VKORC1 - VKORC1

VKORC1
Identifikátory
Aliasy	VKORC1, EDTP308, IMAGE3455200, MST134, MST576, VKCFD2, VKOR, podjednotka komplexu s epoxidreduktázou vitaminu K 1
Externí ID	OMIM: 608547 MGI: 106442 HomoloGene: 11416 Genové karty: VKORC1
Umístění genu (člověk)
Chr.	Chromozom 16 (lidský)
Konec	31,095,980 bp
Umístění genu (myš)
Chr.	Chromozom 7 (myš)
Konec	127,895,617 bp
Exprese RNA vzor
	Další údaje o referenčních výrazech
Genová ontologie
Molekulární funkce	• aktivita oxidoreduktázy; • aktivita vitamin-K-epoxidreduktázy (citlivá na warfarin); • chinonová vazba; • aktivita vitamin-K-epoxidreduktázy (necitlivá na warfarin);
Buněčná složka	• integrální součást membrány; • membrána endoplazmatického retikula; • membrána; • endoplazmatické retikulum; • intracelulární membránou vázaná organela;
Biologický proces	• metabolický proces léčiva; • karboxylace kyseliny peptidyl-glutamové; • srážení krve; • vývoj kostí; • oxidačně-redukční proces; • metabolický proces vitaminu K.; • reakce na organonitrogenovou sloučeninu; • reakce na organickou cyklickou sloučeninu; • regulace srážení krve; • reakce na antibiotikum;
	Zdroje:Amigo / QuickGO
Ortology
	79001
	27973
	ENSG00000167397
	ENSMUSG00000096145
	Q9BQB6
	Q9CRC0
	NM_001311311; NM_024006; NM_206824
	NM_178600
	NP_001298240; NP_076869; NP_996560
	NP_848715
	Wikidata
Zobrazit / upravit člověka	Zobrazit / upravit myš

Člověk gen VKORC1 kóduje pro enzym, Podjednotka komplexu epOxid reduktázy vitaminu K (VKORC) 1.^[5] Tento enzymatický proteinový komplex je zodpovědný za redukci 2,3-epoxidu vitaminu K na aktivní formu, která je důležitá pro efektivní srážení (koagulace ). U lidí mohou být mutace v tomto genu spojeny s nedostatkem faktorů srážení závislých na vitaminu K.

Funkce

Protein VKORC1 je klíčovým enzymem v vitamin K. cyklus. VKORC1 je integrální membránový protein o 163 aminokyselinách spojený s endoplazmatickým retikulem a mRNA VKORC1 je široce exprimována v mnoha různých tkáních. VKORC1 se podílí na cyklu vitaminu K redukcí epoxidu vitaminu K na vitamin K, což je krok omezující rychlost fyziologického procesu recyklace vitaminu K.^[6] Dostupnost sníženého vitaminu K je důležitá pro aktivaci 2,3-epoxidu vitaminu K. Snížení epoxidu vitaminu K je pak zodpovědné za karboxylaci zbytků kyseliny glutamové v některých proteinech srážejících krev, včetně faktoru VII, faktoru IX a faktoru X.^[5]^[7] VKORC1 je terapeuticky zajímavý jak pro svou roli při přispívání k vysoké variabilitě mezi pacienty v požadavcích na dávku kumarinového antikoagulancia, tak jako potenciální hráč při poruchách nedostatku vitaminu K.^[8]

Warfarin je běžně předepisovaný perorální antikoagulant nebo ředidlo krve, které se používá k léčbě krevních sraženin, jako je hluboká žilní trombóza a plicní embolie, ak prevenci cévní mozkové příhody u lidí, kteří trpí fibrilací síní, srdečními chorobami nebo umělou srdeční chlopní.^[9] Warfarin způsobuje inhibici aktivit VKORC1 a vede ke sníženému množství dostupného vitaminu K, který slouží jako kofaktor srážení proteinů.^[8] Nevhodné dávkování warfarinu bylo spojeno se značným rizikem závažného i malého krvácení. Jako farmakologický cíl warfarinu je VKORC1 považován za kandidátský gen pro variabilitu odpovědi na warfarin. Předchozí výzkumy ukázaly, že CYP2C9 genotyp pacientů také hrál roli v metabolismu a odpovědi warfarinu.^[10]

Gen

Lidský gen se nachází na chromozomu 16. Dva pseudogeny byly identifikovány na chromozomu 1 a X chromozomu.

