Farmakogenomika - Pharmacogenomics

Pro deník viz Farmakogenomika (časopis).
Část série na
Genetika
Hybridogeneze ve vodních žabích gametách.svg
 
Klíčové komponenty
Historie a témata
Výzkum
Personalizovaná medicína
Personalizovaná medicína

Farmakogenomika je studium role genom v lék Odezva. Jeho jméno (farmako- + genomika ) odráží jeho kombinaci farmakologie a genomika. Farmakogenomika analyzuje, jak genetická výbava jedince ovlivňuje jeho reakci na léky.[1] Zabývá se vlivem získaných a zděděných genetický variace na lékovou odpověď u pacientů korelací genová exprese nebo jedno-nukleotidové polymorfismy s farmakokinetika (lék vstřebávání, rozdělení, metabolismus, a odstranění ) a farmakodynamika (účinky zprostředkované drogou biologické cíle ).[2][3][4] Termín farmakogenomika se často používá zaměnitelně s farmakogenetika. Ačkoli se oba termíny týkají odpovědi na léky na základě genetických vlivů, farmakogenetika se zaměřuje na jednotlivé lékygen interakce, zatímco farmakogenomika zahrnuje více genomový asociační přístup zahrnující genomiku a epigenetika při řešení účinků více genů na reakci na léky.[5][6][7]

Cílem farmakogenomiky je vyvinout racionální prostředky k optimalizaci farmakoterapie, s ohledem na pacienty genotyp, aby byla zajištěna maximální účinnost s minimem nepříznivé účinky.[8] Doufáme, že prostřednictvím využití farmakogenomiky farmaceutický lék léčba se může lišit od toho, co se nazývá přístup „jedna dávka pro všechny“. Farmakogenomika se také pokouší eliminovat metodu předepisování metodou pokusu a omylu, která umožňuje lékařům zohlednit geny jejich pacientů, funkčnost těchto genů a to, jak to může ovlivnit účinnost současné nebo budoucí léčby pacienta (a případně poskytnout vysvětlení selhání minulých ošetření).[5][9] Takové přístupy slibují nástup přesná medicína a dokonce personalizovaná medicína, ve kterém jsou léky a kombinace léků optimalizovány pro úzké podskupiny pacientů nebo dokonce pro jedinečnou genetickou výbavu každého jednotlivce.[10][11] Ať už se používá k vysvětlení reakce pacienta nebo jeho nedostatečné léčby, nebo slouží jako prediktivní nástroj, doufá, že dosáhne lepších výsledků léčby, vyšší účinnosti, minimalizace výskytu toxických účinků na léčivo a nežádoucích účinků léčiva (ADR). U pacientů, kteří nemají dostatečnou terapeutickou odpověď na léčbu, mohou být předepsány alternativní terapie, které by nejlépe vyhovovaly jejich požadavkům. Za účelem poskytnutí farmakogenomických doporučení pro daný lék lze použít dva možné typy vstupu: genotypizace nebo exome nebo celé genom sekvenování.[12] Sekvenování poskytuje mnohem více datových bodů, včetně detekce mutací, které předčasně ukončují syntetizovaný protein (brzy stop kodon ).[12]

Dějiny

Farmakogenomiku poprvé poznal Pythagoras kolem roku 510 př. n.l., když vytvořil souvislost mezi nebezpečím požití fazole fava s hemolytickou anémií a oxidačním stresem. Tato identifikace byla později ověřena a přičítána nedostatku G6PD v roce 1950 a volal favismus.[13][14] Ačkoli první oficiální publikace pochází z roku 1961,[15] kolem roku 1950 znamenala neoficiální začátky této vědy. Zprávy o prodloužené paralýze a smrtelných reakcích souvisejících s genetickými variantami u pacientů, kterým po podání injekce sukcinylcholinu během anestézie chyběla butyrylcholinesteráza (pseudocholinesteráza), byly poprvé hlášeny v roce 1956.[2][16] Termín farmakogenetický byl poprvé vytvořen v roce 1959 autorem Friedrich Vogel z Heidelbergu v Německu (i když některé práce naznačují, že to bylo v letech 1957 nebo 1958).[17] Na konci 60. let 20. století studie dvojčat podporovaly odvození genetického zapojení do metabolismu drog, přičemž identická dvojčata sdílela ve srovnání s bratrskými dvojčaty pozoruhodné podobnosti s odezvou na léky.[18] Termín farmakogenomika se poprvé začal objevovat kolem 90. let.[13]

První schválení FDA pro farmakogenetický test bylo v roce 2005[19] (pro alely v CYP2D6 a CYP2C19).

Enzymy metabolizující léky

Existuje několik známých genů, které jsou do značné míry zodpovědné za odchylky v metabolismu a reakci léku. Zaměření tohoto článku zůstane na genech, které jsou široce přijímány a klinicky využívány pro stručnost.

  • Cytochrom P450s
  • VKORC1
  • TPMT

Cytochrom P450

Nejběžnějšími enzymy metabolizujícími léky (DME) jsou Cytochrom P450 (CYP) enzymy. Tyto enzymy zavádějí reaktivní nebo polární skupiny do xenobiotik, jako jsou léky. Termín Cytochrom P450 vymysleli Omura a Sato v roce 1962 k popisu membránově vázaného proteinu obsahujícího hem charakterizovaného spektrálním vrcholem 450 nm při komplexaci s kysličník uhelnatý.[20] Lidská rodina CYP se skládá z 57 genů, s 18 rodinami a 44 podrodinami. Proteiny CYP jsou vhodně uspořádány do těchto rodin a podrodin na základě podobností identifikovaných mezi aminokyselinovými sekvencemi. Enzymy, které sdílejí 35-40% identitu, jsou přiřazeny ke stejné rodině prostřednictvím Arabská číslice a ti, kteří sdílejí 55–70%, tvoří určitou podrodinu s určeným písmenem.[21] Například, CYP2D6 se týká rodiny 2, podčeledi D a genu číslo 6.

