntéza. PBP jsou členy podskupiny nazývaných enzymy transpeptidázy. Konkrétně PBP jsou DD-transpeptidázy.

Rozmanitost

Existuje velké množství PBP, obvykle několik v každém organismu, a nacházejí se jako proteiny vázané na membránu i jako cytoplazmy. Například Spratt (1977) uvádí, že u všech kmenů bakterie je rutinně detekováno šest různých PBP E-coli v rozmezí molekulové hmotnosti od 40 000 do 91 000.[3] Různé PBP se vyskytují v různých počtech na buňku a mají různou afinitu k penicilinu. PBP jsou obvykle obecně rozděleny do kategorií s vysokou molekulovou hmotností (HMW) a nízkou molekulovou hmotností (LMW).[4] Proteiny, které se vyvinuly z PBP, se vyskytují v mnoha vyšších organismech a zahrnují savce LACTB protein.[5]

Funkce

PBP jsou všechny zapojeny do závěrečných fází syntézy peptidoglykan, což je hlavní složka buněčných stěn bakterií. Syntéza bakteriální buněčné stěny je nezbytná pro růst, buněčné dělení (tedy reprodukci) a udržení buněčné struktury v bakteriích.[2] Inhibice PBP vede například k poruchám struktury buněčných stěn a nepravidelnostem ve tvaru buněk vlákno, pseudomulticelulární formy, léze vedoucí k sféroplast tvorba a případná smrt buněk a lýza.[6]

Bylo prokázáno, že PBP katalyzují řadu reakcí zapojených do procesu syntézy zesítěného peptidoglykanu z lipidových meziproduktů a zprostředkování odstranění D-alanin z prekurzoru peptidoglykanu. Vyčištěno enzymy Bylo prokázáno, že katalyzují následující reakce: D-alaninkarboxypeptidáza, peptidoglykan transpeptidáza a peptidoglykan endopeptidáza. U všech bakterií, které byly studovány, bylo prokázáno, že enzymy katalyzují více než jednu z výše uvedených reakcí.[3] Enzym obsahuje transglykosylázu necitlivou na penicilin N-terminál doména (podílí se na tvorbě lineárních glykanových řetězců) a transpeptidáza citlivá na penicilin C-terminál doména (podílí se na zesíťování peptidových podjednotek) a serin v aktivním místě je konzervován u všech členů rodiny PBP.[4]

Některé nízkomolekulární PBP se sdružují s MreB cytoskelet a sledujte jeho rotaci kolem buňky a vkládejte petipdoglykan orientovaným způsobem během buněčného růstu.[7] Naproti tomu vysokomolekulární PBP jsou nezávislé na MreB a udržují integritu buněčné stěny detekcí a opravou defektů v peptidoglykanu.[8]

Antibiotika

PBP se váží β-laktam antibiotika, protože mají podobnou chemickou strukturu jako modulární části, které tvoří peptidoglykan.[9] Když se váží na penicilin, p-laktamamidová vazba se rozbije a vytvoří kovalentní vazbu s katalytickým serinovým zbytkem na aktivním místě PBP. Toto je nevratná reakce a inaktivuje enzym.

Bylo provedeno velké množství výzkumů PBPs kvůli jejich roli v antibiotikách a rezistenci. Syntéza bakteriální buněčné stěny a role PBP v její syntéze je velmi dobrým cílem pro léky se selektivní toxicitou, protože metabolické cesty a enzymy jsou pro bakterie jedinečné.[10] Rezistence na antibiotika vznikla nadprodukcí PBP a tvorbou PBP, které mají nízkou afinitu k penicilinům (mimo jiné mechanismy, jako je produkce laktamázy). Tyto experimenty mění strukturu PBP přidáním různých aminokyselin do proteinu, což umožňuje nový objev interakce léčiva s proteinem. Výzkum PBP vedl k objevu nových polosyntetických β-laktamů, přičemž změna postranních řetězců na původní molekule penicilinu zvýšila afinitu PBP k penicilinu, a tedy zvýšila účinnost u bakterií s rozvojem rezistence.

Přítomnost proteinu protein vázající penicilin 2A (PBP2A) odpovídá za odolnost proti antibiotikům vidět v rezistentní na meticilin Staphylococcus aureus (MRSA).[11]

Β-laktamový kruh je struktura společná pro všechna β-laktamová antibiotika.[12]

Další obrázky

  • Penicilinové jádro.[13]

  • Vlákno (vpravo nahoře na elektronovém mikrografu) dochází u některých bakterií, když je inhibován PBP3.[6]

