Faktor IX - Factor IX

F9
PDB 1pfx EBI.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyF9, F9 p22, FIX, HEMB, P19, PTC, THPH8, koagulační faktor IX, krevní koagulační faktor IX, vánoční faktor
Externí IDOMIM: 300746 MGI: 88384 HomoloGene: 106 Genové karty: F9
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomické umístění pro F9
Genomické umístění pro F9
KapelaXq27.1Start139,530,739 bp[1]
Konec139,563,459 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE F9 207218 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2158

14071

Ensembl

ENSG00000101981

ENSMUSG00000031138

UniProt

P00740

P16294

RefSeq (mRNA)

NM_000133
NM_001313913

NM_007979
NM_001305797

RefSeq (protein)

NP_000124
NP_001300842

NP_001292726
NP_032005

Místo (UCSC)Chr X: 139,53 - 139,56 MbChr X: 60 - 60,03 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Faktor IX (nebo Vánoční faktor) (ES 3.4.21.22 ) jeden z serinové proteázy z koagulace Systém; patří do rodiny peptidáz S1. Nedostatek tohoto proteinu způsobuje hemofilie B. Bylo objeveno v roce 1952 poté, co se jmenoval mladý chlapec Stephen Christmas bylo zjištěno, že postrádá tento přesný faktor, což vede k hemofilie.[5]

Koagulační faktor IX je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace.[6]

Fyziologie

Srážení krve a Protein C. cesta.

Faktor IX se vyrábí jako a zymogen, neaktivní předchůdce. Zpracovává se k odstranění signální peptid, glykosylovaný a poté se rozštěpí faktor XIa (kontaktní dráhy) nebo faktor VIIa (dráhy tkáňového faktoru) k vytvoření dvouřetězcové formy, kde jsou řetězce spojeny a disulfidový most.[7][8] Při aktivaci do faktor IXa, v přítomnosti Ca2+, membránové fosfolipidy a kofaktor faktoru VIII, hydrolyzuje jeden arginin -isoleucin pouto faktor X za vzniku faktoru Xa.

Faktor IX je inhibován antitrombin.[7]

Exprese faktoru IX se zvyšuje s věkem u lidí a myší. V myších modelech mají mutace v promotorové oblasti faktoru IX fenotyp závislý na věku.[9]

Architektura domény

Faktory VII, IX a X všichni hrají klíčové role v srážení krve a také sdílet společnou doménovou architekturu.[10] Protein faktoru IX se skládá ze čtyř proteinové domény: Gla doména, dvě tandemové kopie EGF doména a C-terminál trypsin podobná doména peptidázy, která provádí katalytické štěpení.

Architektura proteinové domény lidského faktoru IX, kde je každá proteinová doména reprezentována barevným rámečkem

Ukázalo se, že N-koncová doména EGF je alespoň částečně odpovědná za vazbu tkáňový faktor.[10] Wilkinson et al. k závěru, že zbytky 88 až 109 druhé domény EGF zprostředkovávají vazbu na destičky a sestavení komplexu aktivujícího faktor X.[11]

Struktury všech čtyř domén byly vyřešeny. Struktura dvou domén EGF a domény podobné trypsinu byla stanovena pro prasečí protein.[12] Struktura Gla domény, která je zodpovědná za vázání fosfolipidů závislých na Ca (II), byla také určena NMR.[13]

Bylo vyřešeno několik struktur „super aktivních“ mutantů,[14] které odhalují povahu aktivace faktoru IX jinými proteiny ve srážlivé kaskádě.

Genetika

U člověka je gen F9 umístěn na X chromozom v poloze q27.1.

The gen pro faktor IX je umístěn na X chromozom (Xq27.1-q27.2), a proto je X-vázaný recesivní: mutace v tomto genu postihují muže mnohem častěji než ženy. Poprvé byl klonován v roce 1982 Kotoku Kurachi a Hrabě Davie.[15]

Máňa, transgenní klonovaný Anketa Dorset ovce nesoucí gen pro faktor IX, byla produkována Dr. Ian Wilmut na Roslinův institut v roce 1997.[16]

Role v nemoci

Viz také: Koncentrát protrombinového komplexu

Nedostatek faktoru IX způsobuje vánoční choroby (hemofilie B ).[5] Bylo popsáno více než 100 mutací faktoru IX; některé nezpůsobují žádné příznaky, ale mnohé vedou k významné poruchě krvácení. Původní vánoční mutace nemoci byla identifikována sekvenováním vánoční DNA, což odhalilo mutaci, která změnila cystein na serin.[17]Rekombinantní faktor IX se používá k léčbě vánočních chorob. Formulace zahrnují:

  • nonacog alfa (značka BeneFix)[18]
  • albutrepenonacog alfa (značka Idelvion)[19]
  • eftrenonacog alfa (značka Alprolix)[20]
  • nonacog beta pegol (značka Refixia)[21]

Některé vzácné mutace faktoru IX vedou ke zvýšené koagulační aktivitě a mohou mít za následek koagulační onemocnění, jako např hluboká žilní trombóza. Tento zisk funkce mutace činí protein hyperfunkčním a je spojena s familiární trombofilií s časným nástupem.[22]

