DNM1L - DNM1L

DNM1L
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyDNM1L, DLP1, DRP1, DVLP, DYMPLE, EMPF, HDYNIV, dynamin 1, dynamin 1, EMPF1, OPA5
Externí IDOMIM: 603850 MGI: 1921256 HomoloGene: 6384 Genové karty: DNM1L
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomic location for DNM1L
Genomic location for DNM1L
Kapela12p11.21Start32,679,200 bp[1]
Konec32,745,650 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE DNM1L 203105 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10059

74006

Ensembl

ENSG00000087470

ENSMUSG00000022789

UniProt

O00429

Q8K1M6

RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)
Místo (UCSC)Chr 12: 32,68 - 32,75 MbChr 16: 16,31 - 16,36 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein podobný dynaminu-1 je GTPáza který reguluje mitochondriální štěpení. U lidí je protein podobný dynaminu-1, který se obvykle označuje jako protein 1 související s dynaminem (Drp1), kódován DNM1L gen.[5][6][7]

Struktura

Drp1, který je členem dynamin nadrodina proteinů, se skládá z GTPázy a efektorové domény GTPázy, které jsou od sebe odděleny šroubovicovým segmentem aminokyselin.[8] K dispozici jsou 3 myši a 6 lidí izoformy Drp1, včetně mozkově specifické varianty.[9] Drp1 existuje jako homooligomery[10] a jeho funkce závisí na jeho oligomerační schopnosti.[11]

Funkce

Mitochondrie rutinně podstupují štěpení a fúzní události, které udržují dynamickou retikulární síť. Drp1 je základní součástí mitochondriální štěpení.[12] Ve skutečnosti mají neurony s deficitem Drp1 velké, silně propojené mitochondrie.,[13] v důsledku nefunkčního štěpného zařízení. Štěpení pomáhá usnadnit mitofagie, což je rozpad a recyklace poškozených mitochondrií. Dysfunkce v aktivitě DRP může vést k tomu, že mutovaná DNA nebo nefunkční proteiny difundují po celém mitochondriálním systému. Štěpení navíc vede k fragmentovaným mitochondriím, které jsou schopnější produkovat reaktivní formy kyslíku, které mohou narušit normální biochemické procesy uvnitř buněk.[14] ROS může být vytvořen z neúplného přenosu elektronů elektronovým transportním řetězcem. Štěpení dále ovlivňuje tok vápníku v buňce a spojuje Drp1 s apoptózou a rakovinou.[15]

Několik studií ukázalo, že Drp1 je nezbytný pro správný embryonální vývoj. Drp1 knockout myši vykazují abnormální vývoj mozku a umírají kolem embryonálního dne 12. U nervově specifických myší s knockoutem Drp1 je velikost mozku snížena a apoptóza se zvyšuje. Tvorba synapse a růst neuritů jsou také narušeni. Druhá skupina vědců vytvořila další neurální specifickou knockoutovou linii myši. Zjistili, že vyřazení Drp1 mělo za následek výskyt velkých mitochondrií v Purkyňovy buňky a zabráněno tvorba neurální trubice.[9]

U lidí ztráta funkce Drp1 ovlivňuje vývoj mozku a je také spojena s časnou úmrtností.[8]

Interakce

Většina znalostí o mitochondriální štěpení pochází ze studií s droždí. Kvasinky homolog Drp1 je dynamin-1 (Dnm1), který interaguje s Fis1 prostřednictvím Mdv1. Tato interakce způsobí, že Dnm1 se oligomerizuje a tvoří kruhy kolem dělících se mitochondrií v takzvaném „zúženém bodě“.[8][16] Ukázalo se také, že Drp1 interaguje s GSK3B.[6] U savců zahrnují receptory Drp1 Mff, Mid49 a Mid51[17][18]

Posttranslační úpravy na Drp1 (např. fosforylace ) může změnit jeho aktivitu a ovlivnit rychlost štěpení.[19]

Drp1 má dvě hlavní fosforylační místa. Fosforylačním místem CDK je S579 a PKA místem je S600 v izoformě Drp1 3. Fosforylace pomocí CDK se považuje za aktivační, zatímco fosforylace PKA se považuje za inhibiční. Nedávno, CaMKII Bylo prokázáno, že fosforyluje Drp1 na S616. Ukázalo se, že k tomu došlo v reakci na chronickou beta-adrenergní stimulaci a na podporu otevření mPTP.[20] Mezi další posttranslační úpravy patří S-nitrosylace, sumoylace, a ubikvitinace. Vyšší S-nitrosylační modifikace Drp1, která zvyšuje aktivitu Drp1, byly pozorovány u Alzheimerova choroba Choroba. Dále bylo prokázáno, že Drp1 interaguje s monomery Ap, o nichž se předpokládá, že hrají důležitou roli při Alzheimerově chorobě, což zhoršuje onemocnění a jeho příznaky.[21] Drp1 byl spojen s řadou cest a procesů včetně buněčného dělení, apoptóza, a nekróza. Ukázalo se, že Drp1 se stabilizuje p53 během oxidativního stresu podporuje jeho translokaci do mitochondrií a podporuje nekrózu související s mitochondriemi.[22] Kromě toho cyklin B1-CDK aktivuje Drp1, což způsobuje fragmentaci a zajišťuje distribuci mitochondrií do každé dceřiné buňky po mitóze. Podobně jsou různé transkripční řadiče schopné měnit aktivitu Drp1 prostřednictvím genové exprese a regulace. Například, PPARGC1A a [HIF1A] regulovali aktivitu Drp1 prostřednictvím genové exprese.[14]

