Nežádoucí účinky cyproteron-acetátu - Side effects of cyproterone acetate

The vedlejší efekty z cyproteronacetát (CPA), a steroidní antiandrogen a progestin, včetně jeho častých a vzácných nežádoucích účinků, byly studovány a charakterizovány. Je to obecně dobře-tolerováno a má mírný profil vedlejších účinků, bez ohledu na dávkování, pokud se používá jako progestin nebo antiandrogen v kombinaci s estrogen jako ethinylestradiol nebo estradiol valerát u žen.^[1][2] Mezi vedlejší účinky CPA patří hypogonadismus a související příznaky jako demasculinizace, sexuální dysfunkce, neplodnost, a osteoporóza; prsa změny jako např citlivost prsou, rozšíření, a gynekomastie; emocionální změny jako např únava a Deprese; a další vedlejší účinky, jako je nedostatek vitaminu B12 slabý glukokortikoid účinky a zvýšené jaterní enzymy.^[3] Přibývání na váze může dojít u CPA, pokud se používá ve vysokých dávkách.^[4][5] Některé z vedlejších účinků CPA lze zlepšit nebo jim zcela zabránit, pokud je kombinován s estrogenem nedostatek estrogenu.^[6][7] Málo kvantitativní data jsou k dispozici u mnoha potenciálních vedlejších účinků CPA.^[8] Souhrnná data snášenlivosti pro CPA nejsou v literatuře k dispozici.^[9]

Při velmi vysokých dávkách u starších mužů s rakovinou prostaty může CPA způsobit kardiovaskulární vedlejší efekty. CPA může produkovat jen zřídka krevní sraženiny, poškození jater, nadměrně vysoké hladiny prolaktinu, prolaktinomy, a meningiomy. Na přerušení z vysokých dávek může CPA produkovat nedostatek adrenalinu jako vybrání účinek.

Přehled

Nízké hladiny hormonů

Nežádoucí účinky u mužů způsobené antiandrogenními a antigonadotropními vlastnostmi CPA zahrnují fyzické demasculinizace, sexuální dysfunkce (počítaje v to ztráta libida a erektilní dysfunkce ), absence ejakulátu, postižený spermatogeneze, atrofie varlat a reverzibilní neplodnost.^[10][11] Bylo popsáno, že CPA způsobuje „závažné“ potlačení sexuální apetit a erektilní účinnost u mužů s rakovinou prostaty, srovnatelná s tou, která byla pozorována při chirurgickém zákroku kastrace.^[12] Z důvodu potlačení výroby estrogeny dlouhodobé užívání vysokých dávek CPA bez současné léčby estrogeny může vést k rozvoji osteoporóza u obou pohlaví.^[13] CPA může také někdy způsobit prsa změny u mužů včetně gynekomastie (vývoj prsou) a citlivost prsou.^[10] Byly hlášeny míry gynekomastie od 6 do 30%.^{[14][15][16][9]} Galaktorea (odtok mléka) se může vyskytnout také u mužů v důsledku silných progestogenních účinků CPA.^[10] Užívání CPA u mužů je spojováno s celulitida, který se také připisuje nedostatku androgenu.^[17]

Deprese

CPA byla občas spojována s depresivní změny nálady u mužů i žen.^[18] Podobné depresivní změny byly pozorovány při kastraci a mohou být důsledkem androgenní deprivace u mužů.^[18] Ve velkých studiích byl výskyt deprese 1 až 10% u obou žen užívajících vysokou dávku CPA v kombinaci s estrogenem pro androgenně závislé podmínky kůže a vlasů a mužů užívajících vysokou dávku CPA samostatně nebo ve spojení s kastrací na prostatu rakovina.^[3][19][20] V některých malých studiích však byla u žen hlášena relativně vysoká míra deprese ve výši 20 až 30% u CPA s nízkou i vysokou dávkou v kombinaci s estrogenem.^[21][22][23] V jednom velkém randomizovaná kontrolovaná studie kteří provedli přímé přímé srovnání vysoké dávky (100 mg / den) s nízkou dávkou CPA (2 mg / den), v kombinaci s estrogenem, byla celková míra deprese 12,7% a míra se mezi oběma skupinami nelišily.^[5] Přes určitou souvislost s depresí popsali někteří vědci výskyt deprese u žen užívajících CPA v kombinaci s estrogenem jako „pozoruhodně nízký“, což podle nich může souviset s pozitivními psychologickými účinky zlepšení androgenních symptomů.^[3]

Randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající kognitivní a emoční účinky Agonisté GnRH a CPA u 82 mužů s rakovinou prostaty nezjistily po 6 měsících léčby žádné významné rozdíly ve skóre na škále deprese úzkosti 21 (DASS-21).^[24] Dvanáctiměsíční sledování 62 mužů však zjistilo významné zvýšení emoční tísně měřené pomocí DASS-21 v CPA a ostražité čekání skupiny vzhledem ke skupinám agonistů GnRH.^[25][26] Průměrné úrovně emočního utrpení však zůstaly v normálním rozmezí.^[26]