Nedostatek faktoru IX je léčen injekcí purifikovaného faktoru IX produkovaného klonováním do různých živočišných nebo zvířecích buněčných vektorů. Kyselina tranexamová může být užitečné u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří zdědili nedostatek faktoru IX, aby se snížilo perioperační riziko krvácení.[23]

Seznam všech mutací ve Faktoru IX sestavuje a udržuje EAHAD.[24]

Koagulační faktor IX je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace.[6]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000101981 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031138 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Biggs R, Douglas AS, Macfarlane RG, Dacie JV, Pitney WR (prosinec 1952). „Vánoční choroba: stav dříve zaměňovaný za hemofilii“. British Medical Journal. 2 (4799): 1378–82. doi:10.1136 / bmj.2.4799.1378. PMC  2022306. PMID  12997790.
  6. ^ A b Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ A b Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW (červen 1978). „Aktivace lidského faktoru IX (vánoční faktor)“. The Journal of Clinical Investigation. 61 (6): 1528–38. doi:10,1172 / JCI109073. PMC  372679. PMID  659613.
  8. ^ Taran LD (červenec 1997). "Faktor IX systému srážení krve: přezkum". Biochemie. Biokhimiia. 62 (7): 685–93. PMID  9331959.
  9. ^ Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, slabší FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P (září 1995). "Věkově specifická regulace exprese genu pro faktor srážení IX u normálních a transgenních myší". Krev. 86 (6): 2198–205. doi:10.1182 / krev. V86.6.2198.bloodjournal8662198. PMID  7662969.
  10. ^ A b Zhong D, Bajaj MS, Schmidt AE, Bajaj SP (únor 2002). „Doména podobná N-terminálnímu epidermálnímu růstovému faktoru ve faktoru IX a faktoru X představuje důležitý rozpoznávací motiv pro vazbu na tkáňový faktor“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (5): 3622–31. doi:10,1074 / jbc.M111202200. PMID  11723140.
  11. ^ Wilkinson FH, Ahmad SS, Walsh PN (únor 2002). „Doména druhého faktoru IXa s epidermálním růstovým faktorem (EGF2) zprostředkovává vazbu krevních destiček a sestavení komplexu aktivujícího faktor X“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (8): 5734–41. doi:10,1074 / jbc.M107753200. PMID  11714704.
  12. ^ Brandstetter H, Bauer M, Huber R, Lollar P, Bode W (říjen 1995). "Rentgenová struktura srážecího faktoru IXa: aktivní místo a struktura modulu související s aktivitou Xase a hemofilií B". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (21): 9796–800. Bibcode:1995PNAS ... 92.9796B. doi:10.1073 / pnas.92.21.9796. PMC  40889. PMID  7568220.
  13. ^ Freedman SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD (září 1995). "Struktura vápníku iontově vázané domény gamma-karboxyglutamové kyseliny bohaté na faktor IX." Biochemie. 34 (38): 12126–37. doi:10.1021 / bi00038a005. PMID  7547952.
  14. ^ Zögg T, Brandstetter H (prosinec 2009). „Strukturální základ aktivace lidského koagulačního faktoru IXa kofaktorem a substrátem“. Struktura. 17 (12): 1669–78. doi:10.1016 / j.str.2009.10.011. PMID  20004170.
  15. ^ Kurachi K, Davie EW (listopad 1982). "Izolace a charakterizace cDNA kódující lidský faktor IX". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 79 (21): 6461–4. Bibcode:1982PNAS ... 79,6461K. doi:10.1073 / pnas.79.21.6461. PMC  347146. PMID  6959130.
  16. ^ Nicholl D. (2002). An Introduction to Genetic Engineering Second Edition. Cambridge University Press. p. 257.
  17. ^ Taylor SA, Duffin J, Cameron C, Teitel J, Garvey B, Lillicrap DP (leden 1992). „Charakterizace původní vánoční mutace choroby (cystein 206 ---- serin): od klinického rozpoznání po molekulární patogenezi“. Trombóza a hemostáza. 67 (1): 63–5. doi:10.1055 / s-0038-1648381. PMID  1615485.
  18. ^ „BeneFIX EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 17. června 2020.
  19. ^ „Idelvion EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). 17. září 2018. Citováno 17. června 2020.
  20. ^ „Alprolix EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 17. června 2020.
  21. ^ „Refixia EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 17. června 2020.
  22. ^ Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, Finn JD, Spiezia L, Radu C, Arruda VR (říjen 2009). „Trombofilie vázaná na X s mutantním faktorem IX (faktor IX Padova)“. The New England Journal of Medicine. 361 (17): 1671–5. doi:10.1056 / NEJMoa0904377. PMID  19846852.
  23. ^ Rossi M, Jayaram R, Sayeed R (září 2011). „Mají pacienti s hemofilií, kteří podstupují srdeční operaci, dobré chirurgické výsledky?“. Interaktivní kardiovaskulární a hrudní chirurgie. 13 (3): 320–31. doi:10.1510 / icvts.2011.272401. PMID  21712351.
  24. ^ „Home: EAHAD Factor 9 Gene Variant Database“.

Další čtení

externí odkazy