Theralizumab - Theralizumab

Theralizumab
Monoklonální protilátka
TypCelá protilátka
ZdrojZlidštění (z myš )
cílováCD28
Klinické údaje
Trasy z
správa		intravenózní
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • neschváleno žádnou regulační agenturou, vysoce toxické
Identifikátory
Číslo CAS
ChemSpider
  • žádný
UNII
  (ověřit)

Theralizumab (také známý jako TGN1412, CD28-SuperMAB, a TAB08) je imunomodulační lék vyvinutý profesorem Thomasem Hünigem z Univerzita ve Würzburgu.

Bylo staženo z vývoje po vyvolání závažných zánětlivých reakcí i chronického selhání orgánů v studie first-in-human podle PAREXEL v Londýně v březnu 2006.[1] Později téhož roku zkrachovala rozvíjející se společnost TeGenero Immuno Therapeutics.

Obchodní práva poté získal ruský startup, TheraMAB.[2] Droga byla přejmenována na TAB08. Byly dokončeny klinické studie fáze I a II pro artritidu[3] a byly zahájeny klinické studie pro rakovinu.

Původně určen k léčbě B buňka chronická lymfocytární leukémie (B-CLL) a revmatoidní artritida,[4] TGN1412 je a humanizovaná monoklonální protilátka který se nejen váže, ale je silný agonista pro CD28 receptor imunitní systém je T buňky.[5] CD28 je ko-receptor pro receptor T buněk; Váže se na receptory interagujícího partnera v reakci prostřednictvím jednoho ze svých ligandů (Rodina B7 ).

Ve svém prvním člověku klinické testy, způsobil katastrofické systémové orgánové selhání u subjektů, přestože byl podáván v předpokládané subklinické dávce 0,1 mg na kg, což je asi 500krát nižší dávka, než je u zvířat shledána bezpečná.[6] Dne 13. března 2006 bylo hospitalizováno šest dobrovolníků, z nichž nejméně čtyři trpěli dysfunkce více orgánů. Předběžné názory z dosud nedokončeného šetření naznačují, že problémy byly spíše výsledkem „nepředvídaného biologického působení u lidí“, než porušením protokolů o hodnocení, a případ tedy měl důležité důsledky pro budoucí hodnocení potenciálně silných klinických látek.

Vědci počátkem roku 2007 navrhli teorii, že droga působila u lidí odlišným způsobem ve srovnání s laboratorními zvířaty, u nichž byla droga poprvé vyzkoušena. Věří, že k těžkým reakcím u lidí mohlo dojít pouze u lidí s paměťové T lymfocyty. Zvířata chovaná ve sterilní laboratoři by pravděpodobně neměla „paměť“ na předchozí nemoci, a tak by nevykazovala závažné reakce, ke kterým došlo u lidských subjektů.[7] Jedná se však o nedorozumění výzkumu: výzkum říká, že studovaná laboratorní zvířata mají méně paměťových T buněk než lidé a že stimulace samotným receptorem CD28 v paměťových T buňkách způsobuje, že infiltrují orgány a také je aktivují.[8]

Droga, která byla označena jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění podle Evropská agentura pro léčivé přípravky v březnu 2005 byl vyvinut společností TeGenero Immuno Therapeutics, testován Parexel a vyrábí Boehringer Ingelheim.[9][10] Společnost TeGenero oznámila první objasnění molekulární struktury CD28 téměř přesně rok před zahájením klinické studie fáze I TGN1412.

Popis léku

Myši inbredního kmene BALB / c byly imunizovány rekombinantními lidskými fúzními proteiny CD28-Fc a posilovány buněčnou linií B lymfomu transfektovanou k expresi lidského CD28. Hybridomy byly získány fúzí B buněk s hybridomovým partnerem X63Ag8.653 a byly testovány na reaktivitu s lidskou mitogenní aktivitou nezávislou na CD28 a TCR. Byly identifikovány dva monoklonální látky zvané 5.11A1 a 9D7. Aktivnější ze dvou, 5.11A1, je myší IgG1 imunoglobulin.