Retrospektivní studie uvádí, že míra deprese byla vyšší u CPA (8,3%) než u Analogy GnRH (2,2%), pokud byly oba použity v kombinaci s estrogenem u transgender žen, ačkoli tato studie nekontrolovala náladu související zmatky.^[27] Další retrospektivní studie u transgender žen, která používala Beck Depression Inventory ‐ II a další škály nezjistili žádné významné rozdíly v psychické pohodě nebo spokojenosti s kombinací estrogenu a CPA nebo agonisty GnRH.^[28] Bylo zjištěno, že hormonální terapie u transgender žen, včetně studií, které používaly CPA, vedla k významnému snížení depresivních příznaků.^[29][30]

V sérii relativně malých studií kombinace nízké dávky CPA a ethinylestradiolu jako antikoncepční pilulky byla hlášena deprese v 1,3 až 4% cyklů.^[31] To je podobné rychlosti změn nálady (<3,5%) pozorované u antikoncepčních pilulek obsahujících jiné progestiny.^[31] A farmakoepidemiologické studie s využitím údajů z Spojené království Databáze výzkumu praktických lékařů zjistili, že výskyt deprese u antikoncepčních pilulek obsahujících CPA byl stejný jako u antikoncepčních pilulek obsahujících jiné progestiny (IRR = 0.99).^[32] V klinických studiích kombinace nízké dávky CPA a estradiolvalerátu pro léčbu menopauzálních symptomů bylo zjištěno, že již existující nepříznivé příznaky nálady byly významně zlepšeny.^[33]

Vzhledem k možnému vedlejšímu účinku zhoršených depresivních příznaků může být vhodné používat CPA s opatrností u jedinců s depresí v anamnéze, zejména pokud jsou závažní.^[34]

Ztráta kostí

Androgenní deprivační terapie s léky, jako je CPA nebo Modulátory GnRH nebo s orchiektomie, má za následek hluboký nedostatek androgenů i estrogenů u mužů.^[35][36] Je známo, že tyto hormony, zejména estrogeny, se významně podílejí na udržování kostní minerální hustota u mužů i žen.^[35][37] Výsledkem je, že androgenní deprivační terapie způsobuje rychlé snížení kostní minerální hustoty u mužů a může mít za následek osteopenie nebo osteoporóza s dlouhodobou terapií.^[35][36]

K úbytku kostní hmoty, ke kterému dochází při terapii deprese androgenů, obvykle dochází v páteř, boky, a předloktí, ale může se vyskytovat i v jiných oblastech EU slepá kostra tak jako krk stehenní kosti.^[35] Může být viditelný do jednoho roku léčby a pokračuje i poté.^[35] Bederní páteř Bylo zjištěno, že kostní denzita klesá při léčbě androgenní deprivací u mužů rychlostí 3 až 7% ročně.^[35] Snižuje se také androgenní deprivační terapie svalová hmota, a to může zvýšit riziko pádů, k nimž může dojít zlomeniny kostí stejně jako přímé snížení kostní hmoty.^[35] Odhaduje se, že riziko zlomenin kostí u mužů s rakovinou prostaty, kterým byla podávána léčba deprivací androgenu, je zvýšeno o 45%.^[35] Výskyt osteoporózy se zvyšuje u mužů s rakovinou prostaty z 36% na 80% po 10 letech léčby deprivací androgenů, a poté lze očekávat, že u všech léčených mužů dojde k rozvoji osteopenie nebo osteoporózy.^[38] Úbytek kostní hmoty, ke kterému dochází při léčbě androgenní deprivací u mužů, je podobný úbytku kostní hmoty postmenopauzální ženy.^[35]

Ačkoli je známo, že léčba androgenní deprivací způsobuje osteoporózu, předpokládá se, že CPA může mít nižší riziko osteoporózy než modulátory GnRH nebo orchiektomie.^[39] Předpokládá se, že je to způsobeno progestogenní aktivitou CPA, která může pomoci inhibovat kostní resorpce zapříčiněno nedostatek pohlavních hormonů.^[39] Představa, že progestogenní aktivita má příznivé účinky na zdraví kostí, je však kontroverzní.^[40] Bez ohledu na to, zda je pojem správný nebo ne, kazuistiky a série případů osteoporózy s CPA terapií u mužů byly publikovány.^[39][36] Kromě toho použití antikoncepce obsahující pouze progestogen u žen s progestiny podobnými CPA medroxyprogesteron-acetát Bylo zjištěno, že vede ke snížení kostní minerální hustoty v premenopauzální ženy.^[41][42]