Z klinického hlediska patří mezi nejčastěji testované CYP: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 a CYP3A5. Tyto geny tvoří metabolismus přibližně 70-90% aktuálně dostupných léků na předpis.[22][23] Tabulka níže poskytuje souhrn některých léků, které tyto cesty užívají.

Metabolismus hlavních CYP[24][25]
EnzymPodíl metabolismu léků (%)Ukázkové léky
CYP2C910Tolbutamid, ibuprofen, kyselina mefenamová, tetrahydrokanabinol, losartan, diklofenak
CYP2C195S-mefenytoin, amitriptylin, diazepam, omeprazol, proguanil, hexobarbital, propranolol, imipramin
CYP2D620-30Debrisochin, metoprolol, spartein, propranolol, enkainid, kodein, dextrometorfan, klozapin, desipramin, haloperidol, amitriptylin, imipramin
CYP3A440-45Erythromycin, ethinylestradiol, nifedipin, triazolam, cyklosporin, amitriptylin, imipramin
CYP3A5<1Erythromycin, ethinylestradiol, nifedipin, triazolam, cyklosporin, amitriptylin, aldosteron

CYP2D6

Také známý jako debrisochin hydroxyláza (pojmenovaná po léku, který vedl k jejímu objevení), CYP2D6 je nejznámější a nejvíce studovaný gen CYP.[26] Je to gen, který je velmi zajímavý i díky své vysoké polymorfní povaha a účast na vysokém počtu metabolismu léků (jako hlavní i vedlejší cesta). Bylo identifikováno více než 100 genetických variant CYP2D6.[25]

CYP2C19

Objeveno počátkem 80. let CYP2C19 je druhým nejvíce studovaným a dobře pochopeným genem ve farmakogenomice.[24] Bylo identifikováno více než 28 genetických variant pro CYP2C19,[27] z nichž ovlivňuje metabolismus několika tříd léků, jako je antidepresiva a inhibitory protonové pumpy.[28]

CYP2C9

CYP2C9 tvoří většinu podrodiny CYP2C, což představuje přibližně 20% obsahu jater. Podílí se na metabolismu přibližně 10% všech léků, které zahrnují léky s úzkými terapeutickými okny, jako je warfarin a tolbutamid.[28][29] S CYP2C9 je spojeno přibližně 57 genetických variant.[27]

CYP3A4 a CYP3A5

Rodina CYP3A se nejhojněji vyskytuje v játrech CYP3A4 což představuje 29% obsahu jater.[24] Tyto enzymy také pokrývají mezi 40–50% současných léků na předpis, přičemž CYP3A4 tvoří 40–45% těchto léků.[14] CYP3A5 má v době této publikace identifikováno více než 11 genetických variant.[27]

VKORC1

Komplex podjednotky komplexu epoxid reduktáza vitaminu K 1 (VKORC1 ) je zodpovědný za farmakodynamiku warfarinu.[30] VKORC1 spolu s CYP2C9 jsou užitečné pro identifikaci rizika krvácení během podávání warfarinu. Warfarin působí tak, že inhibuje VKOR, který je kódován genem VKORC1. Jedinci s polymorfismem mají ovlivněnou odpověď na léčbu warfarinem.[31]

TPMT

Thiopurin methyltransferáza (TPMT) katalyzuje S-methylaci thiopurinů, čímž reguluje rovnováhu mezi cytotoxickým thioguaninovým nukleotidem a neaktivními metabolity v hematopoetických buňkách.[32] TPMT je vysoce zapojen do metabolismu 6-MP a aktivity TMPT a je známo, že genotyp TPMT ovlivňuje riziko toxicity. Nadměrné hladiny 6-MP mohou způsobit myelosupresi a myelotoxicitu.[33] Související patentové spory vznikly v Mayo Collaborative Services v. Prometheus Laboratories, Inc., ve kterém Nejvyšší soud Spojených států shledal, že patent na měření dávek drogy je patentově způsobilý.

Kodein, klopidogrel, tamoxifen, a warfarin několik příkladů léků, které se řídí výše uvedenými metabolickými cestami.

Prediktivní předepisování

Genotypy pacientů jsou obvykle rozděleny do následujících predikovaných fenotypů:

  • Ultrarychlý metabolizér: pacienti s podstatně zvýšenou metabolickou aktivitou;
  • Rozsáhlý metabolizátor: normální metabolická aktivita;
  • Intermediární metabolizér: pacienti se sníženou metabolickou aktivitou; a
  • Špatný metabolizátor: pacienti s malou nebo žádnou funkční metabolickou aktivitou.

Dva extrémy tohoto spektra jsou špatní metabolizátoři a ultrarychlí metabolizátoři. Účinnost léčby není založena pouze na výše uvedených metabolických stavech, ale také na druhu konzumované drogy. Léky lze rozdělit do dvou hlavních skupin: aktivní léky a proléčiva. Aktivní léky označují léky, které jsou inaktivovány během metabolismu, a proléčiva jsou neaktivní, dokud nejsou metabolizována.

Celkový proces fungování farmakogenomiky v klinické praxi. Ze surových výsledků genotypu je to pak převedeno na fyzickou vlastnost, fenotyp. Na základě těchto pozorování se vyhodnotí optimální dávkování.[32]

Například máme dva pacienty, kteří užívají kodein k úlevě od bolesti. Kodein je proléčivo, takže vyžaduje konverzi z neaktivní formy do aktivní formy. Aktivní formou kodeinu je morfin, který poskytuje terapeutický účinek při úlevě od bolesti. Pokud osoba A obdrží od matky a otce po jedné alele * 1, aby kódovala gen CYP2D6, má se za to, že má fenotyp extenzivního metabolizátoru (EM), protože alela * 1 má normální funkci (to by být reprezentován jako CYP2D6 * 1 / * 1). Pokud osoba B na druhé straně obdržela jednu * 1 alelu od matky a * 4 alelu od otce, byl by tento jedinec Intermediate Metabolizer (IM) (genotyp by byl CYP2D6 * 1 / * 4). Ačkoli oba jedinci užívají stejnou dávku kodeinu, osobě B by potenciálně mohly chybět terapeutické výhody kodeinu kvůli snížené rychlosti konverze kodeinu na jeho aktivní protějšek morfin.

