MiR-132 - MiR-132

miR-132
MiR-132 sekundární struktura.png
Sekundární struktura a zachování sekvence prekurzoru mikroRNA miR-132.
Identifikátory
SymbolmiR-132
RfamRF00662
rodina miRBaseMIPF0000065
NCBI Gene406921
HGNC31516
OMIM610016
Další údaje
RNA typmikroRNA
DoményEukaryota;
PDB strukturPDBe

V molekulární biologii miR-132 microRNA je krátký nekódující RNA molekula. MicroRNA funkce regulovat hladiny exprese jiných genů několika mechanismy, obecně snižující hladiny proteinů štěpením mRNA nebo potlačováním jejich translace. Bylo popsáno několik cílů pro miR-132, včetně mediátorů neurologický vývoj, synaptický přenos, zánět a angiogeneze.

Výraz

miR-132 vzniká z klastru miR-212/132 umístěného v intronu nekódujícího genu na myším chromozomu 11. Bylo zjištěno, že transkripce tohoto klastru je vylepšena transkripčním faktorem CREB (cAMP-response element binding protein). V neuronálních buňkách BDNF (neurotrofický faktor odvozený od mozku) je známo, že indukuje transkripci tohoto klastru; předpokládá se, že cesta zahrnuje aktivaci ERK1 / 2 zprostředkovanou BDNF, která zase aktivuje MSK, další kináza enzym. Fosforylace serinového zbytku na CREB zprostředkovaná MSK může poté zvýšit produkci miR-132. Myši s knock-outem MSK stále produkují miR-132 v reakci na BDNF, ale na výrazně nižší úrovni, což naznačuje, že může existovat alternativní cesta.[1] Například aktivátory fosforylace CREB forskolin a KSHV vazba na cíle endoteliálních buněk, může také zvýšit produkci miR-132 in vitro. Hladiny miR-132 se zvyšují po záchvatu, což silně naznačuje kauzální vztah mezi aktivací neuronů a transkripcí miR-132.[2] Jeden příklad tohoto jevu je v suprachiasmatické jádro, kde se předpokládá, že miR-132 je zapojen do resetování cirkadiánní hodiny v reakci na světlo.[3] Zánětlivé mediátory jako např Lipopolysacharid (LPS) se také podílejí na vyvolání exprese miR-132.

Role v neuronálních buňkách

miR-132 je obohacen v neuronálních buňkách. Rozpoznávací prvky pro tuto miRNA byly identifikovány v řadě buněčných mRNA. Jedna taková mRNA je p250GAP, a Protein aktivující GTPázu souvisí s neuronální diferenciací. miR-132 a jeho rozpoznávací místo na p250GAP mRNA jsou mezi obratlovci vysoce konzervativní a předpokládá se, že jejich interakce hraje roli u obratlovců neurogeneze. Snižováním hladin p250GAP podporuje miR-132 růst a růst klíčků.[4]

Dalším cílem pro miR-132 je MeCP2, jehož mRNA je exprimována jako „dlouhá“ varianta v neuronálních buňkách. Tato varianta obsahuje rozpoznávací prvek pro miR-132 v rozšířeném 3'UTR. miRNA-132 může být zapojena do homeostatického mechanismu, který reguluje hladiny MeCP2 v mozku. MeCP2 zvyšuje hladiny BDNF v mozku, což zase zvyšuje transkripci z klastru miR-212/132. Zvýšení hladiny miRNA-132 pak sníží hladiny MeCP2 a obnoví rovnováhu. Neschopnost regulovat hladiny MeCP2 souvisí s neurologickými poruchami včetně Rettův syndrom.[5]

Role miR-132 v synaptické funkci je v současné době studována. Předpokládá se, že zvýšení miR-132 související s BDNF způsobí zvýšení hladin postsynaptického proteinu.[6] Bylo zjištěno, že miR-132 se asociuje s proteinem Fragile X Mental Retardation Protein FMRP, a mohou se podílet na výběru mRNA, včetně těch, které regulují synaptickou funkci, aby podstoupily translační supresi prostřednictvím mechanismu závislého na FMRP.[7]

miR-132 může být také zodpovědný za omezení zánětu v mozku. Rozpoznávací sekvenci pro tuto miRNA lze nalézt v mRNA pro acetylcholinesteráza (AChE), který degraduje acetylcholin (ACh). Ztlumením exprese AChE stoupají hladiny ACh a inhibují periferní záněty.[8]