Klinický význam

U lidí jsou mutace v tomto genu spojeny s nedostatkem faktorů srážení závislých na vitaminu K. Fatální krvácení (vnitřní) a krvácení může být důsledkem snížené schopnosti vytvářet sraženiny.

Produkt z VKORC1 Gen kóduje podjednotku enzymu, který je zodpovědný za redukci 2,3-epoxidu vitaminu K na aktivovanou formu, redukční reakci. Genetický polymorfismus na VKORC1 gen vede k tomu, že pacient má k dokončení této reakce méně dostupného VKORC enzymu.

Konkrétně v VKORC1 1639 (nebo 3673) jedno-nukleotidový polymorfismus, běžná ("divoký typ") alela G je nahrazena alelou A. Lidé s alelou A (nebo „haplotypem“) produkují méně VKORC1 než lidé s alelou G (nebo „non-A haplotypem“). Prevalence těchto variant se také liší podle rasy, alelu A nese 90–95% Asiatů, 37% bělochů a 14% Afričanů.^[11] Konečným výsledkem je snížené množství srážecích faktorů, a proto snížená schopnost srážení.^[12]

Warfarin je antikoagulant, který působí proti prokoagulačnímu účinku vitaminu K inhibicí enzymu VKORC. Pokud je těmto pacientům předepsán warfarin pro jiné lékařské účely, budou vyžadovat nižší dávky než obvykle, protože u pacienta již chybí VKORC. Mohou mít silné krvácení a podlitiny. K inhibici VKORC1 ak vyvolání antikoagulačního účinku u nosičů alely A jsou zapotřebí nižší dávky warfarinu. Genetické testování může odhalit přítomnost genetické mutace a FDA doporučuje u těchto pacientů nižší počáteční dávky warfarinu.

Byly také popsány dva alternativně sestřižené transkripty kódující různé izoformy. Tyto izoformy vedou u lidí a potkanů k rezistenci na warfarin (vyžadující vyšší dávky), protože množství a účinnost enzymu VKORC se nezměnilo, ale schopnost warfarinu uplatnit svůj účinek (antagonizovat enzym) se změnila. Tyto izoformní mutace jsou vzácné s výjimkou etiopské a určité židovské populace.

Reference

^ ^A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000167397 - Ensembl, Květen 2017
^ ^A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000096145 - Ensembl, Květen 2017
^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ ^A ^b „Entrez Gene: VKORC1 komplex vitaminu K s epoxidreduktázou, podjednotka 1“.
^ Ryan P., Owen; Li, Gong; Hersh, Sagreiya; Teri E., Klein; Russ B., Altmana (říjen 2010). „Souhrn farmakogenomiky VKORC1“. Farmakogenetická genomika: 642–644.
^ Garcia AA, Reitsma PH (2008). „VKORC1 a cyklus vitaminu K“. Vitamin K.. Vitamíny a hormony. 78. 23–33. doi:10.1016 / S0083-6729 (07) 00002-7. ISBN 9780123741134. PMID 18374188.
^ ^A ^b Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J (únor 2004). „Mutace ve VKORC1 způsobují rezistenci na warfarin a deficienci mnohočetného koagulačního faktoru typu 2“. Příroda. 427 (6974): 537–541. Bibcode:2004 Natur.427..537R. doi:10.1038 / nature02214. PMID 14765194. S2CID 4424197.
^ „Warfarin sodný“. Drugs.com.
^ Wadelius M, Sörlin K, Wallerman O, Karlsson J, Yue QY, Magnusson PK, Wadelius C, Melhus H (2004). „Citlivost na warfarin související s CYP2C9, CYP3A5, ABCB1 (MDR1) a dalšími faktory“. The Pharmacogenomics Journal. 4 (1): 40–48. doi:10.1038 / sj.tpj.6500220. PMID 14676821.
^ Yamamura, M .; Yamamoto, M. (1989). "Metastáza nádoru a fibrinolytický systém". Gan do Kagaku Ryoho. 16 (4 Pt 2–1): 1246–54. PMID 2730023.
^ Yuan HY, Chen JJ, Lee MT, Wung JC, Chen YF, Charng MJ, Lu MJ, Hung CR, Wei CY, Chen CH, Wu JY, Chen YT (červenec 2005). „Nový funkční polymorfismus promotoru VKORC1 je spojen s interindividuálními a interetnickými rozdíly v citlivosti na warfarin“. Lidská molekulární genetika. 14 (13): 1745–1751. doi:10,1093 / hmg / ddi180. PMID 15888487.

Další čtení

Oldenburg J, Bevans CG, Müller CR, Watzka M (2006). „Komplex podjednotky 1 epoxid reduktázy vitaminu K (VKORC1): klíčový protein cyklu vitaminu K.“. Antioxidanty a redoxní signalizace. 8 (3–4): 347–353. doi:10.1089 / ars.2006.8.347. PMID 16677080.
Zhang J, Chen Z, Chen C (září 2016). „Dopad genetických polymorfismů CYP2C9, VKORC1 a CYP4F2 na udržovací dávkování warfarinu u Han-čínských pacientů: Systematický přehled a metaanalýza“. Meta gen. 9: 197–209. doi:10.1016 / j.mgene.2016.07.002. PMC 5006145. PMID 27617219.
Takeuchi M, Kobayashi T, Brandão LR, Ito S (červen 2016). „Účinek polymorfismů CYP2C9, VKORC1 a CYP4F2 na udržovací dávku warfarinu u dětí mladších 18 let: protokol pro systematické hodnocení a metaanalýzu“. Systematické recenze. 5 (1): 105. doi:10.1186 / s13643-016-0280-r. PMC 4917995. PMID 27334984.
Zhang J, Tian L, Zhang Y, Shen J (listopad 2015). „Vliv polymorfismu genu VKORC1 na udržovací dávku warfarinu u pediatrických pacientů: Systematický přehled a metaanalýza“. Výzkum trombózy. 136 (5): 955–961. doi:10.1016 / j.thromres.2015.09.018. PMID 26433837.
Czogalla KJ, Watzka M, Oldenburg J (srpen 2015). „Structural Modeling Insights into Human VKORC1 Phenotypes“. Živiny. 7 (8): 6837–6851. doi:10,3390 / nu7085313. PMC 4555152. PMID 26287237.
Shaw K, Amstutz U, Kim RB, Lesko LJ, Turgeon J, Michaud V, Hwang S, Ito S, Ross C, Carleton BC (srpen 2015). „Doporučení klinické praxe pro genetické testování variant CYP2C9 a VKORC1 v terapii warfarinem“ (PDF). Terapeutické monitorování léčiv. 37 (4): 428–436. doi:10.1097 / FTD.0000000000000192. PMID 26186657. S2CID 20381277.
Gaikwad T, Ghosh K, Shetty S (září 2014). "Distribuce genotypu VKORC1 a CYP2C9 v asijských zemích". Výzkum trombózy. 134 (3): 537–544. doi:10.1016 / j.thromres.2014.05.028. PMID 24908449.
Yang J, Chen Y, Li X, Wei X, Chen X, Zhang L, Zhang Y, Xu Q, Wang H, Li Y, Lu C, Chen W, Zeng C, Yin T (říjen 2013). „Vliv genotypů CYP2C9 a VKORC1 na riziko hemoragických komplikací u pacientů léčených warfarinem: systematický přehled a metaanalýza“. International Journal of Cardiology. 168 (4): 4234–4243. doi:10.1016 / j.jcard.2013.07.151. PMID 23932037.
Fung E, Patsopoulos NA, Belknap SM, O'Rourke DJ, Robb JF, Anderson JL, Shworak NW, Moore JH (listopad 2012). „Vliv genetických variant, zejména CYP2C9 a VKORC1, na farmakologii warfarinu“. Semináře o trombóze a hemostáze. 38 (8): 893–904. doi:10.1055 / s-0032-1328891. PMC 4134937. PMID 23041981.
Jorgensen AL, FitzGerald RJ, Oyee J, Pirmohamed M, Williamson PR (2012). „Vliv CYP2C9 a VKORC1 na reakci pacienta na warfarin: systematický přehled a metaanalýza“. PLOS ONE. 7 (8): e44064. Bibcode:2012PLoSO ... 744064J. doi:10,1371 / journal.pone.0044064. PMC 3430615. PMID 22952875.
Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, Gage BF, Scott SA, Stein CM, Anderson JL, Kimmel SE, Lee MT, Pirmohamed M, Wadelius M, Klein TE, Altman RB (říjen 2011). „Pokyny konsorcia pro implementaci klinické farmakogenetiky pro genotypy CYP2C9 a VKORC1 a dávkování warfarinu“. Klinická farmakologie a terapeutika. 90 (4): 625–629. doi:10.1038 / clpt.2011.185. PMC 3187550. PMID 21900891.