Každý fenotyp je založen na alelické variaci v rámci individuálního genotypu. Několik genetických událostí však může ovlivnit stejnou fenotypovou vlastnost a navázání vztahů mezi genotypy a fenotypy tak může být daleko od konsensu s mnoha enzymatickými vzory. Například dnes zůstává diskutován vliv alelické varianty CYP2D6 * 1 / * 4 na klinický výsledek u pacientů léčených tamoxifenem. V onkologii geny kódující DPD, UGT1A1, TPMT, CDA podílí se na farmakokinetice 5-FU /kapecitabin, irinotekan, 6-merkaptopurin a gemcitabin /cytarabin všechny byly popsány jako vysoce polymorfní. Silný soubor důkazů naznačuje, že u pacientů postižených těmito genetickými polymorfismy se po podání léku vyskytnou závažné / letální toxicity, a že předterapeutický screening pomáhá snížit riziko toxicit souvisejících s léčbou prostřednictvím strategií adaptivního dávkování.[34]

Aplikace

Níže uvedený seznam poskytuje několik dalších běžně známých aplikací farmakogenomiky:[35]

  • Zlepšit bezpečnost léčiv a snížit nežádoucí účinky;
  • Přizpůsobte léčbu tak, aby splňovala jedinečnou genetickou dispozici pacientů a určila optimální dávkování;
  • Zlepšit objevování drog zaměřené na lidské nemoci; a
  • Zlepšit prokázání zásad pro zkoušky účinnosti.

Farmakogenomiku lze aplikovat na několik oblastí medicíny, včetně ovládnutí bolesti, kardiologie, onkologie, a psychiatrie. Místo může také existovat v forenzní patologie, ve kterém lze pomocí farmakogenomiky stanovit příčinu úmrtí u úmrtí souvisejících s drogami, u nichž se při použití pitva.[Citace je zapotřebí ]

v léčba rakoviny, k určení, u kterých pacientů je nejpravděpodobnější odpověď na určité, se používají farmakogenomické testy léky proti rakovině. Ve zdraví chování poskytují farmakogenomické testy nástroje pro lékaře a poskytovatele péče, aby lépe zvládly výběr léků a zlepšení vedlejších účinků. Farmakogenomika je také známá jako doprovodná diagnostika, což znamená, že testy jsou dodávány s léky. Mezi příklady patří KRAS vyzkoušet s cetuximab a EGFR vyzkoušet s gefitinib. Kromě účinnosti může zárodečná farmakogenetika pomoci identifikovat pacienty, u nichž je pravděpodobné, že podstoupí těžkou toxicitu, pokud jim budou podávány cytotoxické látky vykazující zhoršenou detoxifikaci ve vztahu k genetickému polymorfismu, jako je kanonický 5-FU.[36] Zejména genetické deregulace ovlivňující geny kódující DPD, UGT1A1, TPMT, CDA a CYP2D6 jsou nyní považovány za kritické problémy u pacientů léčených 5-FU / kapecitabinem, irinotekanem, merkaptopurinem / azathioprinem, gemcitabinem / kapecitabinem / AraC a tamoxifenem.[37]

v kardiovaskulární poruchy, hlavním problémem je reakce na drogy včetně warfarin, klopidogrel, beta-blokátory, a statiny.[12] U pacientů s CYP2C19, kteří užívají klopidogrel, je zvýšené kardiovaskulární riziko, což vede k příbalová informace k léku aktualizace ze strany regulačních orgánů.[38] U pacientů s cukrovka typu 2, haptoglobin Genotypování (Hp) ukazuje účinek na kardiovaskulární onemocnění, přičemž Hp2-2 je vyšší riziko a doplňkový vitamin E snižuje riziko ovlivněním HDL.[39]

V psychiatrii se od roku 2010 výzkum zaměřuje zejména na 5-HTTLPR a DRD2.[40]

Klinická implementace

Další informace: Vzdělávání v personalizované medicíně

Iniciativy, které mají urychlit přijetí lékaři, zahrnují program Všudypřítomná farmakogenomika v Evropě a Consortium pro implementaci klinické farmakogenetiky (CPIC) ve Spojených státech.[41] V průzkumu evropských lékařů z roku 2017 si v předchozím roce dvě třetiny neobjednaly farmakogenetický test.[42]

V roce 2010, Valderbilt University Medical Center zahájil farmakogenomický zdroj pro zdokonalená rozhodnutí v péči a léčbě (PREDICT);[43] v průzkumu z roku 2015 si dvě třetiny kliniků objednaly farmakogenetický test.[44]

Ve Spojených státech FDA aktualizováno příbalové informace o lécích na základě genomických důkazů.[45]

V roce 2019 největší soukromá zdravotní pojišťovna UnitedHealthcare oznámila, že zaplatí za genetické testování za účelem předpovědi reakce na psychiatrické léky; od roku 2019 je jediným soukromým pojistitelem, který takové krytí nabízí.[46]

Ukázkové případové studie

Případ A - Antipsychotické nežádoucí účinky[47]

Pacient A trpí schizofrenií. Jejich léčba zahrnovala kombinaci ziprasidonu, olanzapinu, trazodonu a benztropinu. U pacienta se objevily závratě a sedace, takže mu byly odstraněny ziprasidon a olanzapin a byl převeden na kvetiapin. Trazodon byl vysazen. Pacient poté pociťoval nadměrné pocení, tachykardii a bolesti krku, výrazně přibral a měl halucinace. O pět měsíců později byl kvetiapin vysazen a vysazen, přičemž ziprasidon byl znovu zaveden do jejich léčby kvůli nadměrnému přírůstku hmotnosti. I když pacient ztratil nadměrnou váhu, kterou získal, pak se u něj vyvinula svalová ztuhlost, ozubené kolo třes a noční pocení. Když byl přidán benztropin, došlo k rozmazanému vidění. Po dalších pěti měsících byl pacient převeden ze ziprasidonu na aripiprazol. V průběhu 8 měsíců došlo u pacienta A k postupnému většímu přírůstku hmotnosti, sedaci, rozvoji obtíží s chůzí, ztuhlosti, ozubení a dyskinetickým očním pohybům. Farmakogenomický test později prokázal, že pacient měl CYP2D6 * 1 / * 41, který má predikovaný fenotyp IM a CYP2C19 * 1 / * 2 s předpokládaným fenotypem IM také.