The regiony určující doplňkovost 5.11A1 byly klonovány do kostry lidského IgG a kombinovány s konstantními oblastmi IgG1 (TGN1112) nebo IgG4 (TGN1412). Podle brožury společnosti Investigator Brochure „TGN1412 je humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti lidskému antigenu CD28. Molekula byla geneticky upravena přenosem oblastí určujících komplementaritu (CDR) ze sekvencí variabilních oblastí těžkého a lehkého řetězce monoklonální myší anti- protilátka humanC28 (5.11A1, Luhder et al., 2003) do variabilních struktur lidského těžkého a lehkého řetězce. Humanizované variabilní oblasti byly následně rekombinovány s lidským genem kódujícím gama řetězec IgG4 a s lidským genem kódujícím lidský gen řetěz kappa. "[11]

Rekombinantní geny byly transfekovány do Buňky vaječníků čínského křečka a rekombinantní protilátka sklizená ze supernatantu kultury.

Mechanismus účinku

Dráha aktivace T lymfocytů je spuštěna, když T buňka narazí na svůj příbuzný antigen spojený s molekulou MHC na povrchu infikované buňky nebo fagocytu.

Aktivace T buněk normálně vyžaduje obě zapojení receptor antigenu (signál 1) a kostimulace (signál 2). Studie monoklonálních protilátek specifických pro myší, potkaní nebo lidské CD28 identifikovaly takzvané „superagonistické“ protilátky, které by mohly stimulovat T buňky bez současné stimulace antigenu-receptoru (signál 1). Není jisté, zda tato aktivita představuje silnější aktivitu nebo jinou aktivitu.

Byly identifikovány dvě protilátky specifické pro lidský CD28. Aktivnější z nich, TGN1112 (původně nazývaný 5.11A1), patřil do třídy IgG1 imunoglobulinů. Druhý, TGN1412 (klon 9D7), patřil do třídy IgG4. TCR-nezávislý agonismus těchto protilátek zahrnoval vazbu na specifickou část molekuly CD28 nazývanou C "D smyčka.[12] Původně se předpokládalo, že protilátka s touto vlastností může být terapeuticky užitečná při stimulaci imunitního systému v imunosuprimovaný pacientů. Nicméně, in vitro a in vivo údaje ze studií na zvířatech později naznačují, že podávání by vedlo k preferenční aktivaci regulační T buňky, což vede k čistému účinku downregulace T-buněk. Společnost na svých webových stránkách napsala: „Výrazná aktivace a expanze T-buněk zprostředkovaná CD28-SuperMAB na zvířecích modelech je doprovázena expresí protizánětlivých látek cytokiny, jako IL-10, spíše než těžkou syndrom uvolnění cytokinů prozánětlivých mediátorů indukovaných jinými látkami, které se zabývají komplexem TCR. ".[4] Jak se ukázalo, výsledky prvního pokusu na lidech naznačují, že tomu tak nemusí být vždy.

Nové vysvětlení zkušební nehody bylo navrženo na základě závěrů článku v Klinická imunologie. Pillai et al. zjistili, že všechny T buňky, které se aktivují pomocí konvenční stimulace zprostředkované TCR, se na krátkou dobu stanou regulačními a exprimují FOXP3. Nakonec však většina z těchto buněk downreguluje své regulační schopnosti a stane se efektorové buňky. Pokusy o indukci FOXP3 + T buněk tedy mohou také indukovat efektorové buňky schopné způsobit poškození tkáně.[13]

Jiné buňky aktivované ligací CD28 u lidí jsou eosinofilní granulocyty. Mohou uvolňovat IFN-y, IL-2, IL-4 a IL-13.[14][15] Nicméně, většina in vitro experimenty jsou omezeny na použití vyčištěných mononukleárních buněk periferní krve (PBMN), které tyto buňky neobsahují.