Infekce a zánět

Mimo mozek může miR-132 také modulovat zánět; transkripce je stimulována LPS a upregulována v poměrně rané fázi herpetické virové infekce. KSHV infekce endoteliálních buněk, stejně jako HSV-1 nebo HCMV Bylo pozorováno, že infekce monocytů vyvolává tento vzestup. V tomto případě se zdá být cílem translační suprese p300, protein, který se asociuje s CREB a je důležitým mediátorem antivirové imunity. Snížením hladin p300 došlo k expresi IFN-β, ISG15, IL-1 p a IL6 je narušena, což vede k čistému potlačení antivirové imunity. miR-132 je indukován pouze přechodně po infekci; umlčení p300 má za následek snížení CREB zprostředkované transkripce z klastru miR-212/132, čímž se vytvoří smyčka negativní zpětné vazby.[9]

Plazma od pacientů s revmatoidní artritida Bylo zjištěno, že (RA) obsahuje nižší hladiny miR-132 ve srovnání se vzorky od zdravých jedinců.[10] Protože RA je autoimunitní zánětlivé onemocnění, je možné, že miR-132 pomáhá regulovat zánět zdravých kloubů.

Naopak, miR-132 se podílí na podpoře zánětu v adipocytech. Cíl pro umlčení RNA v tomto případě je SirT1, a deacetyláza enzym. P65 podjednotka NF-kB je substrát SirT1; v nepřítomnosti aktivity SirT1 je aktivní NFκB, který podporuje zánět a produkci chemokinů IL-8 a MCP-1. Tento proces se podílí na chronickém zánětu, který může být základem rezistence na inzulín u obézních a může se objevit v reakci na deprivaci séra.[11]

Angiogeneze a rakovina

miR-132 může indukovat proliferaci endoteliálních buněk a podílí se na neovaskularizaci. Angiogenní faktory jako VEGF a bFGF jsou aktivátory CREB, které by teoreticky mohly indukovat produkci miR-132 v endotelových buňkách. Zde může miRNA umlčet výraz p120RasGAP, upevnění Ras v aktivní konformaci vázané na GTP, aby se indukovala proliferace.[12] Tato angiogenní role by mohla implikovat miR-132 v onkogenezi a je známo, že tato miRNA je nadměrně exprimována u chronických lymfoblastických leukémií.[13] miR-132 také zahrnuje část nedávno identifikovaného „podpisu“ miRNA u savčího osteosarkomu, ačkoli přímá role v onkogenezi bude teprve plně popsána.[14]

Srdeční patologie

Bylo zjištěno, že MiR-132 inhibuje srdeční patologii u hlodavců.[15]

Další cíle

The Receptor angiotensinu II typu 1 mRNA také prochází umlčením zprostředkovaným miR-132.[16] KIAA1211L je také předpokládaným cílem miR-132.[17]