Případ B - zvládání bolesti [48]

Pacientka B je žena, která porodila císařským řezem. Její lékař předepsal kodein pro bolesti po porodu. Vzala standardní předepsanou dávku, ale během užívání kodeinu pociťovala nevolnost a závratě. Všimla si také, že její kojené dítě bylo letargické a špatně se stravovalo. Když pacientka zmínila tyto příznaky svému lékaři, doporučila jí, aby přestala užívat kodein. Během několika dní příznaky pacienta i jejího dítěte již nebyly přítomny. Předpokládá se, že pokud by pacientka podstoupila farmakogenomický test, ukázalo by se, že mohla mít duplikaci genu CYP2D6, který ji zařadil do kategorie ultrarychlých metabolizátorů (UM), což vysvětluje její nežádoucí účinky při užívání kodeinu.

Případ C - Upozornění FDA na předávkování kodeinem pro kojence[49]

20. února 2013 vydala FDA prohlášení zaměřené na vážné obavy ohledně vztahu mezi dětmi, které jsou známé jako CYP2D6 UM, a fatálními reakcemi na kodein po tonzilektomie a / nebo adenoidektomie (chirurgický zákrok k odstranění mandlí a / nebo adenoidů). Vydali své nejsilnější varování v rámečku, aby objasnili nebezpečí kodeinu spotřebovávajícího CYP2D6 UM. Kodein je přeměňován na morfin prostřednictvím CYP2D6 a u těch, kteří mají fenotypy UM, hrozí kvůli zvýšené funkci genu produkce velkého množství morfinu. Morfin se může zvýšit na život ohrožující nebo smrtelná množství, jak je zřejmé ze smrti tří dětí v srpnu 2012.

Polyfarmacie

Potenciální roli, kterou může hrát farmakogenomika, by mohlo být snížení výskytu polyfarmacie. Předpokládá se, že při přizpůsobené medikamentózní léčbě nebudou mít pacienti potřebu užívat několik léků určených k léčbě stejného stavu. Mohly by tak potenciálně minimalizovat výskyt nežádoucích účinků, zlepšit výsledky léčby a ušetřit náklady tím, že se vyhnou nákupu cizích léků. Příklad toho lze nalézt v psychiatrie, kde pacienti mají tendenci dostávat více léků než dokonce nepsychiatrickí pacienti odpovídající věku. To bylo spojeno se zvýšeným rizikem nevhodného předepisování.[50]

Potřeba farmakogenomických lékových terapií šitých na míru může být nejzřetelnější v průzkumu prováděném Centrem pro samostatnou epidemiologii na adrese Bostonská univerzita od února 1998 do dubna 2007. Studie objasnila, že v průměru 82% dospělých ve Spojených státech užívá alespoň jeden lék (lék na předpis nebo bez předpisu, vitamin / minerál, bylinný / přírodní doplněk) a 29% užívá pět nebo více. Studie naznačuje, že ti ve věku 65 let nebo starší jsou i nadále největšími spotřebiteli léků, přičemž 17–19% v této věkové skupině užívalo v daném týdnu alespoň deset léků. Ukázalo se také, že polyfarmacie od roku 2000 vzrostla z 23% na 29%.[51]

Označování léků

The US Food and Drug Administration (FDA) se zdá být velmi investována do vědy farmakogenomiky[52] jak dokazuje 120 a více léků schválených FDA, které zahrnují farmakogenomické látky biomarkery v jejich štítcích.[53] Toto číslo se v průběhu let lišilo.[54] Studie etiket léčiv schválených FDA ke dni 20. června 2014 zjistila, že na jejich etiketě bylo 140 různých léků s farmakogenomickým biomarkerem.[55] Protože lék může mít různé biomarkery, odpovídalo to 158 párům lék – biomarker.[55] Pouze 29% uvedlo požadavek nebo doporučení pro testování genetických biomarkerů, ale u onkologických léků to bylo vyšší (62%).[55] 22. května 2005 vydala FDA první Pokyny pro průmysl: Předkládání farmakogenomických údajů, který objasnil typ farmakogenomických údajů, které mají být předloženy FDA a kdy.[56] Odborníci uznali důležitost uznání FDA, že farmakogenomické experimenty nebudou mít negativní regulační důsledky.[57] FDA vydala svého nejnovějšího průvodce Klinická farmakogenomika (PGx): Předprodejní hodnocení v raných fázích klinických studií a doporučení pro označování v lednu 2013. Příručka je určena k řešení využití genomových informací během vývoje léčiv a regulačních kontrolních procesů.

Výzvy

Postupné fáze a související výzvy ve farmakogenomice.[58]

I když se zdá, že lékaři a zdravotníci obecně přijímají základní princip farmakogenomiky,[59] existuje několik problémů, které zpomalují absorpci, implementaci a standardizaci farmakogenomiky. Mezi obavy, které lékaři vznesli, patří:[7][59][60]

  • Omezení způsobu použití testu v klinické praxi a léčbě;
  • Obecný pocit nedostatečné dostupnosti testu;
  • Pochopení a interpretace výzkumu založeného na důkazech; a
  • Etické, právní a sociální otázky.

Problémy týkající se dostupnosti testu zahrnují:[58]

  • Nedostatečná dostupnost vědeckých údajů: I když v metabolických drahách léků existuje značné množství DME, pouze zlomek má dostatečné vědecké údaje k ověření jejich použití v klinickém prostředí; a
  • Demonstrace nákladové efektivnosti farmakogenomiky: Publikace pro farmakoekonomie farmakogenomiky je málo, proto v současné době neexistují dostatečné důkazy k ověření nákladové efektivity a nákladových důsledků testu.

Ačkoli další faktory přispívají k pomalé progresi farmakogenomiky (jako je vývoj pokynů pro klinické použití), výše uvedené faktory se zdají být nejčastější.