Aby fungoval jako agonista, bylo navrženo, že TGN1412 musí být celek protilátka, včetně konstantní oblasti (Fc). Podle zprávy společnosti TeGenero není F (ab) 2 schopen generovat požadovanou stimulaci.[16] Na rozdíl od příbuzného klonu TGN1112, IgG1, TGN1412 je z podtřídy IgG4. Tato volba byla provedena, protože TGN1112 vykazoval na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu na CD28 + Jurkat buňkách. Funkce vazby protilátek prostřednictvím Fcy receptoru se tedy jeví jako požadavek na imunitní regulaci. Nicméně buňka opsonizace protilátkou vede normálně k fagocytóza značených buněk, jak je vidět v případě HIV.[17]

Klinické testy

The Fáze I klinické testy byly provedeny společností Parexel na nezávislé jednotce pro klinické studie v pronajatém prostoru v areálu Northwick Park a nemocnice svatého Marka, Londýn ze dne 13. března 2006.[18][19] Parexel je společnost, která provádí farmaceutické pokusy jménem farmaceutických a biotechnologických společností. Zdraví dobrovolníci byli přijati do studie za poplatek 2 000 liber. Pokus vedl k hospitalizaci všech šesti dobrovolníků, kterým byla droga podána, z nichž nejméně čtyři utrpěli dysfunkce více orgánů.[20] Pokus byl dvojitě zaslepený, randomizovaný, placebem kontrolovaná studie, přičemž dva z osmi subjektů dostávali a placebo a šest dostalo 1/500 nejvyšší dávky použité v předchozích experimentech s makaků cynomolgus. Všech šest subjektů hodnocení, kteří dostávali drogu, byli muži ve věku 19 až 34 let (medián 29,5); nikdo neměl pozoruhodnou anamnézu a během 2 týdnů před soudem byli všichni v pořádku.[19] Lék byl podáván intravenózní infuzí, počínaje 8:00, s intervalem mezi pacienty přibližně 10 minut a každá infuze trvala od 3 do 6 minut.[19] Zhruba padesát minut poté, co první účastník dostal svou dávku, si stěžoval na bolest hlavy a brzy nato horečku a bolest. Sundal si košili a stěžoval si, že má pocit, že hoří. Krátce nato onemocněli i zbývající účastníci, kteří dostali skutečnou drogu, zvraceli a stěžovali si na silnou bolest. První pacient byl 12 hodin po infuzi převezen na jednotku intenzivní péče v nemocnici v Northwick Parku, ostatní následovali během dalších 4 hodin.[19] Těžce postižený dobrovolník, 28letý Mohammed Abdalla, který řekl, že doufá, že svého bratra založí v Egyptě, byl popsán jako utrpení balónkové hlavy. To vedlo k tomu, že jeho popis byl podobný „Sloní muž Dobrovolník také přišel o prsty na rukou a nohou v důsledku injekčního podání drogy.[21]

U všech mužů se údajně vyskytly těžké stavy syndrom uvolnění cytokinů což má za následek angioedém, otok kůže a sliznice, podobný účinkům kaskády komplementu při těžké alergické reakci. Pacienti byli léčeni kortikosteroidy ke snížení zánětu a výměna plazmy pokusit se odstranit TGN1412 z jejich oběhu. Paradoxně, bílé krvinky mužů zmizely téměř úplně několik hodin po podání TGN1412.[6]

Podle tiskové zprávy ze dne 5. července 2006 na webu NorthHS London Hospitals NHS Trust, kde byli muži léčeni, se pacienti nadále zlepšovali a „pět z nich odešlo domů do jednoho měsíce od incidentu, zatímco jeden pacient zůstal v nemocnici do 26. června, kdy také odešel domů. “[22] Vedoucí farmakologie na University College London Trevor Smart však navrhl, aby se muži nikdy úplně nezotavili a mohli dlouhodobě narušit imunitní systém.

TGN1412 nebyl dříve podán lidem (i když jeden pacient v Northamptonu dostal podobný lék a podle zprávy po událostech měl podobnou reakci); pokusu však předcházelo testování na zvířatech, a to i v subhumánní primáti[Citace je zapotřebí ]. Společnost tvrdí, že to nenaznačovalo žádné bezpečnostní problémy. Americká patentová přihláška uvádí, že „v pilotní studii by mohlo být prokázáno, že in vitro podávání antihumánního CD28-SuperMAB indukuje u opice rhesus in vivo hluboká aktivace T buněk bez klinicky viditelných vedlejších účinků “a dále říká„ Tato protilátka - navzdory svým silným stimulačním vlastnostem T buněk - je velmi dobře tolerována in vivo, na rozdíl od všech ostatních známých T buňka aktivační látky. “[23]

Struktura lidského CD28.