[refGRCh38Ensembl-1] A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000167397 - Ensembl, Květen 2017

[refGRCm38Ensembl-2] A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000096145 - Ensembl, Květen 2017

[3] „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[4] „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[entrez-5] A ^b „Entrez Gene: VKORC1 komplex vitaminu K s epoxidreduktázou, podjednotka 1“.

[6] Ryan P., Owen; Li, Gong; Hersh, Sagreiya; Teri E., Klein; Russ B., Altmana (říjen 2010). „Souhrn farmakogenomiky VKORC1“. Farmakogenetická genomika: 642–644.

[pmid18374188-7] Garcia AA, Reitsma PH (2008). „VKORC1 a cyklus vitaminu K“. Vitamin K.. Vitamíny a hormony. 78. 23–33. doi:10.1016 / S0083-6729 (07) 00002-7. ISBN 9780123741134. PMID 18374188.

[ReferenceA-8] A ^b Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J (únor 2004). „Mutace ve VKORC1 způsobují rezistenci na warfarin a deficienci mnohočetného koagulačního faktoru typu 2“. Příroda. 427 (6974): 537–541. Bibcode:2004 Natur.427..537R. doi:10.1038 / nature02214. PMID 14765194. S2CID 4424197.

[9] „Warfarin sodný“. Drugs.com.

[10] Wadelius M, Sörlin K, Wallerman O, Karlsson J, Yue QY, Magnusson PK, Wadelius C, Melhus H (2004). „Citlivost na warfarin související s CYP2C9, CYP3A5, ABCB1 (MDR1) a dalšími faktory“. The Pharmacogenomics Journal. 4 (1): 40–48. doi:10.1038 / sj.tpj.6500220. PMID 14676821.

[11] Yamamura, M .; Yamamoto, M. (1989). "Metastáza nádoru a fibrinolytický systém". Gan do Kagaku Ryoho. 16 (4 Pt 2–1): 1246–54. PMID 2730023.

[12] Yuan HY, Chen JJ, Lee MT, Wung JC, Chen YF, Charng MJ, Lu MJ, Hung CR, Wei CY, Chen CH, Wu JY, Chen YT (červenec 2005). „Nový funkční polymorfismus promotoru VKORC1 je spojen s interindividuálními a interetnickými rozdíly v citlivosti na warfarin“. Lidská molekulární genetika. 14 (13): 1745–1751. doi:10,1093 / hmg / ddi180. PMID 15888487.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]