Kontroverze

Nějaký alely Bylo prokázáno, že rozdíly v četnosti mezi konkrétními populacemi jsou spojeny s rozdílnými odezvami na konkrétní populace léky. The beta blokátor atenolol je anti-hypertenzní léky, u nichž je prokázáno, že významně snižují krevní tlak kavkazský pacientů než Afro-Američan pacientů ve Spojených státech.[Citace je zapotřebí ] Toto pozorování naznačuje, že bělošské a afroamerické populace mají různé alely, které vládnou kyselina olejová biochemie, které reagují odlišně s atenololem.[61] Podobně, přecitlivělost k antiretrovirovému léku abakavir je silně spojen s a jedno-nukleotidový polymorfismus která se liší frekvencí mezi populacemi.[62]

Schválení léku FDA BiDil (isosorbid dinitrát / hydralazin) se štítkem, který specifikuje Afroameričany s městnavým srdečním selháním, vyvolal bouři kontroverzí ohledně rasové medicíny a obavy z genetických stereotypů,[63] přestože štítek pro BiDil neurčil žádné genetické varianty, ale byl založen na rasové identifikaci.[64][65]

Budoucnost

Výpočetní pokroky umožnily levnější a rychlejší řazení.[66] Výzkum se zaměřil na kombinatorická chemie,[67] genomická těžba, omické technologie a vysoce propustný screening.

Jak se cena za genetický test snižuje, bude se zvyšovat vývoj personalizovaných lékových terapií.[68] Technologie nyní umožňuje genetickou analýzu stovek cílových genů zapojených do metabolismu a reakce léků za méně než 24 hodin za méně než 1 000 $. To je obrovský krok směrem k zavedení farmakogenetické technologie do každodenních lékařských rozhodnutí. Stejně tak se společnostem líbí dekódovat genetiku, MD Labs Pharmacogenetics, Navigace a 23andMe nabízejí skenování genomu. Společnosti používají totéž genotypizace čipy, které se používají ve studiích GWAS, a poskytují zákazníkům přehled o individuálním riziku různých rysů a chorob a testování na 500 000 známých SNP. Náklady se pohybují od 995 do 2 500 USD a zahrnují aktualizace s novými údaji ze studií, jakmile budou k dispozici. Dražší balíčky zahrnovaly dokonce i telefonickou schůzku s genetickým poradcem, aby diskutovali o výsledcích.[69]

Etika

Farmakogenetika se stala kontroverzním problémem v oblasti bioetika. Soukromí a důvěrnost jsou hlavní obavy.[70] Důkazy o přínosu nebo riziku z genetického testu mohou být pouze naznačující, což by poskytovatelům mohlo způsobit dilema.[70]:145 Může být ovlivněn vývoj léků, přičemž vzácné genetické varianty možná dostanou méně výzkumu.[70] Přístup a autonomie pacientů jsou rovněž otevřeny diskusi.[71]:680

Webové zdroje

Webové zdroje pro farmakogenomiku[72][73]
Zdroj datHlavní použitíURL
PharmVarCentrální úložiště variací farmakogenů, které se zaměřuje na strukturu haplotypu a alelickou variabilituhttps://www.pharmvar.org
SuperCYP bioinformatický nástrojObsahuje 1170 léků s více než 3 800 interakcemi a přibližně 2 000 známých SNP. Tyto SNP jsou uvedeny a seřazeny podle jejich vlivu na expresi a / nebo aktivituhttp://bioinformatics.charite.de/supercyp/
PharmGKBFarmakogenomická znalostní báze (PharmGKB) je interaktivní nástroj pro výzkumníky zkoumající, jak genetická variace ovlivňuje reakci na lékyhttps://www.pharmgkb.org/
databáze dbSNPÚložiště SNP a dalších variant, které byly nahlášeny po objevení, kompilovány a oficiálně pojmenovány. Jedná se o SNP plošněhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/
FINDbaseRepozitář alelových frekvencí farmakogenetických markerů v různých populacíchhttp://www.findbase.org/
Farmakogenomické biomarkery při označování léčivTabulka, která identifikuje, které léky schválené FDA mají varovné štítky související s farmakogenomikouhttps://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm
SNPediaDatabáze bioinformatiky SNP založená na wikihttp://www.snpedia.com/index.php/SNPedia
Síť pro výzkum farmakogenomiky (PGRN)PGRN hostí zdroje a informace ke stimulaci společného výzkumu ve farmakogenomice a přesné medicíně.http://www.pgrn.org/

