Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza - Acute generalized exanthematous pustulosis
Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza | |
---|---|
Ostatní jména | Toxická pustuloderma, pustulární léková erupce |
Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza | |
Specialita | Dermatologie |
Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (také známý jako pustulární léková erupce a toxická pustuloderma) je vzácná kožní reakce, která v 90% případů souvisí s podáváním léků.
AGEP je charakterizován náhlými kožními vyrážkami, které se objevují v průměru pět dní po zahájení léčby. Tyto erupce jsou pustuly, tj. malé červené bílé nebo červené vyvýšeniny kůže, které obsahují zakalený nebo hnisavý materiál (hnis).[1]:124 Kožní léze obvykle vymizí během 1–3 dnů po ukončení léčby.[2] Závažnější případy jsou však spojeny s trvalejším onemocněním, které může být komplikováno sekundárními kožními infekcemi a / nebo postižením jater, plic a / nebo ledvin.[3]
Těžká kožní nežádoucí reakce (SCAR) poruchy se považují za lékem vyvolanou aktivaci T buňky které pak zahájí vrozené imunitní odpovědi které jsou nevhodně namířeny proti vlastním tkáním. Studie o ŠATY syndrom, Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a překrytí SJS / TEN naznačují, že mnoho jedinců je náchylných k rozvoji těchto reakcí na určitý lék na základě jejich geneticky podmíněné exprese konkrétního lidský leukocytový antigen (tj. HLA) alely nebo Receptory T-buněk a / nebo jejich účinnost při adsorpci, distribuci do tkání, metabolizaci a / nebo eliminaci) konkrétního léku vyvolávajícího SCARS. Důkazy o těchto predispozicích v programu AGEP nebyly tak dobře zavedené.[2][4][5]
Příznaky a symptomy
AGEP je akutní léková erupce charakterizovaná četnými malými, primárně ne folikulárními, sterilními pokožkami pustuly vznikající na velkých plochách červené oteklé kůže, obvykle během několika dnů po podání podněcující drogy.[6] Kožní erupce jsou často pruritický a v doprovodu horečka, bolest hlavy, vysoký počet neutrofilů a eosinofily v krvi a zvýšené hladiny markerů pro zánět v krvi (tj. rychlost sedimentace erytrocytů a C-reaktivní protein ). Kožní vyrážky obvykle končí do jednoho týdne po vysazení příčinného léku.[3]
Vzácné případy plic a kostní dřeň údajně také zapojení komplikuje AGEP.[3][7] Zapojení těchto orgánů se však obvykle vyřeší spolu s kožními vyrážkami. AGEP obvykle vykazuje mírný průběh: obvykle však není spojen s život ohrožujícími komplikacemi superinfekce kožní léze mohou být vážné nebo dokonce život ohrožující. AGEP má míru úmrtnosti nižší než 5%.[2][7][8]
Způsobit
Asi 90% reakcí AGEP je spojeno s léky. Zbývající případy AGEP byly spojeny s infekčními a jinými agenty.[7]
Léky
Mezi nejčastěji uváděné léky, které jsou spojeny s vývojem AGEP, patří penicilin, aminopeniciliny, makrolidy, chinolony, sulfonamidy, hydroxychlorochin, terbinafin, a diltiazem.[7] Úplnější seznam léků seřazených podle zamýšlených akcí jsou:[3][7][9][10][11]
- Antibiotika: Penicilin, ampicilin, amoxicilin, klindamycin, cefalexin, cefepime, cefoxitin, cefazolin, rozličný sulfonamidy, rozličný chinolony, vankomycin, levofloxacin, imipenem, meropenem, pristinamycin
- Antimykotika: Terbinafin, ketokonazol, flukonazol
- Protizánětlivé látky: Aspirin, celecoxib
- Další látky: Hydroxychlorochin (an antimalarický agent), diltiazem (a blokátor kalciového kanálu ), omeprazol (A inhibitor protonové pumpy ), Klenbuterol (A dekongestant,bronchodilatátor ), hydroxyzin[12] (An antihistaminikum léky) a klopidogrel (nepřímo působící inhibitor krevních destiček )
Mikrobní infekce
Infekce Parvovirus B19, mykoplazma, cytomegalovirus, virus coxsackie B4, Chlamydophila pneumoniae, E-coli, a Echinococcus Bylo hlášeno, že jsou spojeny s vývojem AGEP v nepřítomnosti zjevné příčiny vyvolané léky. Patofyziologie pro vývoj těchto případů AGEP nezávislých na drogách je nejasná.[7] Bylo také pozorováno, že virové infekce jsou spojeny s vývojem SJS, SJS / TEN a TEN v nepřítomnosti původce.[7][10][13]