Terapie

U možných terapeutik pro různé nemoci se uvažuje o inhibici Drp1. Nejvíce studovaným inhibitorem je malá molekula s názvem inhibitor mitochondriálního dělení 1 (mdivi¬1), který ve skutečnosti inhibuje komplex 1 na mitochondriálním dýchacím řetězci.[23] Předpokládaná funkce inhibitorů brání aktivitě GTPázy Drp1. Zabránění aktivaci a lokalizaci do mitochondrií.[14] Bylo prokázáno, že Midiv-1 tlumí účinky ischemického reperfuzního poškození po srdeční zástavě. Léčba zabránila jak fragmentaci mitochondrií, tak zvýšené životaschopnosti buněk.[24] Podobně midiv-1 prokázal neuroprotektivní účinky tím, že výrazně snižuje smrt neuronů v důsledku záchvatu. Studie dále prokázala, že midiv-1 je schopen zabránit aktivaci kaspázy 3 obrácením uvolňování cytochromu c při vnitřní apoptóze.[25] Ať už mdivi-1 inhibuje Drp1 nebo ne, jeho terapeutický potenciál je jistě evidentní. Kromě přímé inhibice Drp1 byly studovány určité inhibitory proteinů zapojených do posttranslačních modifikací Drp1. FK506 je inhibitor kalcineurinu, jehož funkcí je defosforylace serinové 637 polohy Drp1, což podporuje translokaci do mitochondrií a fragmentaci. Ukázalo se, že FK506 také zachovává mitochondriální morfologii po reperfuzním poškození.[24]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000087470 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022789 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Shin HW, Shinotsuka C, Torii S, Murakami K, Nakayama K (září 1997). "Identifikace a subcelulární lokalizace nového savčího dynaminu souvisejícího proteinu homologního s kvasinkami Vps1p a Dnm1p". Journal of Biochemistry. 122 (3): 525–30. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021784. PMID  9348079.
  6. ^ A b Hong YR, Chen CH, Cheng DS, Howng SL, Chow CC (srpen 1998). „Protein podobný lidskému dynaminu interaguje s glykogensyntázovou kinázou 3beta“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 249 (3): 697–703. doi:10.1006 / bbrc.1998.9253. PMID  9731200.
  7. ^ „Entrez Gene: DNM1L dynamin 1 like“.
  8. ^ A b C Westermann B (prosinec 2010). "Mitochondriální fúze a štěpení v buněčném životě a smrti". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 11 (12): 872–84. doi:10.1038 / nrm3013. PMID  21102612. S2CID  3342603.
  9. ^ A b Reddy PH, Reddy TP, Manczak M, Calkins MJ, Shirendeb U, Mao P (červen 2011). „Protein 1 související s dynaminem a mitochondriální fragmentace u neurodegenerativních onemocnění“. Recenze výzkumu mozku. 67 (1–2): 103–18. doi:10.1016 / j.brainresrev.2010.11.004. PMC  3061980. PMID  21145355.
  10. ^ Kwapiszewska K, Kalwarczyk T, Michalská B, Szczepański K, Szymański J, Patalas-Krawczyk P, Andryszewski T, Iwan M, Duszyński J, Hołyst R (duben 2019). "Stanovení stavu oligomerizace proteinu Drp1 v živých buňkách v nanomolárních koncentracích". Vědecké zprávy. 9 (1): 5906. doi:10.1038 / s41598-019-42418-0. PMC  6459820. PMID  30976093.
  11. ^ Michalska BM, Kwapiszewska K, Szczepanowska J, Kalwarczyk T, Patalas-Krawczyk P, Szczepański K, Hołyst R, Duszyński J, Szymański J (květen 2018). „Pohled na štěpný mechanismus kvantitativní charakterizací distribuce proteinu Drp1 v živé buňce“. Vědecké zprávy. 8 (1): 8122. doi:10.1038 / s41598-018-26578-z. PMC  5970238. PMID  29802333.
  12. ^ Smirnova E, Shurland DL, Ryazantsev SN, van der Bliek AM (říjen 1998). „Protein související s lidským dynaminem řídí distribuci mitochondrií“. The Journal of Cell Biology. 143 (2): 351–8. doi:10.1083 / jcb.143.2.351. PMC  2132828. PMID  9786947.
  13. ^ Wiemerslage L, Lee D (březen 2016). „Kvantifikace mitochondriální morfologie u neuritů dopaminergních neuronů pomocí více parametrů“. Journal of Neuroscience Methods. 262: 56–65. doi:10.1016 / j.jneumeth.2016.01.008. PMC  4775301. PMID  26777473.