TeGenero omluvil zúčastněným rodinám, trvá na tom, že tyto účinky byly zcela neočekávané, a uvedl, že byly dodrženy všechny protokoly. Šetření provedené britským regulačním úřadem pro léčivé přípravky uvedlo, že reakce nebyla způsobena kontaminací dávky nebo nesprávně podanou dávkou, ale naznačuje, že problém byl způsoben „cílovým“ účinkem drogy. Byla vznesena kritika, že šesti účastníkům byla droga podána v tak krátkém čase, což je v rozporu s doporučeními standardní literatury. Navzdory tomu Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky (MHRA) potvrdili, že studii schválili, včetně protokolu o podání dávky všem mužům v krátké době. Zdá se, že MHRA schválila protokol zahrnující dávky podávané mezi 8.00 h - 10.00 h (tj. 2 hodiny). Jeden z účastníků, kteří dostávali placebo, vysvětlil, že dávky byly podávány v 2minutových intervalech. Přestože účastníkům byly podávány dávky v krátkých intervalech, nejedná se o odchylku od schváleného protokolu.

MHRA dále uvedl, že počáteční dávka TGN1412 byla zamýšlena jako první z injekčních dávek, přičemž dávka se časem zvyšovala. Bylo hlášeno, že počáteční dávka byla jedna pětina setiny dávky, kterou studie na zvířatech ukázaly jako maximální bezpečnou dávku.[24] Dr. David Glover, průmyslový konzultant, to navrhl, protože protilátka byla vytvořena proti člověk CD28, bezpečná dávka mohla být u lidí nižší než u zvířat.[25] Více znepokojivě se ukázalo, že i za použití informací dostupných před první dávkou pro člověka lze prokázat, že velikost počáteční dávky byla příliš vysoká. Předpovědi ukázaly, že počáteční dávka 0,1 mg se bude vázat na 86 až 91% všech receptorů CD28 v těle,[26] což znamená, že i při minimální zvolené počáteční dávce by vyšetřovatelé očekávali, že uvidí maximální účinek léku.

Kritika a kontroverze

V březnu 2006 se objevily dva problémy. Došlo k problému se zkušebním protokolem, kdy se droga podala v krátké době šesti účastníkům. Zatímco MHRA schválila dvouhodinový protokol, lék byl podán všem účastníkům během pouhých dvaceti minut, na základě prohlášení účastníka studie.[Citace je zapotřebí ] Zúčastněné společnosti ani orgány se k tomuto bodu nevyjádřily. Dalším problémem bylo, zda měla společnost očekávat, že droga vyvolá tuto reakci u lidí. Připomínky na webových stránkách společnosti a v patentové přihlášce naznačovaly, že společnost věděla, že tento typ drogy může způsobit vážné následky syndrom uvolnění cytokinů. Imunolog, kterého kontaktoval Nový vědec a kdo si přál být v anonymitě, uvedl: „Nemusíte být raketovým vědcem, abyste zjistili, co se stane, pokud specificky neaktivujete každou T buňku v těle.“[27]

Zatímco se na zvířecích modelech zdálo, že je droga bezpečná, vědci poznamenali, že existují důvody, proč nemusí svědčit o reakci u lidí, zejména s ohledem na tento typ léku.[28] BBC uvedla, že „dvě z 20 opic použitých v dřívějších testech utrpěly nárůst velikosti lymfatické uzliny „„ ale že „tato informace byla dána mužům a předložena regulačním orgánům zkoušek.“[29] TeGenero uvedl, že je to přechodné a je to důkaz extra T buněk, které droga produkuje.[30] Pokusy s jiným léčivem ovlivňujícím receptor CD28 (ale v menší míře než TGN1412) také ukázaly vedlejší účinky v pokusech na lidech.[31] Existují kritiky, že přijatá rizika a podoba protokolu nebyly řádně dostatečně odůvodněny statistické důkazy.[32]