Viz také

Reference

  1. ^ Remenyi J, Hunter CJ, Cole C, Ando H, Impey S, Monk CE, Martin KJ, Barton GJ, Hutvagner G, Arthur JS (2010). „Regulace lokusu miR-212/132 pomocí MSK1 a CREB v reakci na neurotrofiny“ (PDF). Biochem. J. 428 (2): 281–91. doi:10.1042 / BJ20100024. PMID  20307261.
  2. ^ Nudelman AS, DiRocco DP, Lambert TJ, Garelick MG, Le J, Nathanson NM, Storm DR (2010). „Neuronová aktivita rychle indukuje transkripci CREB regulované mikroRNA-132, in vivo“. Hippocampus. 20 (4): 492–8. doi:10.1002 / hipo.20646. PMC  2847008. PMID  19557767.
  3. ^ Cheng HY, Papp JW, Varlamova O, Dziema H, Russell B, Curfman JP, Nakazawa T, Shimizu K, Okamura H, Impey S, Obrietan K (2007). „modulace microRNA cirkadiánních hodin a strhávání“. Neuron. 54 (5): 813–29. doi:10.1016 / j.neuron.2007.05.017. PMC  2590749. PMID  17553428.
  4. ^ Vo N, Klein ME, Varlamova O, Keller DM, Yamamoto T, Goodman RH, Impey S (2005). „CAMP-response element binding protein-induced microRNA reguluje neuronální morfogenezi“. Proc Natl Acad Sci USA. 102 (45): 16426–31. doi:10.1073 / pnas.0508448102. PMC  1283476. PMID  16260724.
  5. ^ Klein ME, Lioy DT, Ma L, Impey S, Mandel G, Goodman RH (2007). "Homeostatická regulace exprese MeCP2 pomocí CREB-indukované mikroRNA". Nat Neurosci. 10 (12): 1513–4. doi:10.1038 / nn2010. PMID  17994015.
  6. ^ Kawashima H, Numakawa T, Kumamaru E, Adachi N, Mizuno H, Ninomiya M, Kunugi H, Hashido K (2010). „Glukokortikoid tlumí mozkovou neurotrofickou faktorem závislou upregulaci glutamátových receptorů potlačením exprese microRNA-132“. Neurovědy. 165 (4): 1301–11. doi:10.1016 / j.neuroscience.2009.11.057. PMID  19958814.
  7. ^ Edbauer D, Neilson JR, Foster KA, Wang CF, Seeburg DP, Batterton MN, Tada T, Dolan BM, Sharp PA, Sheng M (2010). „Regulace synaptické struktury a funkce mikroRNA asociovanými s FMRP miR-125b a miR-132“. Neuron. 65 (3): 373–84. doi:10.1016 / j.neuron.2010.01.005. PMC  5018398. PMID  20159450.
  8. ^ Shaked I, Meerson A, Wolf Y, Avni R, Greenberg D, Gilboa-Geffen A, Soreq H (2009). „MicroRNA-132 potencuje cholinergní protizánětlivou signalizaci cílením na acetylcholinesterázu“. Imunita. 31 (6): 965–73. doi:10.1016 / j.immuni.2009.09.019. PMID  20005135.
  9. ^ Lagos D, Pollara G, Henderson S, Gratrix F, Fabani M, Milne RS, Gotch F, Boshoff C (2010). „miR-132 reguluje antivirovou vrozenou imunitu potlačením transkripčního koaktivátoru p300“. Nat Cell Biol. 12 (5): 513–9. doi:10.1038 / ncb2054. PMID  20418869.
  10. ^ Murata K, Yoshitomi H, Tanida S, Ishikawa M, Nishitani K, Ito H, Nakamura T (2010). „Plazmatické a synoviální tekutiny mikroRNA jako potenciální biomarkery revmatoidní artritidy a osteoartritidy“. Výzkum a terapie artritidy. 12 (3): R86. doi:10.1186 / ar3013. PMC  2911870. PMID  20470394.
  11. ^ Strum JC, Johnson JH, Ward J, Xie H, Feild J, Hester A, Alford A, Waters KM (2009). „MicroRNA 132 reguluje produkci chemokinů vyvolanou nutričním stresem potlačením SirT1“. Mol Endocrinol. 23 (11): 1876–84. doi:10.1210 / me.2009-0117. PMC  5419165. PMID  19819989.
  12. ^ Anand S, Majeti BK, Acevedo LM, Murphy EA, Mukthavaram R, Scheppke L, Huang M, Shields DJ, Lindquist JN, Lapinski PE, King PD, Weis SM, Cheresh DA (2010). „Ztráta p120RasGAP zprostředkovaná MicroRNA-132 aktivuje endotel k usnadnění patologické angiogeneze“. Nat Med. 16 (8): 909–14. doi:10,1038 / nm.2186. PMC  3094020. PMID  20676106.
  13. ^ Calin GA, Liu CG, Sevignani C, Ferracin M, Felli N, Dumitru CD, Shimizu M, Cimmino A, Zupo S, Dono M, Dell'Aquila ML, Olše H, Rassenti L, Kipps TJ, Bullrich F, Negrini M, Croce CM (2004). „MikroRNA profilování odhaluje odlišné podpisy u chronických lymfocytárních leukémií B buněk“. Proc Natl Acad Sci U S A. 101 (32): 11755–60. doi:10.1073 / pnas.0404432101. PMC  511048. PMID  15284443.
  14. ^ Gougelet A, Pissaloux D, Besse A, Perez J, Duc A, Dutour A, Blay JY, Alberti L (2010). "profily miRNA v osteosarkomu jako prediktivní nástroj pro odpověď ifosfamidu". Int J Cancer. 129 (3): 680–690. doi:10.1002 / ijc.25715. PMID  20949564.
  15. ^ „Vědci zabraňují srdečnímu selhání u myší“.
  16. ^ Elton TS, Kuhn DE, Malana GE, Martin MM, Nuovo GJ, Pleister AP, Feldman DS (2007). „MiR-132 reguluje expresi receptoru angiotensinu II typu 1 prostřednictvím vazebného místa pro oblast kódující proteiny“. Oběh. 118 (18): S513.
  17. ^ Mooney, C. (2012). "Predikce receptorů vázajících krátkou lineární bílkovinu". Journal of Molecular Biology. 415 (1): 193–204. doi:10.1016 / j.jmb.2011.10.025. hdl:10197/3395. PMID  22079048.

externí odkazy