Viz také

Reference

  1. ^ Ermak, Gennady (2015). Rozvíjející se lékařské technologie. World Scientific. ISBN  978-981-4675-80-2.
  2. ^ A b Johnson JA (listopad 2003). „Farmakogenetika: potenciál pro individualizovanou farmakoterapii pomocí genetiky“. Trendy Genet. 19 (11): 660–6. doi:10.1016 / j.tig.2003.09.008. PMID  14585618.
  3. ^ „Centrum pro farmakogenomiku a individualizovanou terapii“. Citováno 2014-06-25.
  4. ^ "přehled farmakogenomiky". Aktuální. 16. května 2014. Citováno 2014-06-25.
  5. ^ A b Sheffield LJ, Phillimore HE (2009). „Klinické využití farmakogenomických testů v roce 2009“. Clin Biochem Rev. 30 (2): 55–65. PMC  2702214. PMID  19565025.
  6. ^ Shin J, Kayser SR, Langaee TY (duben 2009). „Farmakogenetika: od objevu po péči o pacienta“. Am J Health Syst Pharm. 66 (7): 625–37. doi:10.2146 / ajhp080170. PMID  19299369.
  7. ^ A b "Centrum pro genetické vzdělávání".[trvalý mrtvý odkaz ]
  8. ^ Becquemont L (červen 2009). „Farmakogenomika nežádoucích účinků léku: praktické aplikace a perspektivy“. Farmakogenomika. 10 (6): 961–9. doi:10,2217 / str. 09,37. PMID  19530963.
  9. ^ Hauser AS, Chavali S, Masuho I, Jahn LJ, Martemyanov KA, Gloriam DE, Babu MM (leden 2018). „Farmakogenomika GPCR drogových cílů“. Buňka. 172 (1–2): 41–54.e19. doi:10.1016 / j.cell.2017.11.033. PMC  5766829. PMID  29249361.
  10. ^ „Pokyny pro předkládání průmyslových farmakogenomických údajů“ (PDF). US Food and Drug Administration. Březen 2005. Citováno 2008-08-27.
  11. ^ Squassina A, Manchia M, Manolopoulos VG, Artac M, Lappa-Manakou C, Karkabouna S, Mitropoulos K, Del Zompo M, Patrinos GP (srpen 2010). „Realita a očekávání farmakogenomiky a personalizované medicíny: dopad převodu genetických znalostí do klinické praxe“. Farmakogenomika. 11 (8): 1149–67. doi:10,2217 / str. 10,97. PMID  20712531.
  12. ^ A b C Huser V, Cimino JJ (2013). "Poskytování podpory klinického rozhodování farmakogenomiky s využitím dat sekvenování celého genomu jako vstupu". Společné summity AMIA o řízení translační vědy. Společné summity AMIA o translační vědě. 2013: 81. PMID  24303303.
  13. ^ A b Pirmohamed M (2001). „Farmakogenetika a farmakogenomika“. Br J Clin Pharmacol. 52 (4): 345–7. doi:10.1046 / j.0306-5251.2001.01498.x. PMC  2014592. PMID  11678777.
  14. ^ A b Prasad K (2009). „Úloha regulačních agentur při převádění farmakogenetiky na kliniky“. Klinické případy Miner Bone Metab. 6 (1): 29–34. PMC  2781218. PMID  22461095.
  15. ^ Evans DA, Clarke CA (1961). „Farmakogenetika“. Br Med Bull. 17 (3): 234–40. doi:10.1093 / oxfordjournals.bmb.a069915. PMID  13697554.
  16. ^ Kalow W (2006). „Farmakogenetika a farmakogenomika: původ, stav a naděje pro personalizovanou medicínu“. Farmakogenomika J.. 6 (3): 162–5. doi:10.1038 / sj.tpj.6500361. PMID  16415920.
  17. ^ Vogel F. Moderne Probleme der Humangenetik. Ergeb Inn Med Kinderheilk 1959; 12: 52–125
  18. ^ Motulsky AG, Qi M (2006). „Farmakogenetika, farmakogenomika a ekogenetika“. J Zhejiang Univ Sci B. 7 (2): 169–70. doi:10.1631 / jzus.2006.B0169. PMC  1363768. PMID  16421980.
  19. ^ Realita a očekávání farmakogenomiky a personalizované medicíny: Dopad převodu genetických znalostí do klinické praxe. 2010
  20. ^ Debose-Boyd RA (únor 2007). "Pomocná ruka pro enzymy cytochromu p450". Cell Metab. 5 (2): 81–3. doi:10.1016 / j.cmet.2007.01.007. PMID  17276348.
  21. ^ Nebert DW, Russell DW (12. října 2002). "Klinický význam cytochromů P450". Lanceta. 360 (9340): 1155–62. doi:10.1016 / s0140-6736 (02) 11203-7. PMID  12387968. S2CID  13577054.
  22. ^ Hart SN, Wang S, Nakamoto K, Wesselman C, Li Y, Zhong XB (leden 2008). „Genetické polymorfismy v cytochromu P450 oxidoreduktáze ovlivňují mikrosomální metabolismus léčiv katalyzovaný P450“. Farmakogenetická genomika. 18 (1): 11–24. doi:10.1097 / FPC.0b013e3282f2f121. PMID  18216718. S2CID  38880360.
  23. ^ Gomes AM, Winter S, Klein K, Turpeinen M, Schaeffeler E, Schwab M, Zanger UM (duben 2009). „Farmakogenomika lidské jaterní cytochromu P450 oxidoreduktázy: multifaktoriální analýza a dopad na oxidaci mikrozomálních léků“. Farmakogenomika. 10 (4): 579–99. doi:10,2217 / str. 09.7. PMID  19374516.
  24. ^ A b C Hasler JA (únor 1999). "Farmakogenetika cytochromů P450". Mol Aspects Med. 20 (1–2): 25–137. doi:10.1016 / s0098-2997 (99) 00005-9. PMID  10575648.
  25. ^ A b Ingelman-Sundberg M (duben 2004). „Farmakogenetika cytochromu P450 a její aplikace v medikamentózní terapii: minulost, současnost a budoucnost“. Trends Pharmacol Sci. 25 (4): 193–200. doi:10.1016 / j.tips.2004.02.007. PMID  15063083.
  26. ^ Badyal DK, Dadhich AP (říjen 2001). „Cytochrom P450 a lékové interakce“ (PDF). Indian Journal of Pharmacology. 33: 248–259.
  27. ^ A b C Ingelman-Sundberg M, Nebert DW, Sim SC. „Databáze alel lidského cytochromu P450 (CYP)“. Citováno 2014-09-03.
  28. ^ A b Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C (prosinec 2007). „Vliv polymorfismů cytochromu P450 na lékové terapie: farmakogenetické, farmakoepigenetické a klinické aspekty“. Farmakologie a terapeutika. 116 (3): 496–526. doi:10.1016 / j.pharmthera.2007.09.004. PMID  18001838.