Vápník a Vitamín D suplementace může pomoci snížit riziko osteoporózy s androgenní deprivační terapií u mužů.^[35][38] Bisfosfonáty lze použít ke snížení úbytku kostní hmoty a zlomenin způsobených terapií deprivací androgenu.^[35][38] Náhrada estrogenu a selektivní modulátory estrogenových receptorů mohou být také použity, ačkoli estrogeny mohou u mužů vyvolat gynekomastii a mohou zvýšit riziko vzniku mužská rakovina prsu.^[35][38][37] Bylo zjištěno, že selektivní modulátory estrogenových receptorů snižují po dvou letech léčby rychlost úbytku kostní hmoty při léčbě androgenní deprivací u mužů o 50%.^[38] Avšak selektivní modulátory estrogenových receptorů jsou popsány jako podstatně méně účinné pro tuto indikaci než estrogeny, které jsou pro tento účel nejúčinnějšími léky známými.^[43]

Vysoká progestogenní expozice

Vysoké hladiny prolaktinu

CPA se zvyšuje prolaktin úrovně a může produkovat hyperprolaktinémie (vysoké hladiny prolaktinu) díky své progestogenní aktivitě a následné stimulaci hypofýza laktotrofy.^{[44][45][46][47][48][49][50][51][52][53]} Ke zvýšení hladiny prolaktinu může dojít při nízkých, středních a vysokých dávkách CPA, s estrogenem nebo bez estrogenu.^[3] Zvýšení hladin prolaktinu může být větší a hyperprolaktinémie se pravděpodobněji vyskytne, když se CPA kombinuje s estrogenem, protože kombinace estrogenů a progestogenů vykazují synergické zvýšení hladin prolaktinu u lidí primáti.^[54][55][56] Ačkoli se hyperprolaktinemie může vyvinout s CPA, hladiny prolaktinu jen zřídka překračují normální fyziologické rozmezí a zvýšené hladiny prolaktinu s CPA jsou považovány za málokdy klinicky významné.^[3]

Při dávce 10 mg / den u mužů bylo zjištěno, že CPA zvyšuje hladinu prolaktinu o 75%.^[57][58][59] V jiné studii kombinace 2 nebo 20 mg / den CPA s testosteron undekanoát vedlo podobně k mírnému zvýšení hladin prolaktinu (+ 96%) u mužů.^[60] Bylo zjištěno, že zvýšení hladin prolaktinu u mužů s orálním CPA 100 mg / den (+ 118%) je menší než u intramuskulárního podání 100 mg / měsíc estradiol undecylát (+192%).^[45] Kombinace vysoké dávky (100 μg / den) ethinylestradiol a vysoké dávky (100 mg / den) orální CPA u transgender žen zvyšují riziko hyperprolaktinémie 425krát (s 20% výskytem) ve srovnání s cisgender muži.^[61] Jiné studie používající stejný režim však zjistily nižší výskyt hyperprolaktinémie (např. 4–7% ročně).^[62][63] V jedné studii byly hladiny prolaktinu na začátku léčby 18 ng / ml, 23 ng / ml po 3 měsících CPA 100 mg / den a 19 až 28 ng / ml po 6 až 15 měsících 100 μg / den ethinylestradiolu a 100 mg / den orální CPA u transgender žen.^[63]

Hlavním příznakem hyperprolaktinémie jako stavu je hypogonadismus, který je způsoben antigonadotropními účinky prolaktinu.^[53] Mezi příznaky hypogonadismu patří amenorea, menopauzální příznaky jako návaly horka a vaginální suchost, sexuální dysfunkce, neplodnost, snížená svalová hmota, a snížená kostní minerální hustota.^[53][64][65] Avšak díky svým progestogenním účinkům a silným antigonadotropním účinkům vyvolaným touto aktivitou může CPA vyvolat takové příznaky jako vedlejší účinky bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost hyperprolaktinémie.^[11][35][13]

Prolaktin má navíc přímý inhibiční účinek na sexuální touha u mužů nezávislých na hypogonadismu.^[66][67][68] U mužů s hyperprolaktinemií a hypogonadismem není sexuální touha obnovena substituční léčba testosteronem, ale obnovuje se léky potlačujícími prolaktin.^[66][67] Naopak, erektilní dysfunkce u mužů s hyperprolaktinemií se považuje spíše za hypogonadismus než za přímé působení samotného prolaktinu.^[66] Na druhou stranu se předpokládá, že prolaktin může být zodpovědný za normální pohlavní styk refrakterní období u mužů a může přímo inhibovat kapacitu pro orgasmus.^[68]

Kromě příznaků hypogonadismu a sexuální dysfunkce může způsobit hyperprolaktinémie prsa změny jako např bolest prsou, zvětšení prsou, gynekomastie, a galaktorea.^[53][69][70] Galaktorea sekundární k hyperprolaktinemii je velmi častá u premenopauzálních žen (80%), ale méně častá u jedinců s nízkou hladinou estrogenu, jako jsou ženy po menopauze a muži.^[69] Gynekomastie se rovněž vyskytuje u mužů s hyperprolaktinemií (23%) v relativně nízké míře.^[69] Studie na transsexuálních ženách zjistily nízkou, ale významnou incidenci galaktorey při kombinaci estrogenu a CPA.^[63][71][72]