Ostatní agenti
Bylinné léky, kousnutí pavoukem, iopamidol (používá radiokontrast ), laky, rtuť, psoralen (v kombinaci s ultrafialovým A k léčbě psoriáza ), a xenobiotika byly spojeny s vývojem AGEP v kazuistiky.[11]
Patofyziologie
Stejně jako ostatní poruchy SCAR vyvolané léky je AGEP a hypersenzitivita typu IV reakce, při které léčivo nebo jeho metabolit stimuluje cytotoxické T buňky (tj. CD8+ T buňky) nebo T pomocné buňky (tj. CD4+ T buňky) k zahájení autoimunitní reakce které útočí na vlastní tkáně. SCAR jsou hypersenzitivní reakce typu IV, podtypu IVb (syndrom DRESS), typu IV, podtypu IVc (SJS, SJS / TEN, TEN) nebo typu IV, podtypu IVd (AGEP). AGEP se proto liší od ostatních poruch SCAR v tom, že zahrnuje nevhodně aktivovanou akci poškozující tkáň neutrofily a nadměrná produkce cytokinů, které stimulují produkci, nábor do tkání a / nebo aktivaci neutrofilů (Interleukin 8, Interleukin 17, GM-CSF ) a propagovat vrozená imunita a autoimunitní reakce (Interleukin 22 ).[2][7][8]
AGEP se také liší od ostatních SCAR poruch, pokud jde o úroveň důkazů podporujících základní mechanismus, kterým lék nebo jeho metabolit stimuluje CD8+ T nebo CD4+ T buňky. Studie ukazují, že mechanismus, kterým lék nebo jeho metabolity dosahuje této stimulace, zahrnuje rozvracení prezentace antigenu cesty vrozená imunita Systém. Droga nebo metabolit se kovalentně váže s hostitelským proteinem za vzniku nesamostatného léčiva epitop. An buňka prezentující antigen (APC) tyto proteiny přijímá; štěpí je na malé peptidy; umístí peptidy do drážky na lidský leukocytový antigen (tj. HLA) jejich součást hlavní komplex histokompatibility (tj. MHC) (APC); a prezentuje peptidy spojené s MHC Receptor T-buněk na CD8+ T nebo CD4+ T buňky. Ty peptidy, které exprimují na sobě epitop, který není závislý na léčivu HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ nebo HLA-DR proteiny se mohou vázat na receptor T-buněk, aby stimulovaly rodičovskou T buňku nesoucí receptor k útoku na vlastní tkáně. Alternativně může léčivo nebo metabolit také stimulovat T buňky vložením do drážky na proteinu HLA, aby sloužil jako jiný epitop, navázat se mimo tuto drážku a změnit HLA protein tak, že vytvoří jiný epitop, nebo obejít APC vazbou přímo na receptor T buněk. Nesamostatné epitopy se však musí vázat na konkrétní HLA sérotypy stimulovat T buňky a lidská populace exprimuje přibližně 13 000 různých HLA sérotypů, zatímco jedinec exprimuje jen zlomek z nich. Jelikož lék nebo metabolit indukující SCARs interaguje pouze s jedním nebo několika sérotypy HLA, je jejich schopnost indukovat SCAR omezena na ty jedince, kteří exprimují sérotypy HLA, na které lék nebo metabolit cílí.[5][8] Pouze vzácní jedinci mají tedy predispozici k vývoji SCAR v reakci na konkrétní léčivo na základě jejich exprese sérotypů HLA.[14] Studie identifikovaly několik HLA sérotypy spojené s vývojem syndromu DRESS, SJS, SJS / TEN a TEN v reakci na různé léky, které tyto poruchy vyvolávají, vyvinuly testy k identifikaci jedinců, kteří exprimují tyto sérotypy, a tím určili, že by se tito jedinci měli vyhýbat problematickému léku. Sérotypy HLA spojené s AGEP a specifickými léky nebyly identifikovány.[5] Studie provedená v roce 1995 identifikovala HLA-B51, HLA-DR11 a HLA-DQ3 neznámých sérotypů, které mají být spojeny s vývojem AGEP, ale výsledky nebyly potvrzeny, rozšířeny o identifikaci zapojených sérotypů, a proto nejsou užitečné při identifikaci jednotlivců předisponován k vývoji AGEP v reakci na jakýkoli lék.[2] Podobně byla specifická varianta receptoru T buněk spojena s vývojem syndromu DRESS, SJS, SJS / TEN a TEN, ale ne AGEP.[2][15]
Variace v PŘIDEJ MĚ, tj. účinnost jednotlivců v pohlcující, rozdělující, metabolizovat, a vylučování bylo zjištěno, že se vyskytuje v případech syndromu DRESS, SJS, SJS / TEN a TEN. Tyto variace ovlivňují hladiny a trvání léčiva nebo metabolitu léčiva ve tkáních, a tím ovlivňují schopnost léčiva nebo metabolitu léčiva vyvolat SCAR.[16]