  29. ^ Sikka R, Magauran B, Ulrich A, Shannon M (prosinec 2005). „Od stolu k posteli: Farmakogenomika, nežádoucí lékové interakce a systém cytochromu P450“. Acad Emerg Med. 12 (12): 1227–35. doi:10.1111 / j.1553-2712.2005.tb01503.x. PMID  16282513.
  30. ^ Teh LK, Langmia IM, Fazleen Haslinda MH, Ngow HA, Roziah MJ, Harun R, Zakaria ZA, Salleh MZ (duben 2012). „Klinický význam VKORC1 (G-1639A a C1173T) a CYP2C9 * 3 u pacientů užívajících warfarin.“ J Clin Pharm Ther. 37 (2): 232–6. doi:10.1111 / j.1365-2710.2011.01262.x. PMID  21507031.
  31. ^ Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). „Tabulka farmakogenomických biomarkerů na štítcích s léky“. Citováno 2014-09-03.
  32. ^ A b Crews KR, Hicks JK, Pui CH, Relling MV, Evans WE (říjen 2012). „Farmakogenomika a individualizovaná medicína: převádění vědy do praxe“. Clin Pharmacol Ther. 92 (4): 467–75. doi:10.1038 / clpt.2012.120. PMC  3589526. PMID  22948889.
  33. ^ Sim SC, Kacevska M, Ingelman-Sundberg M (únor 2013). „Farmakogenomika enzymů metabolizujících léky: nejnovější informace o klinických důsledcích a endogenních účincích“. Farmakogenomika. 13 (1): 1–11. doi:10.1038 / tpj.2012.45. PMID  23089672.
  34. ^ Lee SY, McLeod HL (leden 2011). „Farmakogenetické testy v chemoterapii rakoviny: co by lékaři měli vědět pro klinické použití“. J Pathol. 223 (1): 15–27. doi:10,1002 / cesta. 2766. PMID  20818641.
  35. ^ Cohen, Nadine (listopad 2008). Farmakogenomika a personalizovaná medicína (metody ve farmakologii a toxikologii). Totowa, NJ: Humana Press. p. 6. ISBN  978-1934115046.
  36. ^ Ciccolini J, Gross E, Dahan L, Lacarelle B, Mercier C (říjen 2010). „Rutinní testování dihydropyrimidin dehydrogenázou pro předvídání závažných toxicit souvisejících s 5-fluorouracilem: humbuk nebo naděje?“. Klinická rakovina tlustého střeva a konečníku. 9 (4): 224–8. doi:10.3816 / CCC.2010.n.033. PMID  20920994.
  37. ^ Yang CG, Ciccolini J, Blesius A, Dahan L, Bagarry-Liegey D, Brunet C, Varoquaux A, Frances N, Marouani H, Giovanni A, Ferri-Dessens RM, Chefrour M, Favre R, Duffaud F, Seitz JF, Zanaret M, Lacarelle B, Mercier C (leden 2011). „Adaptivní dávkování 5-FU na základě DPD u pacientů s rakovinou hlavy a krku: dopad na účinnost a toxicitu léčby“. Cancer Chemother. Pharmacol. 67 (1): 49–56. doi:10.1007 / s00280-010-1282-4. PMID  20204365. S2CID  25362813.
  38. ^ Dean L (2012). „Léčba klopidogrelem a genotyp CYP2C19“. In Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Shrnutí lékařské genetiky. Národní centrum pro biotechnologické informace (NCBI). PMID  28520346. ID police: NBK84114.
  39. ^ Vigerust, David J .; Doneen, Amy L .; Bale, Bradley F. (2018). „Přesná zdravotní péče o pacienty s diabetem typu 2 prostřednictvím implementace genotypizace haptoglobinu“. Hranice v kardiovaskulární medicíně. 5: 141. doi:10.3389 / fcvm.2018.00141. ISSN  2297-055X. PMC  6198642. PMID  30386783.
  40. ^ Malhotra AK (2010). „Stav farmakogenetiky“. Psychiatr Times. 27 (4): 38–41, 62.
  41. ^ Williams MS (únor 2019). „Počáteční poučení z implementace programů genomické medicíny“. Roční přehled genomiky a lidské genetiky. 20 (1): 389–411. doi:10.1146 / annurev-genom-083118-014924. PMID  30811224.
  42. ^ Jen KS, Steffens M, Swen JJ, Patrinos GP, Guchelaar HJ, Stingl JC (říjen 2017). „Lékařské vzdělávání ve farmakogenomice - výsledky průzkumu o farmakogenetických znalostech u zdravotnických pracovníků v rámci evropského projektu klinické implementace evropské farmakogenomiky Všudypřítomná farmakogenomika (U-PGx)“. Evropský žurnál klinické farmakologie. 73 (10): 1247–1252. doi:10.1007 / s00228-017-2292-5. PMC  5599468. PMID  28669097.
  43. ^ Carlson B (2012). „Vanderbilt je průkopníkem genetiky lůžek u postele“. Biotechnologie zdravotní péče. 9 (2): 31–2. PMC  3411230. PMID  22876213.
  44. ^ Peterson JF, Field JR, Shi Y, Schildcrout JS, Denny JC, McGregor TL a kol. (Srpen 2016). „Postoje lékařů po rozsáhlé implementaci farmakogenomiky“. The Pharmacogenomics Journal. 16 (4): 393–8. doi:10.1038 / tpj.2015.57. PMC  4751074. PMID  26261062.
  45. ^ Drozda K, Pacanowski MA, Grimstein C, Zineh I (srpen 2018). „Farmakogenetické značení léčiv schválených FDA: retrospektivní regulace“. JACC: Basic to Translational Science. 3 (4): 545–549. doi:10.1016 / j.jacbts.2018.06.001. PMC  6115648. PMID  30175278.
  46. ^ „Tvůrci farmakogenetických testů povzbuzují pokrytí UnitedHealth. Ostatní plátci tam ještě nejsou“. MedTech Dive. Citováno 2019-12-29.
  47. ^ Foster A, Wang Z, Usman M, Stirewalt E, Buckley P (prosinec 2007). „Farmakogenetika antipsychotických nežádoucích účinků: Případové studie a přehled literatury pro klinické pracovníky“. Neuropsychiatr Dis Treat. 3 (6): 965–973. doi:10,2147 / ndt.s1752. PMC  2656342. PMID  19300635.
  48. ^ „Farmakogenetika: zvýšení bezpečnosti a účinnosti farmakoterapie [brožura]“ (PDF). Americká lékařská asociace. 2011.
