Syndrom uvolnění cytokinů - Cytokine release syndrome

Nesmí být zaměňována s Cytokinová bouře.
Syndrom uvolnění cytokinů
Ostatní jménaReakce související s infuzí (IRR), reakce na infuzi,[1] cytokinová bouře[2]
SpecialitaImunologie

Syndrom uvolnění cytokinů (CRS) je forma syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS), které mohou být vyvolány řadou faktorů, jako jsou infekce a určité léky.[3] Odkazuje to na cytokinová bouře syndromy (CSS)[4] a nastane, když velký počet bílé krvinky jsou aktivovány a uvolněny zánětlivé cytokiny, které zase aktivují ještě více bílých krvinek. CRS je také nepříznivý efekt některých monoklonální protilátka léky, stejně jako adoptivní terapie T-buňkami.[5][6] Pokud k němu dojde v důsledku léčby, je také známá jako infuzní reakce.[1]

Termín cytokinová bouře se často používá zaměnitelně s CRS, ale navzdory skutečnosti, že mají podobné klinický fenotyp, jejich vlastnosti jsou odlišné. Pokud se vyskytnou v důsledku léčby, mohou být příznaky CRS odloženy až na dny nebo týdny po léčbě. CRS s okamžitým nástupem je cytokinová bouře,[7] ačkoli závažné případy CRS byly také nazývány cytokinové bouře.[2]

Příznaky a symptomy

Mezi příznaky patří horečka, únava, ztráta chuti k jídlu, bolesti svalů a kloubů, nevolnost, zvracení, průjem, vyrážky, rychlé dýchání, rychlý srdeční rytmus, nízký krevní tlak, záchvaty, bolesti hlavy, zmatenost, delirium, halucinace, třes a ztráta koordinace.[5]

Laboratorní testy a klinické monitorování ukazují nízkou hladinu kyslíku v krvi, zvýšený pulzní tlak, zvýšený srdeční výdej (brzy), potenciálně snížený srdeční výdej (pozdě), vysoké hladiny sloučenin dusíku v krvi, zvýšené D-dimer, zvýšené transaminázy, nedostatek faktoru I. a nadměrné krvácení, vyšší než normální hladina bilirubinu.[5][8]

Způsobit

CRS nastane, když velký počet bílé krvinky, počítaje v to B buňky, T buňky, přirozené zabijácké buňky, makrofágy, dendritické buňky, a monocyty jsou aktivovány a uvolněny zánětlivé cytokiny, které aktivují více bílých krvinek ve smyčce pozitivní zpětné vazby patogenního zánětu.[5] Imunitní buňky jsou aktivovány stresovanými nebo infikovanými buňkami prostřednictvím interakcí receptor-ligand.[9]

K tomu může dojít, když imunitní systém bojuje patogeny, protože cytokiny produkované imunitními buňkami získávají efektivnější imunitní buňky, jako je T-buňky a zánětlivé monocyty (které se diferencují na makrofágy ) do místa zánětu nebo infekce. Kromě toho prozánětlivé cytokiny vázající svůj příbuzný receptor na imunitní buňky mají za následek aktivaci a stimulaci další produkce cytokinů.[10] Pokud je tento proces dysregulovaný, může být život ohrožující v důsledku systémového hyperzánětu, hypotenzního šoku a multiorgánového selhání.[Citace je zapotřebí ]

Adoptivní přenos buněk autologních T-buněk modifikovaných chimérické receptory antigenu (CAR-T buněčná terapie) také způsobuje CRS.[5] Vzorky séra pacientů s CRS asociovaným s CAR-T mají zvýšené hladiny IL-6, IFN-y, IL-8 (CXCL8), IL-10, GM-CSF, MIP-1α / β, MCP-1 (CCL2), CXCL9 a CXCL10 (IP-10).[11] Nejpředvídanějšími biomarkery 36 hodin po CAR-T infuzi CRS jsou horečka ≥ 38,9 ° C (102 ° F) a zvýšené hladiny MCP-1 v séru.[12] Mnoho cytokinů zvýšených v CRS neprodukují buňky CAR-T, ale myeloidní buňky, které jsou patogenně licencovány prostřednictvím aktivačních mechanismů zprostředkovaných T-buňkami. Například, in vitro kokultivační experimenty ukázaly, že IL-6, MCP-1 a MIP-1 nejsou produkovány buňkami CAR-T, ale spíše zánětlivými buňkami myeloidní linie.[13] In vivo modely prokázaly, že NSG (myši s nedostatkem NOD / SCID / y-řetězce) s defekty jak v oddílech lymfocytů, tak v myeloidní linii nevyvíjí CRS po infuzi buněk CAR-T.[14]

Kromě adoptivních terapií T-buňkami se mohou objevit závažné reakce CRS nebo cytokiny u řady infekčních a neinfekčních onemocnění, včetně nemoc štěpu proti hostiteli (GVHD), koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19), syndrom akutní dechové tísně (ARDS), sepse, Ebola, ptačí chřipka, neštovice, a syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS).[15]

Ačkoli těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2) je u většiny jedinců dostatečně eliminován včasnou akutní fází antivirové odpovědi, u některých dochází k hyperzánětlivému stavu, často s život ohrožujícím plicním postižením. Tento systémový hyperzánět vede k zánětlivé lymfocytární a monocytární infiltraci plic a srdce, což způsobuje ARDS a srdeční selhání.[16] Pacienti s fulminantním COVID-19 a ARDS mají klasické sérové ​​biomarkery CRS, včetně zvýšeného CRP, LDH, IL-6 a feritin.[17]

Hemofagocytární lymfohistiocytóza a Hemofagocytická lymfohistiocytóza související s virem Epstein-Barrové jsou způsobeny extrémním zvýšením cytokinů a lze je považovat za jednu z forem syndromu závažného uvolnění cytokinů.[18]

Léky

Syndrom cytokinové reakce může být také vyvolán některými léky, jako je CD20 protilátka rituximab a CD19 CAR T buňka tisagenlecleucel. Experimentální lék TGN1412 - také známý jako Theralizumab - způsobil extrémně závažné příznaky, když byl podán šesti účastníkům a Zkušební fáze I..[2] Kontrolovaný a omezený CRS je spuštěn terapií aktivní horečkou pomocí smíšených bakteriálních vakcín (MBV) podle Coley; používá se na onkologická a některá chronická onemocnění.[19] CRS také vznikl s bioterapeutika určené k potlačení nebo aktivaci imunitního systému prostřednictvím receptorů na bílé krvinky. Muromonab-CD3, anti-CD3 monoklonální protilátka určená k potlačení imunitního systému, aby se zabránilo odmítnutí transplantace orgánů; alemtuzumab, který je anti-CD52 a používá se také k léčbě rakoviny krve roztroušená skleróza a při transplantacích orgánů; a rituximab, který je anti-CD20 a používá se k léčbě rakoviny krve a autoimunitních poruch, všechny způsobují CRS.[5]

Diagnóza

CRS je třeba odlišovat od příznaků samotné nemoci a v případě léků od jiných nepříznivých účinků - například syndrom rozpadu nádoru vyžaduje různé zásahy. Od roku 2015 závisely diferenciální diagnózy na úsudku lékaře, protože neexistovaly žádné objektivní testy.[5]

Klasifikace

CRS je forma syndrom systémové zánětlivé odpovědi a je nepříznivý efekt některých drog.[5]

The Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky klasifikace pro CRS od verze 4.03 vydané v roce 2010 byly:[5][20]

ZnámkyToxicita
Stupeň 1Mírná reakce, přerušení infuze není indikováno; zásah není uveden
Stupeň 2Léčba nebo přerušení infuze je indikováno, ale rychle reaguje na symptomatickou léčbu (např. Antihistaminika, NSAID, narkotika, IV tekutiny); profylaktické léky indikovány po dobu <= 24 hodin
Stupeň 3Dlouhodobě (např. Nereaguje rychle na symptomatickou léčbu nebo krátké přerušení infuze); opakování příznaků po počátečním zlepšení; hospitalizace indikována pro klinické následky (např. poškození ledvin, plicní infiltráty)
Stupeň 4Život ohrožující následky; indikován presor nebo ventilační podpora
Stupeň 5Smrt

Prevence

Těžkým CRS způsobeným některými léky lze zabránit použitím nižších dávek, pomalým infuzí a podáním antihistaminika nebo kortikosteroidy před a během podávání léku.[5]

In vitro byly vyvinuty testy k pochopení rizika, že preklinické kandidáti na léky mohou způsobit CRS a řídit dávkování pro studie fáze I a regulační agentury očekávají výsledky takových testů v vyšetřovací nová droga aplikace.[2][21]

Upravený Chandlerův model smyčky lze použít jako preklinický nástroj k hodnocení reakcí na infuzi.[22]

Řízení

Léčba méně závažných CRS je podpůrný, řešící příznaky, jako je horečka, bolest svalů nebo únava. Mírný CRS vyžaduje kyslíkovou terapii a dávat tekutiny a antihypotenzní látky ke zvýšení krevního tlaku. U středně těžkých až těžkých CRS může být nutné použít imunosupresivní látky, jako jsou kortikosteroidy, ale je třeba použít úsudek, aby se zabránilo negaci účinku léků určených k aktivaci imunitního systému.[5]

Tocilizumab, an anti-IL-6 monoklonální protilátka, byla schválena FDA pro CRS rezistentní na steroidy na základě retrospektivních údajů případové studie.[5][6]

Lenzilumab monoklonální protilátka anti-GM-CSF může být také účinná při řízení uvolňování cytokinů snížením aktivace myeloidních buněk a snížením produkce IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 a IP-10. Navíc jako blokáda rozpustného cytokinu nezvýší sérové ​​hladiny GM-CSF (jev pozorovaný u tocilizumab a IL-6).[23]

Ačkoli se často používá k léčbě závažných CRS u lidí s ARDS, kortikosteroidy a NSAID byly hodnoceny v klinické testy a neprokázaly žádný účinek na mechaniku plic, výměnu plynů nebo příznivý výsledek v časně zavedeném ARDS.[15]

Epidemiologie

Těžký CRS je vzácný. Menší a střední CRS jsou častými vedlejšími účinky přípravku imunomodulační protilátkové terapie a CAR-T terapie.[6]

Výzkum

Klíčovými terapeutickými cíli pro odstranění hyperzánětu v CRS jsou IL-1, IL-6 a GM-CSF. An in vivo model zjistil, že knock-out buňky CAR-T GM-CSF neindukují u myší CRS. Avšak hostitelé s knockoutem IL-1 a IL-6 s knockoutem (jejichž myeloidní buňky jsou deficitní v IL-1, respektive IL-6) byli po podání divokého typu buněk CAR-T citliví na CRS.[14] Předpokládá se, že to může být proto, že zatímco blokáda IL-1 a IL-6 jsou myeloidní deriváty, cytokiny jsou tedy příliš daleko za zánětlivou kaskádou. Navíc, zatímco tocilizumab (anti-IL-6R monoklonální protilátka) může mít protizánětlivý a antipyretický účinek, bylo prokázáno, že zvyšuje sérové ​​hladiny IL-6 nasycením receptoru, čímž vede cytokin přes hematoencefalická bariéra (BBB) ​​a zhoršující se neurotoxicita.[24] Blokování monoklonálních protilátek GM-CSF pomocí lenzilumab Bylo prokázáno, že chrání myši před CRS as neurotoxicitou spojenou s CAR-T při zachování antileukemické účinnosti.[25]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Vogel WH (duben 2010). „Infuzní reakce: diagnostika, hodnocení a léčba“. Clinical Journal of Oncology Nursing. 14 (2): E10-21. doi:10.1188 / 10. CJON.E10-E21. PMID  20350882.
  2. ^ A b C d Vidal JM, Kawabata TT, Thorpe R, Silva-Lima B, Cederbrant K, Poole S a kol. (Srpen 2010). „In vitro testy uvolňování cytokinů pro predikci syndromu uvolnění cytokinů: současný stav vědy. Zpráva semináře Evropské agentury pro léčivé přípravky“. Cytokin. 51 (2): 213–5. doi:10.1016 / j.cyto.2010.04.008. PMID  20471854.
  3. ^ Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA, Schlaak M a kol. (Červen 2018). "Syndrom uvolnění cytokinů". Časopis pro imunoterapii rakoviny. 6 (1): 56. doi:10.1186 / s40425-018-0343-9. PMC  6003181. PMID  29907163.
  4. ^ Behrens EM, Koretzky GA (červen 2017). "Recenze: Cytokine Storm Syndrome: Pohled na éru přesného lékařství". Artritida a revmatologie. 69 (6): 1135–1143. doi:10.1002 / článek 40071. PMID  28217930. S2CID  21925082.
  5. ^ A b C d E F G h i j k l Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M a kol. (Červenec 2014). „Současné koncepty v diagnostice a léčbě syndromu uvolnění cytokinů“. Krev. 124 (2): 188–95. doi:10.1182 / krev-2014-05-552729. PMC  4093680. PMID  24876563.
  6. ^ A b C Kroschinsky F, Stölzel F, von Bonin S, Beutel G, Kochanek M, Kiehl M, Schellongowski P (duben 2017). „Nové léky, nové toxicity: závažné vedlejší účinky moderní cílené a imunoterapie rakoviny a jejich zvládání“. Intenzivní péče. 21 (1): 89. doi:10.1186 / s13054-017-1678-1. PMC  5391608. PMID  28407743.
  7. ^ Porter D, Frey N, Wood PA, Weng Y, Grupp SA (březen 2018). "Klasifikace syndromu uvolnění cytokinů spojená s terapií T buňkami CAR tisagenlecleucel". Journal of Hematology & Oncology. 11 (1): 35. doi:10.1186 / s13045-018-0571-r. PMC  5833070. PMID  29499750.
  8. ^ Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). „Toxicita a management v terapii T-buňkami CAR“. Molekulární terapie Oncolytics. 3: 16011. doi:10.1038 / mto.2016.11. PMC  5008265. PMID  27626062.
  9. ^ Liu Q, Zhou YH, Yang ZQ (leden 2016). „Cytokinová bouře těžké chřipky a vývoj imunomodulační terapie“. Buněčná a molekulární imunologie. 13 (1): 3–10. doi:10.1038 / cmi.2015.74. PMC  4711683. PMID  26189369.
  10. ^ Murphy K, Travers P, Walport M (2007). „Signalizace přes receptory imunitního systému“. Janewayova imunobiologie (7. vydání). London: Garland. ISBN  978-0-8153-4123-9.
  11. ^ Teachey DT, Lacey SF, Shaw PA, Melenhorst JJ, Maude SL, Frey N a kol. (Červen 2016). „Identifikace prediktivních biomarkerů pro syndrom uvolnění cytokinů po terapii T-buňkami s chimérickým receptorem antigenu pro akutní lymfoblastickou leukémii“. Objev rakoviny. 6 (6): 664–79. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-16-0040. PMC  5448406. PMID  27076371.