Kritici testování na zvířatech uvedli případ, který tvrdí, že experimenty na nelidských zvířatech, a to i na druzích úzce souvisejících s lidmi, nemusí nutně předpovídat lidské reakce a nemohou ospravedlnit škody způsobené na zvířatech nebo z nich vyplývající rizika pro člověka.[33]

Pohled na regulační agenturu pro léčivé přípravky a zdravotnické produkty

Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky (MHRA) vydala průběžnou zprávu o studii TGN1412 dne 5. dubna 2006, následovanou závěrečnou zprávou dne 25. května 2006.[34][35] Nezjistil žádné nedostatky v preklinické práci společnosti TeGenero a žádné důkazy o nezveřejněných studiích. Záznamy a procesy společnosti Parexel se objevily v pořádku, včetně měření a podávání dávky, a nebyly zjištěny žádné nedostatky, které by mohly vést ke kontaminaci nebo předávkování. MHRA měla pocit, že jejich činy nepřispěly k závažným nepříznivým událostem. Německé regulační orgány provedly inspekci výroby materiálu společností Boehringer Ingelheim, přičemž se zabývaly výrobou, zkoušením, skladováním a distribucí TGN1412, ale nebyly zjištěny žádné nedostatky, které by mohly přispět k závažným nepříznivým účinkům.

MHRA dospěla k závěru, že nejpravděpodobnější příčinou reakce u subjektů hodnocení byl nepředvídaný biologický účinek léku u lidí. Spojené království Státní tajemník pro zdravotnictví souhlasila se zřízením skupiny předních mezinárodních odborníků, kteří by se těmito otázkami zabývali, a poskytnutím zprávy o budoucím povolení těchto hodnocení s průběžnou zprávou po třech měsících, s Gordon Duff, Profesor molekulární medicíny v Sheffield University jako předseda skupiny. Až do zprávy skupiny odborníků neměly být ve Spojeném království povoleny všechny další aplikace klinických studií zahrnující zkoušky u člověka u jakékoli monoklonální protilátky nebo jiných nových molekul zaměřených na imunitní systém.[36]

V prosinci 2006 byla zveřejněna závěrečná zpráva skupiny odborníků pro klinické studie první fáze.[37] Zjistilo se, že studie nezohledňovala, co představuje bezpečnou dávku pro člověka, a že to současný zákon nevyžadoval. Udělal 22 doporučení, včetně potřeby nezávislého odborného poradenství před povolením vysoce rizikové studie, testování pouze jednoho dobrovolníka najednou (postupné zahrnutí účastníků) pro případ, že by došlo k rychlým nepříznivým účinkům, a podávání léků pomalu infuzí místo jako injekce.[38]

Následné publikace

Pokus se stal předmětem několika akademických publikací:

V roce 2007 imunologové z Paul Ehrlich Institute, Německá federální agentura pro séra a vakcíny, přezkoumala regulační požadavky Německa po zkoušce TGN1412. Navrhli, aby prediktivní hodnota předklinických zvířecích modelů vyžadovala přehodnocení, stanovení dávky vyžadovalo zdokonalení nebo přepracování a bylo třeba stanovit kritéria pro vysoce rizikové protilátky. Dále navrhli, že pro výpočet dávky s předklinickou úrovní „žádný účinek“ jsou zapotřebí studie před fází I, nikoli Úroveň bez pozorovaných nepříznivých účinků.[39]

V roce 2009 ve Velké Británii Národní institut pro biologické standardy a kontrolu napsal, že byla podána téměř maximální imunostimulační dávka, protože bezpečná počáteční dávka u člověka byla vypočítána „na základě výsledků předklinických testů bezpečnosti u nereagujících druhů“ (Macaca fascicularis ). Uvádí se v něm, že byly revidovány evropské pokyny pro klinické studie biologických látek první fáze u člověka.[40]

V roce 2010 se nepodařilo předpovědět závažné syndrom uvolnění cytokinů u lidí bylo vysvětleno. Údaje in vitro odhalily, že CD4 + efektorové paměťové T buňky z Macaca fascicularis Druhy primátů používané pro předklinické testování bezpečnosti TGN1412 postrádají expresi CD28. Protože CD28 je cílem protilátky TGN1412, M. fascicularis efektorové T-buňky nemohly být stimulovány léčivem.[41]

V roce 2013 bylo popsáno, že standardní prozánětlivé markery TNFα a IL-8 nepředpovídají neobvyklou prozánětlivou odpověď na TGN1412, a poskytly falešně negativní výsledek. Uvolňování IL-2 a lymfoproliferace jsou užitečnějšími prediktory odpovědi.[42]

V roce 2016 byla provedena studie humanizované myši vyhodnotil účinky TGN1412 na imunitní systém a potvrdil, že by to mohlo způsobit syndrom uvolnění cytokinů, ničení bílých krvinek a další negativní účinky pozorované během počátečního pokusu na člověku.[43]

V médiích

Klinická studie TGN1412 u člověka byla předmětem BBC z roku 2017 docudrama Drug Trial: Emergency at the Hospital.[44][45]

Viz také

Reference

  1. ^ Goldacre, Ben. Bad Pharma. Čtvrtý majetek, 2012, s. 8–10, 104–105.
  2. ^ „Exkluzivní: Droga, která způsobila vedlejší účinek„ sloního muže “, se vrací po katastrofě z roku 2006“. Reuters. 24. března 2015. Citováno 26. listopadu 2020.
  3. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01990157
  4. ^ A b TeGenero (20. února 2006). "Vývoj drog". TeGenero. Archivovány od originál dne 12. dubna 2006. Citováno 16. března 2006.
  5. ^ Lin CH, Kerkau T, Guntermann C, Trischler M, Beyersdorf N, Scheuring Y, Tony HP, Kneitz C, Wilhelm M, Mueller P, Huenig T (16. listopadu 2004). „Superagonistická anti-CD28 protilátka TGN1412 jako potenciální imunoterapeutikum pro léčbu chronické lymfocytární leukémie B buněk“. Krev (výroční setkání ASH). 104 (11): Abstrakt 2519.
  6. ^ A b Andy Coghlan (14. srpna 2006). „Záhada debaklu o zkoušce drog se prohlubuje“. Nový vědec. Citováno 14. srpna 2006.
  7. ^ Fleming, Nic (12. dubna 2008). „Studie tvrdí, že vyřeší záhadu s drogovými testy“. The Daily Telegraph. Londýn. Citováno 25. května 2010.
  8. ^ Mirenda V, Jarmin SJ, David R, Dyson J, Scott D, Gu Y a kol. (Duben 2007). „Fyziologická a aberantní regulace přenosu paměťových T-buněk kostimulační molekulou CD28“. Krev. 109 (7): 2968–77. doi:10.1182 / krev-2006-10-050724. PMID  17119120.
  9. ^ „Společnost TeGenero AG obdržela označení EU pro léčiva pro vzácná onemocnění pro humanizovanou agonistickou monoklonální protilátku anti-CD28 TGN1412 pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie, B-CLL“ (PDF) (Tisková zpráva). TeGenero. 13. března 2005. Archivovány od originál (PDF) dne 19. března 2006.
  10. ^ „Boehringer Ingelheim a TeGenero podepisují dohodu o vývoji a výrobě CD28-SuperMAB“ (PDF) (Tisková zpráva). TeGenero. 17. listopadu 2003. Archivovány od originál (PDF) dne 18. března 2006.
  11. ^ Brožura pro vyšetřovatele, Circare.org, 19. prosince 2005
  12. ^ Lühder F, Huang Y, Dennehy KM, Guntermann C, Müller I, Winkler E a kol. (Duben 2003). „Topologické požadavky a signální vlastnosti superagonistů protilátek anti-CD28 aktivujících T buňky“. The Journal of Experimental Medicine. 197 (8): 955–66. doi:10.1084 / jem.20021024. PMC  2193880. PMID  12707299.
  13. ^ Pillai V, Ortega SB, Wang CK, Karandikar NJ (duben 2007). „Přechodné regulační T-buňky: stav dosažený všemi aktivovanými lidskými T-buňkami“. Klinická imunologie. 123 (1): 18–29. doi:10.1016 / j.clim.2006.10.014. PMC  1868523. PMID  17185041.