  49. ^ „Sdělení FDA o bezpečnosti léčiv: Aktualizace hodnocení bezpečnosti užívání kodeinu u dětí; nové krabicové varování a kontraindikace při použití po tonzilektomii a / nebo adenoidektomii“. United States Food and Drug Administration. 2013-02-20.
  50. ^ Ritsner, Michael (2013). Polypharmacy in Psychiatry Practice, Volume I. Multiple Medication Strategies. Dordrecht: Springer Science and Business Media. ISBN  978-94-007-5804-9.
  51. ^ „Vzory užívání léků ve Spojených státech“. Boston University, Slone Epidemiology Center. 2006.
  52. ^ „Farmakogenetika a farmakogenomika: Nejmodernější a potenciální socioekonomické dopady v EU“. Evropská komise, Společné výzkumné středisko, Institut pro perspektivní technologická studia. 01.04.2006.
  53. ^ "Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels". United States Food and Drug Administration. 19. 06. 2013.
  54. ^ Abrahams E, Silver M (July 2009). "The case for personalized medicine". Journal of Diabetes Science and Technology. 3 (4): 680–4. doi:10.1177/193229680900300411. PMC  2769975. PMID  20144313.
  55. ^ A b C Vivot A, Boutron I, Ravaud P, Porcher R (September 2015). "Guidance for pharmacogenomic biomarker testing in labels of FDA-approved drugs". Genetika v medicíně. 17 (9): 733–8. doi:10.1038/gim.2014.181. PMID  25521333.
  56. ^ Xie HG, Frueh FW (2005). "Pharmacogenomics steps toward personalized medicine" (PDF). Personalizovaná medicína. 2 (4): 325–337. doi:10.2217/17410541.2.4.325. PMID  29788578.
  57. ^ Katsnelson A (May 2005). "Cautious welcome for FDA pharmacogenomics guidance". Přírodní biotechnologie. 23 (5): 510. doi:10.1038/nbt0505-510. PMID  15877053. S2CID  28473989.
  58. ^ A b Swen JJ, Huizinga TW, Gelderblom H, de Vries EG, Assendelft WJ, Kirchheiner J, Guchelaar HK (2007). "Translating Pharmacogenomics: Challenges on the Road to the Clinic". PLOS Medicine. 4 (8): 1317–24. doi:10.1371/journal.pmed.0040209. PMC  1945038. PMID  17696640.
  59. ^ A b Stanek EJ, Sanders CL, Taber KA, Khalid M, Patel A, Verbrugge RR, Agatep BC, Aubert RE, Epstein RS, Frueh FW (Mar 2012). "Adoption of pharmacogenomic testing by US physicians: results of a nationwide survey". Clin Pharmacol Ther. 91 (3): 450–8. doi:10.1038/clpt.2011.306. PMID  22278335. S2CID  21366195.
  60. ^ Ma JD, Lee KC, Kuo GM (August 2012). "Clinical application of pharmacogenomics". J Pharm Pract. 25 (4): 417–27. doi:10.1177/0897190012448309. PMID  22689709. S2CID  1212666.
  61. ^ Wikoff WR, Frye RF, Zhu H, Gong Y, Boyle S, Churchill E, Cooper-Dehoff RM, Beitelshees AL, Chapman AB, Fiehn O, Johnson JA, Kaddurah-Daouk R (2013). "Pharmacometabolomics reveals racial differences in response to atenolol treatment". PLOS ONE. 8 (3): e57639. doi:10.1371/journal.pone.0057639. PMC  3594230. PMID  23536766.
  62. ^ Rotimi CN, Jorde LB (2010). "Ancestry and disease in the age of genomic medicine". N Engl J Med. 363 (16): 1551–8. doi:10.1056/NEJMra0911564. PMID  20942671. S2CID  21293807.
  63. ^ Bloche MG (2004). "Race-based therapeutics". N Engl J Med. 351 (20): 2035–7. doi:10.1056/NEJMp048271. PMID  15533852. S2CID  1467851.
  64. ^ Frank R (March 30 – April 1, 2006). "Back with a Vengeance: the Reemergence of a Biological Conceptualization of Race in Research on Race/Ethnic Disparities in Health". Annual Meeting of the Population Association of America. Los Angeles, Kalifornie. Archivovány od originál 1. prosince 2008. Citováno 2008-11-20.
  65. ^ Crawley L (2007). "The paradox of race in the Bidil debate". J Natl Med Assoc. 99 (7): 821–2. PMC  2574363. PMID  17668653.
  66. ^ Kalow W (2005). Farmakogenomika. New York: Taylor & Francis. str.552 –3. ISBN  978-1-57444-878-8.
  67. ^ Thorpe DS (2001). "Combinatorial chemistry: starting the second decade". Farmakogenomika J.. 1 (4): 229–32. doi:10.1038/sj.tpj.6500045. PMID  11908762.
  68. ^ Paul NW, Fangerau H (December 2006). "Why should we bother? Ethical and social issues in individualized medicine". Curr Drug Targets. 7 (12): 1721–7. doi:10.2174/138945006779025428. PMID  17168846.
  69. ^ The Creative Destruction of Medicine: How the Digital Revolution Will Create Better Health Care. New York: Základní knihy. 2012. ISBN  978-0-465-02550-3.
  70. ^ A b C Corrigan OP (March 2005). "Pharmacogenetics, ethical issues: review of the Nuffield Council on Bioethics Report". J. Med. Etika. 31 (3): 144–8. doi:10.1136/jme.2004.007229. PMC  1734105. PMID  15738433.
  71. ^ Breckenridge A, Lindpaintner K, Lipton P, McLeod H, Rothstein M, Wallace H (September 2004). "Pharmacogenetics: ethical problems and solutions". Nat. Genet. 5 (9): 676–80. doi:10.1038/nrg1431. PMID  15372090. S2CID  6149591.
  72. ^ Barh D, Dhawan D, Ganguly NK (2013). Omics for Personalized Medicine. India: Springer Media. doi:10.1007/978-81-322-1184-6. ISBN  978-81-322-1183-9. S2CID  46120003.
  73. ^ Stram D (2014). "Post-GWAS Analyses". Design, Analysis, and Interpretation of Genome-Wide Association Scans. Statistiky pro biologii a zdraví. Los Angeles: Springer Science and Business Media. pp. 285–327. doi:10.1007/978-1-4614-9443-0_8. ISBN  978-1-4614-9442-3.

Další čtení

externí odkazy

Journals: