PASLI nemoc - PASLI disease - Wikipedia

PASLI nemoc
SpecialitaLékařská genetika

PASLI nemoc je vzácný genetická porucha z imunitní systém. PASLI znamená „aktivace delty p110 mutace způsobující stárnutí T buňky, lymfadenopatie, a imunodeficience. “ Imunodeficience se projevuje jako opakující se infekce obvykle začínající v dětství. Patří mezi ně bakteriální infekce dýchací systém a chronické virémie kvůli Virus Epstein-Barr (EBV) a / nebo cytomegalovirus (CMV). Jedinci s onemocněním PASLI mají také zvýšené riziko spojené s EBV lymfom. Vyšetřovatelé Carrie Lucas, Michael Lenardo a Gulbu Uzel v Národní institut pro alergie a infekční nemoci v USA Národní institut zdraví a Sergej Nejentsev na Univerzita v Cambridge Spojené království současně popsalo mutaci způsobující tento stav, kterou nazvali Aktivovaný PI3K Delta syndrom (APDS).[1][2]

Příznaky a symptomy

Obrázek 2: Navrhovaný model účinků aktivačních substitucí (červená hvězdička) v p110δ [1]

Klinicky je onemocnění PASLI charakterizováno opakovanými sinopulmonálními infekcemi, které mohou vést k progresivnímu poškození dýchacích cest. Lidé také mají lymfoproliferace (velké lymfatické uzliny a slezina), chronická virémie způsobená EBV nebo CMV, výrazné lymfoidní uzliny na povrchu sliznice, autoimunitní cytopenie a B-buňka řízená EBV lymfom. Důležité je, že klinické projevy a průběhy onemocnění jsou u některých jedinců vážně postižených proměnlivé, zatímco u jiných se projevy nemoci projevují málo. Tento "variabilní expresivita „, Dokonce i ve stejné rodině, mohou být zarážející a lze je vysvětlit rozdíly v životním stylu a expozici patogeny, účinnost léčby nebo jiné genetické modifikátory.[1][2]

Genetika

Onemocnění PASLI je způsobeno mutace zesílení funkce v gen PIK3CD, což znamená fosfatidylinositol 3-kináza, katalytické, delta.[3] PIK3CD mapy na člověka chromozom 1p 36.2 [4] a kóduje p110δ katalytická podjednotka PI (3) K. Podjednotka p110δ je protein 1044 aminokyseliny která je převážně vyjádřena v leukocyty a hraje roli v adaptivní imunita. PI (3) K. enzymy jsou aktivovány řadou buněčné povrchové receptory včetně antigenních receptorů na lymfocytech. Jakmile se aktivují, budou fosforylát inositol lipidy v buněčná membrána, který spouští další následné signalizační události.

Varianta PASLI nemoci může být způsobena heterozygotem spojovací místo mutace v PIK3R1, který kóduje p85α, p55a a p50a regulační PI3K podjednotky. Tito pacienti trpí opakujícími se sinopulmonálními chorobami infekce a lymfoproliferace, vykazují hyperaktivní PI3K signalizace a mají výraznou expanzi a zkosení periferní krve CD8 + T buňky směrem k terminálně diferencovaným, stárnoucí efektorové buňky s krátkou telomery.[5]

Obrázek 1: proteinové domény p110δ; svislé červené čáry označují polohy substitučních mutací. ABD, doména vázající adaptér; RDB, doména vázající Ras.[1]

P110δ obsahuje alespoň pět domén (obrázek 1): doména vázající adaptér, Ras GTPáza - vazebná doména, PI (3) doména C2 typu K, spirálová doména a kinázová doména.[1] Mutace byly identifikovány ve více doménách,[1] i když se zdá, že v C laloku kinázové domény existuje rekurentní přechodová mutace (G> A způsobující E1021K),[1][2] což vede ke konstitutivní aktivaci funkce enzymu. Specifické mutanty p110δ způsobují silnější vazbu na membrány a uvolňují inhibici kinázy regulačními proteiny.[1][2] Zdá se, že tyto změny ovlivňují imunitní systém prostřednictvím nadměrné aktivace dráhy mTOR po proudu.[1]

Dědictví

Onemocnění PASLI se dědí v autosomálně dominantní způsob. To znamená, že k onemocnění PASLI potřebuje jeden jediný abnormální gen od svých rodičů. Ze dvou kopií PIK3CD každý člověk nese, nenormální PIK3CD gen dominuje navzdory skutečnosti, že shoda PIK3CD gen od druhého rodiče je normální. Navíc dominantní dědičnost znamená, že většina rodin s PASLI onemocněním postihla příbuzné v každé generaci na straně rodiny s mutací. Alternativní typ PIK3CD mutace se nazývá de novo, což znamená, že mutace nebyla zděděna od rodičů, ale spíše spontánně vznikla u pacienta.

Děti rodiče, který nese PIK3CD mutace mají 50% šanci zdědit mutaci. V rodině riziko každého dítěte zdědí mutované PIK3CD gen je nezávislý o tom, zda mutaci mají nebo nemají ostatní sourozenci. Například pokud mají první tři děti v rodině mutaci, další dítě má stejné 50% riziko zdědění mutace. U dětí, které nezdědí abnormální gen, se neobjeví onemocnění PASLI nebo mutace nebude přenášena.

Varianta PASLI choroby způsobená mutacemi v PIK3R1 se také dědí v autosomálně dominantní způsob.

Diagnóza

Klinické příznaky jsou způsobeny imunologickými abnormalitami (obrázek 2). Mezi ně patří nedostatek paměťových buněk CD27 + B, nadměrné zastoupení CD10 + přechodné B buňky, expandované efektorové (CCR7-) T buňky, expandované CD57 + senescentní CD8 + T buňky a změny v séru imunoglobulin koncentrace, většinou s normálními až zvýšenými koncentracemi IgM a snížené koncentrace IgA.[1]

Léčba

Po stanovení diagnózy je léčba založena na klinickém stavu jedince. Na základě zjevné aktivace dráha mTOR, Lucas a kolegové [1] léčených pacientů s rapamycin, inhibitor mTOR. To se efektivně snížilo hepatosplenomegalie a lymfadenopatie, s největší pravděpodobností obnovením normální rovnováhy naivních, efektorových a paměťových buněk v imunitním systému pacientů. Je zapotřebí více výzkumu, aby bylo možné určit nejúčinnější načasování a dávkování tohoto léku a prozkoumat další možnosti léčby. Vyšetřovatelé v Národním ústavu pro alergie a infekční choroby v USA National Institutes of Health mají v současné době klinické protokoly ke studiu nových přístupů k diagnostice a léčbě této poruchy.[6]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA , Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G (2014). "Dominantní aktivující zárodečné mutace v genu kódujícím katalytickou podjednotku p110δ PI (3) K vedou k stárnutí T buněk a lidské imunodeficienci". Přírodní imunologie. 15 (1): 88–97. doi:10.1038 / ni.2771. PMC  4209962. PMID  24165795.
  2. ^ A b C d Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markeli G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debré M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Spehens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinum M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S (2013). „Mutace genu fosfoinositid 3-kinázy δ předurčuje infekci dýchacích cest a poškození dýchacích cest“. Věda. 342 (6160): 866–871. Bibcode:2013Sci ... 342..866A. doi:10.1126 / science.1243292. PMC  3930011. PMID  24136356.
  3. ^ "OMIM: FOSFATIDYLINOSITOL 3-KINAS, KATALYTICKÝ, DELTA; PIK3CD". OMIM. Univerzita Johna Hopkinse. Citováno 8. prosince 2018.
  4. ^ Seki N; Nimura Y; Ohira M; Saito T; Ichimiya S; Nomura N; Nakagawara A (1997). "Identifikace a přiřazení chromozomu lidského genu kódujícího novou fosfatidylinositol-3 kinázu". DNA Res. 4 (5): 355–358. doi:10.1093 / dnares / 4.5.355. PMID  9455486.
  5. ^ Lucas, Carrie L .; Zhang, Yu; Venida, Anthony; Wang, Ying; Hughes, Jason; McElwee, Joshua; Butrick, Morgan; Matthews, Helen; Price, Susan; Biancalana, Matthew; Wang, Xiaochuan; Richards, Michael; Pozos, Tamara; Barlan, Isil; Ozen, Ahmet; Rao, Koneti; Su, Helen; Lenardo, Michael (2014). „Heterozygotní sestřihová mutace v PIK3R1 způsobuje lidskou imunodeficienci s lymfoproliferací v důsledku dominantní aktivace PI3K“. Journal of Experimental Medicine. 211 (13): 2537–2547. doi:10.1084 / jem.20141759. PMC  4267241. PMID  25488983.
  6. ^ Clinicaltrials.gov, ID studie: NCT00246857 a NCT00001467

externí odkazy

Klasifikace