Prolaktin zvyšuje hladinu adrenální androgeny jako dehydroepiandrosteron a dehydroepiandrosteron sulfát zvýšením jejich produkce a vylučování z nadledviny.^{[73][74][75][76]} Z tohoto důvodu může hyperprolaktinémie způsobit příznaky hyperandrogenismus jako akné a hirsutismus u žen.^[53][77] Takové příznaky však nejsou popsány u CPA, které tyto stavy místo toho léčí; to lze připsat antiandrogenním a glukokortikoid činnost CPA.^[3] Prostřednictvím těchto aktivit CPA přímo blokuje působení androgenů a může potlačit sekreci dehydroepiandrosteron sulfátu z nadledvin.^{[3][78][79][7]}

Mozkové nádory

Kombinace estrogenu a CPA byla spojena, i když jen zřídka, s výskytem a / nebo zhoršením několika různých typů obvykle benigní (nerakovinné) mozkové nádory, zejména prolaktinomy a meningiomy.^[80][81] Prolaktinomy jsou benigní nádory hypofýza které vylučují prolaktin a jsou jedním z několika typů vylučování adenomy hypofýzy.^[63][61] Mohou vyrábět hyperprolaktinémie (abnormálně vysoké hladiny prolaktinu) jako příznak, který často vede k jejich diagnóza.^[63][61] Meningiomy jsou obvykle benigní nádory mozkové pleny, membrány které obklopují mozek a mícha.^[82][83] Vzhledem k jeho spojitosti s meningiomy je CPA považována za kontraindikováno u lidí s meningiomy nebo s meningiomy v anamnéze.^[84][34] Mohou způsobit benigní nádory na mozku spojené s estrogenem a / nebo CPA vizuální poruchy nebo v závažných případech úplná slepota v důsledku komprese zrakový nerv a / nebo chiasm.^[80]

Meningiomy jsou 2 až 3krát častější u žen než u mužů a zrychlení růstu meningiomu bylo pozorováno během těhotenství a v luteální fázi menstruačního cyklu, což naznačuje možnou hormonální souvislost.^[85] Tady je výraz PR v přední hypofýza a vysoká exprese PR v meningech, což naznačuje, že aktivace PR pomocí CPA je zahrnuta v patogenezi benigních mozkových nádorů s ní spojených.^[86] Estrogenové receptory jsou také vyjádřeny v přední hypofýze,^[87] a je známo, že zvyšují expresi PR v této oblasti.^[88] Podle toho je známo, že estrogeny a progestogeny, včetně CPA, zvyšují hladiny prolaktinu, zejména při vysokých koncentracích (např. těhotenství ).^[51][89] Zatímco většina případů benigních mozkových nádorů spojených s CPA byla v kombinaci s estrogenem a vyskytla se u transgender žen, vyskytly se případy spojené se samotnou vysokou dávkou CPA jak u cisgender žen, tak iu mužů.^[54][90] Benigní nádory na mozku, jako jsou meningiomy, byly také spojeny s vysokými dávkami jiných progestogenů, jako jsou chlormadinonacetát, megestrol-acetát, medroxyprogesteron-acetát, a nomegestrol-acetát, stejně jako s těhotenstvím.^{[85][91][92][93][94]}

Počet kazuistiky prolaktinomů (stejně jako nevylučující adenom hypofýzy),^{[95][96][97][98][99]} meningiomy,^{[100][101][102][103][91][90][80]} a vestibulární schwannomy^[81] související s terapií estrogeny a CPA u transgender žen.^{[104][105][106][81][85][107]} Velký retrospektivní studie grafů z 2 555 transgender žen léčených nejčastěji estrogenem a CPA a sledovalo u 23 935 osoboroků výskyt 8 meningiomů (0,31% nebo 1 z 320 případů; VÁŽENÝ PANE = 4,1 vzhledem k cisgender ženám, VÁŽENÝ PANE = 11,9 ve srovnání s cisgender muži), 9 prolaktinomů (0,35% nebo 1 z 284 případů; VÁŽENÝ PANE = 4,3 vzhledem k cisgender ženám, VÁŽENÝ PANE = 26,5 vzhledem k cisgenderovým mužům), jeden nevylučující adenom hypofýzy a dva vestibulární schwannomy.^[81] Retrospektivní studie 303 transgender žen léčených vysokými dávkami estrogenu a CPA, která byla sledována s mediánem 4,4 roku (rozmezí 6 měsíců až 6 měsíců až 14 let), uváděla výskyt 46 případů hyperprolaktinémie (prolaktin v séru> 1 000 mU / l) ( 15% výskyt; 400krát zvýšené riziko ve srovnání s cisgender muži).^{[61][62][106][63][108]} Z 23 přetrvávajících případů, z nichž 15 se vrátilo k dalšímu sledování, 5 případů vykazovalo zvětšenou hypofýzu CT skenování s vylepšení kontrastu.^[61] Dávky CPA v kombinaci s estrogenem, které byly spojeny s benigními nádory na mozku, byly 10 mg / den a vyšší.^{[81][62][107][90]} Na rozdíl od kombinace estrogenu a CPA byl samotný estrogen spojován pouze s ojedinělými případy prolaktinomů u transgender žen.^{[108][109][81]}

Celonárodně populační studie v Dánsko nenalezli u mužů žádnou významnou souvislost s CPA nebo jinými antiandrogeny s meningiomy.^[110] Studie v Španělsko a Spojené království našli pozitivní asociace terapie CPA s meningiomy.^[110]

A hemangioblastom napodobování meningiomu bylo hlášeno u muže léčeného CPA.^[111]

Krevní sraženiny

Kombinace nízké dávky (2 mg) CPA v kombinaci s ethinylestradiol (35 μg), stejně jako u kombinovaných antikoncepčních pilulek, představuje zvýšené riziko žilní tromboembolismus (VTE).^[136][137] Ženy, které užívají antikoncepční pilulky obsahující CPA, mají 6 až 7krát vyšší riziko vzniku VTE ve srovnání s ženami, které neužívají antikoncepční pilulky, a dvojnásobné riziko u žen, které užívají antikoncepční pilulky obsahující androgenní progestin levonorgestrel.^[138] Absolutní riziko VTE u ethinylestradiolu a antikoncepčních tablet obsahujících nízkou dávku CPA je asi 1 až 10 na 10 000 ženských let.^[137] Nejméně čtyři propagované případy smrtelného VTE byly přičítány antikoncepčním pilulkám obsahujícím ethinylestradiol a nízkou dávku CPA.^[139] Předpokládá se, že progestogenní, antiandrogenní a glukokortikoidní aktivity CPA se podílejí na zvýšeném riziku VTE s CPA v kombinaci s estrogeny.^[140][141]

Bylo hlášeno, že kombinace perorálního 100 μg / den ethinylestradiolu a 100 mg / den CPA způsobila 45krát vyšší riziko VTE u 303 transgender žen, s absolutním výskytem 6,3% (19 případů).^[142] Riziko bylo vysoce závislé na věku s mírou VTE 2,1% u osob mladších 40 let a 12% u osob starších 40 let.^[142] V následné studii s 816 transgender ženami, u nichž byl použit stejný režim, ale transdermální estradiol se stal standardní terapií u žen starších 40 let, bylo riziko VTE stále celkově zvýšeno 20krát (45 případů, 5,5% výskyt ).^[142] Ve skupině 138 transgender žen léčených transdermálním estradiolem však byl pouze jediný případ VTE (výskyt 0,7%).^[142] V souladu s tím se kombinace transdermálního estradiolu a 50 mg / den cyproteron-acetátu jeví jako relativně bezpečná z hlediska rizika VTE.^[142] Riziko VTE bylo zpočátku přičítáno výhradně ethinylestradiolu a od užívání etinylestradiolu bylo u transgender žen z velké části upuštěno ve prospěch jiných estrogenů, jako je estradiol.^[142] Nyní je však známo, že CPA významně zvyšuje také riziko VTE, a může také přispět.^[142] CPA by měla být vysazena u transgender žen po chirurgická změna pohlaví nebo orchiektomie ke snížení rizika VTE.^[142] Rovněž by mělo být přerušeno nejméně 2 týdny před operací, aby se snížilo riziko VTE.^[142]

Velký farmakoepidemiologická studie v Spojené království za použití Databáze výzkumu praktických lékařů posuzoval riziko VTE různými formami androgenní deprivační terapie pro rakovinu prostaty.^{[143][144][145]} Studie měla a vzorek z 11 199 mužů, z nichž 229 (2,0%) mělo VTE a u 14% to bylo fatální.^[143][145] Míra výskytu VTE byla 3,46 u monoterapie CPA ve srovnání s nesteroidní antiandrogen monoterapie s flutamid nebo bikalutamid; 3,35 pro monoterapii CPA ve srovnání s GnRH agonista /orchiektomie monoterapie; 1,25 pro monoterapii CPA ve srovnání s estrogen monoterapie s diethylstilbestrol nebo estramustin fosfát; a 0,60 pro monoterapii CPA ve srovnání s kombinovaná androgenní blokáda s agonistou / orchiektomií GnRH a CPA.^[144][8] The upravené kurzy pro VTE bylo 1,00 bez léčby; 1,29 pro nesteroidní antiandrogenní terapii; 3,35 pro kombinovanou androgenní blokádu s CPA a agonistou / orchiektomií GnRH; 5,23 pro monoterapii CPA; a 5,67 pro monoterapii estrogenem.^{[143][145][146]} Upravené poměry šancí pro VTE různých dávek CPA s agonistou GnRH nebo bez něj v porovnání s monoterapií agonistou GnRH byly 3,49 pro 25 nebo 50 mg / den, 4,93 pro 100 nebo 150 mg / den a 4,54 pro více než nebo rovno 200 mg / den.^[145] Kromě CPA a dalších léků používaných k léčbě rakoviny prostaty metastatický karcinom prostaty je sám o sobě rizikovým faktorem pro VTE.^[142]

Ve velkém randomizované kontrolované studie CPA ve srovnání s jinými léky k léčbě rakoviny prostaty byly pozorovány následující výskyty VTE: 5,3% pro 100 mg / den perorální CPA vs. 4,2% pro 100 mg / měsíc intramuskulárně estradiol undecylát (n = 191);^[147][148] 2,4% pro 250 mg / den perorálně CPA vs. 6,1% pro 200 mg / den perorálně medroxyprogesteron-acetát vs. 8,2% pro 3 mg / den perorálně diethylstilbestrol (n = 269);^[149] a 4,5% pro 300 mg / den orální CPA vs. 0% pro 750 mg / den flutamid (n = 264).^[149][150] Konečná analýza poslední studie (EORTC Protocol 30892) však ukázala, že VTE se nakonec vyskytla u 3 pacientů (2,0%) ve skupině s flutamidem a 7 pacientů (4,6%) ve skupině CPA.^[16]

Ženy před menopauzou užívající sklad injekční medroxyprogesteron-acetát, progestin související s CPA, jako forma antikoncepce obsahující pouze progestogen Bylo pozorováno 2,2- až 3,6násobné zvýšení rizika VTE.^[151][152] To by však mohlo odrážet přednostní předepisování DMPA ženám považovaným za ženy se zvýšeným rizikem VTE.^[152] DMPA má malý nebo žádný účinek na koagulace a fibrinolytické faktory.^[153][154] Navíc samotné progestogeny ve fyziologických dávkách obvykle nezvyšují riziko trombózy.^[152][155]

Kardiovaskulární zdraví

The Iniciativa pro zdraví žen randomizované kontrolované studie prokázal významně zvýšené riziko ischemická choroba srdeční s 0,625 mg / den konjugované estrogeny a 2,5 mg / den medroxyprogesteron-acetát (progestin úzce související s CPA) pro menopauzální hormonální terapie ve srovnání s 0,625 mg / den konjugovanými estrogeny samotnými a placebo v peri- a postmenopauzální ženy.^[156][157] Zda má samotný estrogen plus nízká dávka CPA podobná rizika, nebylo studováno, a proto není známo.^[158][159] Biomarker výzkum naznačuje, že nedostatek androgenní aktivity CPA a absence nepříznivých účinků na krevní lipidy může přinést menší nebo žádné riziko, ale toto musí být ještě posouzeno nebo podpořeno v observačních studiích nebo klinických studiích.^[158][159]

Vysoká dávka CPA pro rakovinu prostaty u mužů je spojena s relativně mírným výskytem kardiovaskulární vedlejší efekty.^{[160][161][162][163][164]} Tyto zahrnují koagulace Změny^[165] a krevní sraženiny (5%),^[160][166] zadržování tekutin (4%),^[166] ischemická kardiomyopatie (4–40%),^[9][167] a nežádoucí účinky na sérum lipidové profily.^{[160][161][162][163][164]} Závažné kardiovaskulární komplikace se při takových dávkách vyskytují až u 10% a jsou někdy smrtelné.^[164][168] Velká randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající CPA a flutamid u mužů s rakovinou prostaty bylo zjištěno, že výskyt kardiovaskulárních problémů se mezi těmito dvěma terapiemi významně nelišil.^[16] Kardiovaskulární toxicita 250 mg / den CPA je významně nižší než toxicita 3 mg / den diethylstilbestrol.^[149][169]

Rakovina prsu

The Iniciativa pro zdraví žen randomizované kontrolované studie prokázal významně zvýšené riziko rakovina prsu s 0,625 mg / den konjugované estrogeny a 2,5 mg / den medroxyprogesteron-acetát (progestin úzce související s CPA) pro menopauzální hormonální terapie ve srovnání s 0,625 mg / den konjugovanými estrogeny samotnými a placebo v peri- a postmenopauzální ženy.^[156][157] Podobně estrogen plus nízká dávka CPA pro menopauzální hormonální terapii byl spojen s významně vyšším rizikem rakoviny prsu ve srovnání se samotným estrogenem a bez použití.^[170] Navíc celostátní observační studie zjistili, že estrogen plus vysoká dávka CPA byly spojeny se 46násobným zvýšeným rizikem rakoviny prsu v transgender ženy vzhledem k očekávané incidenci pro cisgender muži.^{[171][172][173][174]}

Další dlouhodobé účinky

Ve smyslu ovulace inhibice je účinná dávka CPA 1,0 mg / den, zatímco dávka medroxyprogesteron-acetátu je 10 mg / den.^[140][175] Na základě inhibice ovulace je dávka cyproteron-acetátu 50 mg / den řádově 200krát vyšší než progestogenní potence 2,5 mg / den medroxyprogesteron-acetátu.^[140][175] Kromě své progestogenní aktivity CPA produkuje androgen a nedostatek estrogenu při použití jako monoterapie,^[176] a to ovlivňuje také zdraví.^{[177][178][37]}

Účinky vysoké dávky CPA na zdraví při dlouhodobé léčbě nebyly dobře studovány. A metaanalýza vysoké dávky CPA pro léčbu rakoviny prostaty u mužů zjistilo, že CPA byla spojena s mírným přebytkem úmrtí na rakovinu prostaty.^[179] Kromě toho kombinace CPA s chirurgický nebo lékařská kastrace Bylo zjištěno, že u rakoviny prostaty významně klesá celkové přežití ve vztahu k samotné kastraci.^[180]

Další nežádoucí účinky

Jaterní toxicita

Výskyt zvýšené jaterní enzymy s různými dávkami cyproteron-acetátu u 1 685 zdravých mužů a žen všech věkových skupin ve velké aktivní sledovací studii.^[19]

Nejzávažnější potenciál vedlejší účinek CPA je hepatotoxicita.^[181] Různé projevy nemoc jater v souvislosti s léčbou CPA byly zdokumentovány, včetně imunoalergické cytotoxické reakce, cholestáza, autoimunitní hepatitida, akutní hepatitida, fulminantní selhání jater, a cirhóza, stejně jako zvýšené riziko hepatocelulární karcinom.^[182][183] Klinické příznaky mohou zahrnovat žloutenka, únava, nevolnost, zvýšené jaterní enzymy, jaterní nekróza a zánět a vlastnosti jaterních dekompenzace.^[183] Hepatotoxicita způsobená terapií CPA je nejčastější u starších pacientů, kteří jsou dlouhodobě léčeni vysokými dávkami léčiva, ale vyskytla se také u mladších pacientů.^[182] Hepatotoxicita CPA souvisí s jeho C1α, 2α methylenová skupina.^[78]

V nekontrolovaný otevřený aktivní sledovací studie 1 685 zdravých mužů a žen všech věkových skupin (3 až 75 let pro celý vzorek 2 506 jedinců) léčených CPA v průměru 6,7 roku (ale u 602 jedinců po dobu více než 10 let), zvýšené hodnoty jater enzymy byly pozorovány u 2,6 až 3,1% jedinců v dávce 1 až 20 mg / den, u 8,1% jedinců v dávce 20 až 50 mg / den, u 10,2% jedinců v dávce 50 až 100 mg / den a u 11,1 až 25,0% jedinců v dávce vyšší než 100 mg / den (až do více než 200 mg / den).^{[19][181][182][183]} Ve studii s 89 muži s rakovinou prostaty, kteří dostávali CPA 50 mg / den po dobu 4 let, došlo ke zvýšení jaterních enzymů u 28,2%.^[183][184] Studie 105 pacientů léčených CPA 150 mg / den uváděla míru hepatotoxicity 9,5%, přičemž závažné poškození jater se vyskytlo u 3,8% (4/105).^[183] Studie 303 transgender žen léčených vysoká dávka estrogenu a 100 mg / den CPA uváděly incidenci zvýšených jaterních enzymů 7,2% (22/303).^[61]

V roce 2002 bylo oznámeno, že bylo publikováno 18 případů souvisejících s CPA hepatitida v literatuře, přičemž 6 z těchto případů mělo za následek smrt.^[181] Kromě toho však publikace z roku 1995 Spojené království Agentura pro kontrolu léčiv /Výbor pro bezpečnost léčivých přípravků ve svém deníku Aktuální problémy farmakovigilance popsal dalších 96 spontánních hlášení hepatotoxicity (91 mužů, 5 žen), přičemž 33 z těchto případů mělo za následek smrt.^{[185][186][181]} Projevy hepatotoxicity popsané v této publikaci zahrnovaly hepatitidu, cholestatická žloutenka, a selhání jater.^[185][186] Většinu případů tvořili muži léčeni velmi vysokými dávkami CPA (300 mg / den) na rakovinu prostaty.^[185][186] Přezkoumání z roku 2014 zjistilo, že k dnešnímu dni bylo hlášeno 9 případů specificky fulminantního (náhlého a závažného) selhání jater vyvolaného CPA, přičemž pouze jeden z těchto případů nebyl fatální.^[183] Prognóza selhání jater vyvolaná CPA je tedy smrt.^[183] K závažné hepatotoxicitě však dochází většinou u pacientů s rakovinou prostaty, kteří užívají velmi vysoké dávky CPA, a závažná toxicita pro játra nebyla u transgender žen hlášena.^[187] Všech 14 hlášených případů závažné hepatotoxicity (akutní selhání jater a akutní hepatitida) s CPA popsané v přehledu z roku 2014 byly v rozmezí dávek 100 až 300 mg / den a byly u starších mužů s rakovinou prostaty (věkové rozmezí 65 až 92 let).^[182] Publikace z roku 2015 uvádí dalších 22 nových případů hepatotoxicity ve spojení s CPA, včetně jednoho případu v dávce 50 mg / den.^[188]