  14. ^ A b C Archer SL (prosinec 2013). "Mitochondriální dynamika - mitochondriální štěpení a fúze u lidských chorob". The New England Journal of Medicine. 369 (23): 2236–51. doi:10.1056 / NEJMra1215233. PMID  24304053. S2CID  2346449.
  15. ^ Zhang C, Yuan XR, Li HY, Zhao ZJ, Liao YW, Wang XY, Su J, Sang SS, Liu Q (leden 2014). „Downregualtion of dynamin-related protein 1 atenued glutamate-vyvolaná excitotoxicita prostřednictvím regulace mitochondriální funkce způsobem závislým na vápníku v buňkách HT22“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 443 (1): 138–43. doi:10.1016 / j.bbrc.2013.11.072. PMID  24284040.
  16. ^ Lackner LL, Horner JS, Nunnari J (srpen 2009). "Mechanická analýza efektoru dynaminu". Věda. 325 (5942): 874–7. doi:10.1126 / science.1176921. PMC  6546417. PMID  19679814.
  17. ^ Otera H, Wang C, Cleland MM, Setoguchi K, Yokota S, Youle RJ, Mihara K (prosinec 2010). „Mff je základním faktorem pro mitochondriální nábor Drp1 během mitochondriálního štěpení v savčích buňkách“. The Journal of Cell Biology. 191 (6): 1141–58. doi:10.1083 / jcb.201007152. PMC  3002033. PMID  21149567.
  18. ^ Palmer CS, Osellame LD, Laine D, Koutsopoulos OS, Frazier AE, Ryan MT (červen 2011). „MiD49 a MiD51, nové součásti mitochondriálního štěpného zařízení“. Zprávy EMBO. 12 (6): 565–73. doi:10.1038 / embor.2011.54. PMC  3128275. PMID  21508961.
  19. ^ Knott AB, Perkins G, Schwarzenbacher R, Bossy-Wetzel E (červenec 2008). „Mitochondriální fragmentace v neurodegeneraci“. Recenze přírody. Neurovědy. 9 (7): 505–18. doi:10.1038 / nrn2417. PMC  2711514. PMID  18568013.
  20. ^ Xu S, Wang P, Zhang H, Gong G, Gutierrez Cortes N, Zhu W, Yoon Y, Tian R, Wang W (říjen 2016). „CaMKII indukuje přechod permeability prostřednictvím fosforylace Drp1 během chronické stimulace β-AR“. Příroda komunikace. 7: 13189. doi:10.1038 / ncomms13189. PMC  5067512. PMID  27739424.
  21. ^ Yan MH, Wang X, Zhu X (září 2013). „Mitochondriální vady a oxidační stres u Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby“. Radikální biologie a medicína zdarma. 62: 90–101. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2012.11.014. PMC  3744189. PMID  23200807.
  22. ^ Guo X, Sesaki H, Qi X (červenec 2014). „Drp1 stabilizuje p53 na mitochondriích ke spuštění nekrózy za podmínek oxidačního stresu in vitro a in vivo“. The Biochemical Journal. 461 (1): 137–46. doi:10.1042 / BJ20131438. PMC  4381936. PMID  24758576.
  23. ^ Bordt EA, Clerc P, Roelofs BA, Saladino AJ, Tretter L, Adam-Vizi V, Cherok E, Khalil A, Yadava N, Ge SX, Francis TC, Kennedy NW, Picton LK, Kumar T, Uppuluri S, Miller AM, Itoh K, Karbowski M, Sesaki H, Hill RB, Polster BM (březen 2017). „Předpokládaný inhibitor Drp1 mdivi-1 je reverzibilní mitochondriální komplex I, který moduluje reaktivní druhy kyslíku“. Vývojová buňka. 40 (6): 583–594.e6. doi:10.1016 / j.devcel.2017.02.020. PMC  5398851. PMID  28350990.
  24. ^ A b Sharp WW, Fang YH, Han M, Zhang HJ, Hong Z, Banathy A, Morrow E, Ryan JJ, Archer SL (leden 2014). „Diastolická dysfunkce zprostředkovaná proteinem 1 (Drp1) při ischemicko-reperfuzním poškození myokardu: terapeutické výhody inhibice Drp1 pro snížení mitochondriálního štěpení“. FASEB Journal. 28 (1): 316–26. doi:10.1096 / fj.12-226225. PMC  3868827. PMID  24076965.
  25. ^ Xie N, Wang C, Lian Y, Zhang H, Wu C, Zhang Q (červen 2013). „Selektivní inhibitor Drp1, mdivi-1, chrání před buněčnou smrtí hipokampálních neuronů u záchvatů vyvolaných pilokarpinem u potkanů.“ Neurovědy Dopisy. 545: 64–8. doi:10.1016 / j.neulet.2013.04.026. PMID  23628672. S2CID  46558819.

Další čtení

externí odkazy