  14. ^ Woerly G, Roger N, Loiseau S, Dombrowicz D, Capron A, Capron M (srpen 1999). „Exprese CD28 a CD86 lidskými eosinofily a role v sekreci cytokinů typu 1 (interleukin 2 a interferon gama): inhibice komplexy imunoglobulinu a“. The Journal of Experimental Medicine. 190 (4): 487–95. doi:10.1084 / jem.190.4.487. PMC  2195599. PMID  10449520.
  15. ^ Woerly G, Lacy P, Younes AB, Roger N, Loiseau S, Moqbel R, Capron M (říjen 2002). "Lidské eosinofily exprimují a uvolňují IL-13 po aktivaci závislé na CD28". Journal of Leukocyte Biology. 72 (4): 769–79. doi:10.1189 / jlb.72.4.769 (neaktivní 10. listopadu 2020). PMID  12377947.CS1 maint: DOI neaktivní od listopadu 2020 (odkaz)
  16. ^ „Vyšetřování nežádoucích účinků během klinických hodnocení TGN1412“. MHRA. Archivovány od originál dne 21. srpna 2007.
  17. ^ Daniel V, Melk A, Süsal C, Weimer R, Zimmermann R, Huth-Kühne A, Opelz G (březen 1999). „Vyčerpání CD4 u pacientů s hemofilií infikovaných HIV je spojeno s rychlou clearance lymfocytů potažených imunokomplexem CD4 +“. Klinická a experimentální imunologie. 115 (3): 477–84. doi:10.1046 / j.1365-2249.1999.00848.x. PMC  1905242. PMID  10193421.
  18. ^ „Media Advisory: PAREXEL International Statement Regarding TeGenero AG Phase I Trial at Northwick Park Hospital, UK“ (Tisková zpráva). PAREXEL. 13. března 2006.
  19. ^ A b C d Suntharalingam G, Perry MR, Ward S a kol., Cytokinová bouře ve studii fáze 1 s monoklonální protilátkou anti-CD28 TGN1412, New England Journal of Medicine 7. září 2006, sv. 355, s. 1018–1028.
  20. ^ „Lékaři se zlepšují'". BBC novinky. 18. března 2006. Citováno 18. března 2006.
  21. ^ Palmer, Kate (15. října 2014). „Přijali byste 3 750 liber za vyzkoušení jedné drogy?“.
  22. ^ Tiskové zprávy společnosti North West London Hospitals NHS Trust, 5. července 2006
  23. ^ Americká patentová přihláška US20060009382 podaná Thomasem Hankem, Chia-Huey Lin
  24. ^ Lisa Urquhart; Andrew Jack (16. března 2006). „Data pro zkoušku zpackaných léků ukazují, že„ nic není v pořádku “. Financial Times. Citováno 17. března 2006.
  25. ^ Patricia Reaney (19. března 2006). „Rozdíly v bílkovinách mohou vysvětlovat reakci na léky“. Reuters. Archivovány od originál dne 31. prosince 2005. Citováno 19. března 2006.
  26. ^ Waibler Z, Sender LY, Kamp C, Müller-Berghaus J, Liedert B, Schneider CK a kol. (Listopad 2008). "Směrem k experimentálnímu hodnocení obsazení receptoru: TGN1412 revisited". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 122 (5): 890–2. doi:10.1016 / j.jaci.2008.07.049. PMID  18805577.
  27. ^ Shaoni Bhattacharya; Andy Coghlan (17. března 2006). „Katastrofální imunitní odpověď mohla způsobit hororovou zkoušku s drogami“. Nový vědec. Citováno 19. března 2006.
  28. ^ Celia Hall (17. března 2006). „Protilátka 'posiluje imunitní systém'". The Daily Telegraph. Londýn. Citováno 19. března 2006.
  29. ^ „Zkušební žlázy ovlivněné drogami“. BBC novinky. 20. března 2006. Citováno 20. března 2006.
  30. ^ „Aktualizace nejčastějších dotazů týkajících se TGN1412“. TeGenero. 19. března 2006. Archivovány od originál dne 21. května 2006. Citováno 20. března 2006.
  31. ^ Helen Pearson (17. března 2006). „Tragická zkouška na léky reflektuje silnou molekulu“. Příroda. Citováno 19. března 2006.