  12. ^ Hay KA, Hanafi LA, Li D, Gust J, Liles WC, Wurfel MM a kol. (Listopad 2017). „Kinetika a biomarkery syndromu těžkého uvolnění cytokinů po terapii T-buňkami modifikovanými receptorem chimérického antigenu CD19“. Krev. 130 (21): 2295–2306. doi:10.1182 / krev-2017-06-793141. PMC  5701525. PMID  28924019.
  13. ^ Barrett DM a kol. (2016). „Interleukin 6 není vytvářen T buňkami chimérického receptoru antigenu a nemá vliv na jejich funkci“. Krev. 128 (22): 654. doi:10,1182 / krev. V128,22,654,654.
  14. ^ A b Sentman ML, Murad JM, Cook WJ, Wu MR, Reder J, Baumeister SH a kol. (Prosinec 2016). "Mechanismy akutní toxicity u NKG2D chimérických antigenních receptorů u myší ošetřených T buňkami". Journal of Immunology. 197 (12): 4674–4685. doi:10,4049 / jimmunol. 1600769. PMC  5136298. PMID  27849169.
  15. ^ A b Drazen JM, Cecil RL, Goldman L, Bennett JC (2000). Cecilova učebnice medicíny (21. vydání). Philadelphia: W.B. Saunders. ISBN  978-0-7216-7996-9.
  16. ^ Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C (duben 2020). "Běsnění tělem". Věda. 368 (6489): 356–360. Bibcode:2020Sci ... 368..356W. doi:10.1126 / science.368.6489.356. PMID  32327580. S2CID  216110951.
  17. ^ Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ (březen 2020). „Syndrom uvolnění cytokinů (CRS) u těžkého antagonisty receptoru COVID-19 a IL-6R (Tocilizumab) může být klíčem ke snížení úmrtnosti.“. International Journal of Antimicrobial Agents. 55 (5): 105954. doi:10.1016 / j.ijantimicag.2020.105954. PMC  7118634. PMID  32234467.
  18. ^ Rezk SA, Zhao X, Weiss LM (září 2018). „Proliferace lymfoidů související s virem Epstein-Barrové (EBV), aktualizace z roku 2018“. Lidská patologie. 79: 18–41. doi:10.1016 / j.humpath.2018.05.020. PMID  29885408.
  19. ^ E. Göhring: Aktivní léčba horečky s MBV - Coley's Toxins: The Perfect Storm of Cytokines, Epubli, Berlín 2019, ISBN  978-3748530596.
  20. ^ „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version v4.03“ (PDF). National Institutes of Health and National Cancer Institute. 14. června 2010. str. 66. Archivovány od originál (PDF) 30. srpna 2017. Citováno 16. října 2017.
  21. ^ „Guidance for Industry: Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products“ (PDF). FDA. Srpna 2014.
  22. ^ Fletcher EA, Eltahir M, Lindqvist F, Rieth J, Törnqvist G, Leja-Jarblad J, Mangsbo SM (leden 2018). „Extrakorporální plná lidská krev v pohybu, jako nástroj k předpovědi reakcí první infuze a mechanismu účinku imunoterapeutik“. Mezinárodní imunofarmakologie. 54: 1–11. doi:10.1016 / j.intimp.2017.10.021. PMID  29100032.
  23. ^ Nishimoto N, Terao K, Mima T, Nakahara H, Takagi N, Kakehi T (listopad 2008). „Mechanismy a patologické významy zvýšení sérového interleukinu-6 (IL-6) a rozpustného receptoru IL-6 po podání protilátky proti receptoru anti-IL-6, tocilizumabu, u pacientů s revmatoidní artritidou a Castlemanovou chorobou“. Krev. 112 (10): 3959–64. doi:10.1182 / krev-2008-05-155846. PMID  18784373.
  24. ^ Santomasso BD, Park JH, Salloum D, Riviere I, Flynn J, Mead E a kol. (Srpen 2018). „Klinické a biologické korelace neurotoxicity spojené s terapií T-buňkami CAR u pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk“. Objev rakoviny. 8 (8): 958–971. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-17-1319. PMC  6385599. PMID  29880584.
  25. ^ Sterner RM, Sakemura R, Cox MJ, Yang N, Khadka RH, Forsman CL a kol. (Únor 2019). „Inhibice GM-CSF snižuje syndrom uvolňování cytokinů a neurozánět, ale zvyšuje funkci buněk CAR-T v xenograftech“. Krev. 133 (7): 697–709. doi:10.1182 / krev-2018-10-881722. PMC  6376281. PMID  30463995.

Tento článek zahrnujepublic domain materiál z Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb USA dokument: „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version v4.03“ (PDF).

Klasifikace