Viz také

PASTA doména

Reference

  1. ^ Sainsbury S, Bird L, Rao V, Shepherd SM, Stuart DI, Hunter WN, Owens RJ, Ren J (leden 2011). "Krystalové struktury proteinu vázajícího penicilin 3 z Pseudomonas aeruginosa: srovnání nativních forem a forem vázaných na antibiotika ". Journal of Molecular Biology. 405 (1): 173–84. doi:10.1016 / j.jmb.2010.10.024. PMC  3025346. PMID  20974151.
  2. ^ A b Miyachiro MM, Contreras-Martel C, Dessen A (leden 2020). "Proteiny vázající penicilin (PBP) a komplexy pro prodloužení bakteriální buněčné stěny". Subcelulární biochemie. 93: 273–289. doi:10.1007/978-3-030-28151-9_8. ISBN  978-3-030-28150-2. PMID  31939154.
  3. ^ A b Spratt BG (leden 1977). "Vlastnosti proteinů vázajících penicilin Escherichia coli K12, ". European Journal of Biochemistry. 72 (2): 341–52. doi:10.1111 / j.1432-1033.1977.tb11258.x. PMID  319999.
  4. ^ A b Basu J, Chattopadhyay R, Kundu M, Chakrabarti P (červenec 1992). „Čištění a částečná charakterizace proteinu vázajícího penicilin z Mycobacterium smegmatis". Journal of Bacteriology. 174 (14): 4829–32. doi:10.1128 / jb.174.14.4829-4832.1992. PMC  206282. PMID  1624470.
  5. ^ Peitsaro N, Polianskyte Z, Tuimala J, Pörn-Ares I, Liobikas J, Speer O, Lindholm D, Thompson J, Eriksson O (leden 2008). „Vývoj rodiny metazoanových aktivních serinových enzymů z proteinů vázajících penicilin: nový aspekt bakteriálního dědictví“. BMC Evoluční biologie. 8: 16. doi:10.1186/1471-2148-8-26. PMC  2266909. PMID  18226203.
  6. ^ A b Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (prosinec 2016). „Morfologické a ultrastrukturální změny v bakteriálních buňkách jako indikátor antibakteriálního mechanismu účinku“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 73 (23): 4471–4492. doi:10.1007 / s00018-016-2302-2. hdl:10059/2129. PMID  27392605. S2CID  2065821.
  7. ^ Dion, Michael F .; Kapoor, Mrinal; Sun, Yingjie; Wilson, Sean; Ryan, Joel; Vigouroux, Antoine; Teeffelen, Sven van; Oldenbourg, Rudolf; Garner, Ethan C. (2019-05-13). „Průměr buňky Bacillus subtilis je určen protichůdnými účinky dvou odlišných syntetických systémů buněčné stěny“. Přírodní mikrobiologie. 4 (8): 1294–1305. doi:10.1038 / s41564-019-0439-0. ISSN  2058-5276. PMC  6656618. PMID  31086310.
  8. ^ Vigouroux, Antoine; Cordier, Baptiste; Aristov, Andrey; Alvarez, Laura; Özbaykal, Gizem; Chaze, Thibault; Oldewurtel, Enno Rainer; Matondo, Mariette; Cava, Felipe; Bikard, David; van Teeffelen, Sven (06.01.2020). Jie Xiao (ed.). „Proteiny vázající penicilin třídy A nepřispívají k tvaru buněk, ale opravují defekty buněčné stěny“. eLife. 9: –51998. doi:10,7554 / eLife.51998. ISSN  2050-084X. PMC  7002073. PMID  31904338.
  9. ^ Nguyen-Distèche M, Leyh-Bouille M, Ghuysen JM (říjen 1982). „Izolace na membránu vázaného proteinu vázajícího 26 000-penicilin z Streptomyces kmen K15 ve formě transpeptidázy štěpící D-alanyl-D-alanin štěpící na penicilin ". Biochemical Journal. 207 (1): 109–15. doi:10.1042 / bj2070109. PMC  1153830. PMID  7181854.
  10. ^ Chambers HF (březen 1999). „Penicilin vázající protein zprostředkovaná rezistence u pneumokoků a stafylokoků“. Journal of Infection Diseases. 179 Suppl 2: S353-9. doi:10.1086/513854. PMID  10081507.
  11. ^ Ubukata K, Nonoguchi R, Matsuhashi M, Konno M (květen 1989). "Vyjádření a indukovatelnost v Staphylococcus aureus z mecA gen, který kóduje methicilin rezistentní S. aureusspecifický protein vázající penicilin ". Journal of Bacteriology. 171 (5): 2882–5. doi:10.1128 / jb.171.5.2882-2885.1989. PMC  209980. PMID  2708325.
  12. ^ Pandey N, Cascella M (březen 2020). "Beta laktamová antibiotika". StatPearls. PMID  31424895.
  13. ^ Bardal SK, Waechter JE, Martin DS (leden 2011). „Kapitola 18 - Infekční nemoci“. Aplikovaná farmakologie: 233–291. ISBN  9781437703108.