  32. ^ Pracovní skupina pro statistické problémy ve studiích typu first-in-man (2007). „Statistické problémy ve studiích prvního člověka“. Journal of the Royal Statistical Society. 170A: 517–579. Archivovány od originál dne 5. ledna 2012.
  33. ^ Akhtar A (říjen 2015). „Chyby a poškození člověka při pokusech na zvířatech“. Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics. 24 (4): 407–19. doi:10.1017 / S0963180115000079. PMC  4594046. PMID  26364776.
  34. ^ MHRA (5. dubna 2006). „Tisková zpráva: Nejnovější poznatky o pozastavení klinických hodnocení“. Tisková zpráva. Archivovány od originál dne 5. prosince 2014. Citováno 4. června 2010.
  35. ^ Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky (MHRA) (25. května 2006). „Závěrečná zpráva o klinickém hodnocení“. webarchive.nationalarchives.gov.uk. Archivovány od originálu dne 6. prosince 2014. Citováno 29. listopadu 2017.CS1 maint: BOT: stav původní adresy URL neznámý (odkaz)
  36. ^ VYŠETŘOVÁNÍ DO NEŽÁDOUCÍCH PŘÍHADŮ BĚHEM KLINICKÝCH ZKOUŠEK TGN1412 Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky (MHRA), 6pp, 5. dubna 2006.
  37. ^ Expertní skupina pro klinické studie první fáze: Konečná zpráva TSO (The Stationery Office) 7. prosince 2006.
  38. ^ Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI (říjen 1990). „Transvaginální injekce chloridu draselného a methotrexátu k léčbě vejcovodů při živém plodu“. Lidská reprodukce. 5 (7): 887–8. doi:10.1136 / bmj.39062.336157.DB. PMC  1702450. PMID  1702450.
  39. ^ Liedert B, Bassus S, Schneider CK, Kalinke U, Löwer J (leden 2007). „Bezpečnost klinických studií fáze I s monoklonálními protilátkami v Německu - regulační požadavky sledované po katastrofě TGN1412“. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 45 (1): 1–9. doi:10,5414 / CPP45001. PMID  17256444.
  40. ^ Stebbings R, Poole S, Thorpe R (prosinec 2009). „Bezpečnost biologů, poučení z TGN1412“. Aktuální názor na biotechnologie. 20 (6): 673–7. doi:10.1016 / j.copbio.2009.10.002. PMID  19892543.
  41. ^ Eastwood D, Findlay L, Poole S, Bird C, Wadhwa M, Moore M a kol. (Říjen 2010). „Selhání pokusu s monoklonální protilátkou TGN1412 vysvětleno druhovými rozdíly v expresi CD28 na CD4 + efektorových paměťových T-buňkách“. British Journal of Pharmacology. 161 (3): 512–26. doi:10.1111 / j.1476-5381.2010.00922.x. PMC  2990151. PMID  20880392.
  42. ^ Stebbings R, Eastwood D, Poole S, Thorpe R (2013). „Po TGN1412: nedávný vývoj v testech uvolňování cytokinů“. Journal of Imunotoxicology. 10 (1): 75–82. doi:10.3109 / 1547691X.2012.711783. PMC  3541671. PMID  22967038.
  43. ^ Weißmüller S, Kronhart S, Kreuz D, Schnierle B, Kalinke U, Kirberg J, Hanschmann KM, Waibler Z (březen 2016). „TGN1412 indukuje uvolňování lymfopenie a lidského cytokinu v modelu humanizované myši“. PLOS ONE. 11 (3): e0149093. Bibcode:2016PLoSO..1149093W. doi:10.1371 / journal.pone.0149093. PMC  4784892. PMID  26959227.
  44. ^ „BBC Two - The Drug Trial: Emergency at the Hospital“. BBC. Citováno 24. prosince 2019.
  45. ^ „Když se pokazí drogová zkouška: Emergency at the Hospital (Medical Documentary) - Real Stories“. Youtube. Citováno 24. března 2020.

externí odkazy