Riziko hepatotoxicity a úmrtí spojené s léčbou CPA je údajně důvodem, proč CPA nebyla schválena FDA pro použití ve Spojených státech.^[189] Pacienti léčení vysokými dávkami CPA by měli být pečlivě sledováni jaterní funkční testy.^[190] Riziko závisí na dávce a nízké dávky CPA používané v antikoncepčních pilulkách (2 mg) byly považovány za nevýznamné riziko.^[191] However, a German woman who had been taking Diane-35 (containing 2 mg/day CPA) for contraception for 14 years died of liver cancer, and this led to a safety review by drug regulators and the eventual restriction of CPA throughout Europe for the indication of acne treatment in women.^[139] In any case, liver toxicity with CPA occurs mostly in prostate cancer patients who take very high doses of the medication (200–300 mg/day), and liver toxicity has not been reported in cisgender or transgender women, who usually take lower doses (25–100 mg/day).^{[182][187][6][7]}

The hepatotoxicity of the nesteroidní antiandrogen flutamid is greater than that of CPA.^[16][192] V randomized controlled trial and direct head-to-head comparison for prostate cancer, overall rates of liver function deterioration were 9.9% in the 750 mg/day flutamide group and 5.3% in the 300 mg/day oral CPA group (p = 0.128), while liver toxicity requiring discontinuation occurred in 8.6% in the flutamide group and 2.0% in the CPA group.^[16] Findings were similar in another randomized controlled trial and direct head-to-head comparison of 750 mg/day flutamide and 150 mg/day oral CPA; the rates of hepatotoxicity were 15.3% for flutamide and 9.5% for CPA (p = 0.034) and the rates of serious hepatotoxicity were 4.8% for flutamide and 3.8% for CPA.^[192] A 2004 review cited 46 published cases of hepatotoxicity in association with flutamide, 21 cases with CPA, 4 cases with nilutamid, and 1 case with bikalutamid, all between 1986 and 2003.^[193][194]

There are case reports of suspected cross-hepatotoxicity between CPA and flutamide.^[195][196]

Nedostatek vitaminu B12

Both low-dose (2 mg/day) and high-dose CPA combined with an estrogen have been associated with nedostatek vitaminu B12 in women in some small studies.^{[237][238][7]} Vitamin B12 deficiency in turn has been associated with depression, úzkost, podrážděnost, a fatigue due to depletion of central monoaminové neurotransmitery.^[239][240] For this reason, it has been suggested that low vitamin B12 levels might be involved in the side effect of depression that has sometimes been associated with CPA.^[23] Serum vitamin B12 monitoring and supplementation (e.g., 100 to 200 μg/day orally) as necessary may be recommended during CPA therapy.^{[7][237][238]}

Smíšený

CPA has been associated rarely with retinal vascular disorder, trombóza žil sítnice, a optická neuritida.^[241] A case report of symptomatic epidural lipomatosis in association with CPA therapy has been published.^[242] A published case report of lymphocytic pneumonitis in associated with CPA also exists.^[4] There is a case report of severe strie in association with CPA therapy.^[243]

Dosage dependence

Belisle and Love (1986) directly compared Diane (2 mg/day CPA and 50 μg/day ethinylestradiol) with the combination of 100 mg/day CPA (Androcur) and Diane in 158 women with hirsutism reported no differences in mean incidences of side effects including menometroragie (9.9%), acne (6.5%), snížené libido (9.5%), otok (9.3%), nevolnost (17.5%), zvracení (4.8%), bolest hlavy (20.3%), and Deprese (12.7%).^[5] Conversely, the incidences of fatigue a amenorea were significantly greater in the Androcur group relative to the Diane group (6.7% vs. 2.5% and 5.4–32.6% vs. 0–4.2%, respectively), the incidence of citlivost prsou was significantly lower in the Androcur group than in the Diane group (3.6–26.3% vs. 12.5–46.4%), and the percent gain in body weight relative to baseline was significantly greater in the Androcur group than in the Diane group (6.3% vs. 1.1% at 12 months).^[5]

Vybrání

Nedostatek adrenalinu

Abrupt withdrawal of CPA can be harmful, and the package insert from Schering AG recommends the daily dose be reduced by no more than 50 mg at intervals of several weeks. The concern is the manner in which CPA affects the adrenal glands. Due to its glucocorticoid activity, high levels of CPA may reduce ACTH, resulting in nedostatek adrenalinu if discontinued abruptly. In addition, although CPA reduces androgen production in the gonads, it can increase the production of adrenal androgens, in some cases resulting in an overall rise in testosterone levels.^[244] Thus, the sudden withdrawal of CPA could result in undesirable androgenic effects.^{[Citace je zapotřebí ]} This is a particular concern because androgens, especially DHT, suppress adrenal function, further reducing kortikosteroidy Výroba.^[245]

Potlačení adrenal function and reduced response to adrenokortikotropní hormon (ACTH) have been reported with CPA treatment. Jako výsledek, nedostatek adrenalinu and hence low cortisol a aldosteron levels and ACTH responsiveness can occur upon discontinuation of CPA. Low aldosterone levels may lead to hyponatremia (sodík loss) and hyperkalemia (excess draslík ). Patients taking CPA should have their cortisol levels and elektrolyty monitored, and if hyperkalemia develops, should reduce the consumption of foods with high potassium content or discontinue the medication.

Reference