Ve vzácných případech byl vývoj AGEP hlášen u jedinců s ztráta funkčních mutací v jejich IL36RN gen. Tento gen kóduje antagonista receptoru interleukinu 36 (IL36RA). IL36RA blokuje prozánětlivé účinky Interleukin-36 cytokiny (viz., IL-36a, IL-36p a IL-36y ) zapnuto keratinocyty, synoviocyty, dendritické buňky, makrofágy, a T buňky. Dělá to tak, že se váže na receptory těchto cytokinů, ale ne stimuluje, IL1RL2 a IL1RAP, čímž interferuje s vazbou cytokinů interleukinu-36 na a stimuluje IL1RL2 a IL1RAP. Nicméně IL36RN ztráta funkční mutace byla hlášena v případech generalizovaná pustulární psoriáza.[3][17] Přítomnost této mutace u dvou zdánlivě nesouvisejících poruch vedla k náznakům, že klasifikace AGEP jako SCAR nebo formy psoriázy vyžaduje studium.[17]
Diagnóza
Diagnóza AGEP může být přímá v typických případech, kdy jedinec: užil lék, o kterém je známo, že způsobuje poruchu; vyvíjí více sterilní pustuly překrývající se velké plochy červeně oteklé kůže začínající několik dní po počátečním příjmu léku; a má histologie biopsií, které se projeví pustuly těsně pod kůží Stratum corneum (vnější vrstva), apoptotický (tj. nekrotický ) keratinocyty, spongióza z stratum spinosum a infiltrace těchto tkání pomocí neutrofily plus, v mnoha, ale ne ve všech případech, eosinofily.[7] Mnoho případů AGEP však představuje méně jasné klinické rysy poruchy. AGEP musí být odlišen od generalizovaná pustulární psoriáza (GPP), s nímž sdílí mnoho klinických a histologických rysů. Historie psoriázy, přítomnost typické psoriatický kožní léze v době diagnózy a histologické důkazy v kožních lézích nekrotických keratinocytů, infiltrátů bohatých na neutrofily, eosinofilních infiltrátů a / nebo nedostatku klikatých nebo rozšířených cév upřednostňují diagnózu AGEP.[18] Mezi další stavy, které se někdy zaměňují s AGEP, patří pustulární erupce způsobené bakteriemi, plísněmi, herpesviridae a virus varicella zoster (tj. původce Plané neštovice ).
Bylo navrženo několik testů, které jsou užitečné pro podporu diagnostiky a / nebo implikace konkrétního léku jako příčiny AGEP, zejména u jedinců, u kterých se při užívání více léků vyvinou kožní léze. Tyto zahrnují patch testy ve kterém se na kůži aplikuje malé množství podezřelých léků absorbovaných na náplastech; kožní alergické testy ve kterém jsou léky aplikovány vpichem nebo intradermální injekcí; a orální provokace, při které se léky užívají jednou malou dávkou orálně. Tyto testy nebyly široce přijímány kvůli jejich necitlivosti a zejména u testů orální provokace možnosti možnosti relapsu nebo zhoršení nebo poruchy. In vitro testy, včetně smíšená reakce lymfocytů testy, při nichž je reakce mononukleárních buněk krve jednotlivců na podezření na léky a ELISPOT testy, ve kterých specifické lymfocyty reagující na léčivo nebo jejich uvolňování mediátorů AGEP vyvolané léčivem (např. interferon-y interleukin 4 nebo granulysin ) jsou měřeny, rovněž nebyly široce přijaty z důvodu jejich nedostatečné specificity.[8]
Klasifikace
Porucha je zařazena do skupiny závažné kožní nežádoucí účinky (tj. SCAR). Skupina poruch SCAR zahrnuje čtyři další kožní reakce vyvolané léky: léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (Syndrom DRESS), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevens-Johnsonův / syndrom překrytí toxickou epidermální nekrolýzou (SJS / DESET). SJS, SJS / TEN a TEN, ačkoli byly původně popsány jako odlišné nežádoucí kožní reakce vyvolané léky, jsou nyní považovány za projevy epidermální nekrolýzy, které se liší pouze v rozsahu postižení kůže. Zatímco všech pět poruch SCAR je potenciálně smrtelných, AGEP má nejnižší úmrtnost ve skupině.[2][7]
Léčba
Léčba přípravkem AGEP začíná okamžitým ukončením užívání drog. U jedinců vyvíjejících AGEP při užívání více léků je třeba vysadit nepodstatné léky a nahradit je základními léky chemicky nesouvisejícími léky, které se používají jako alternativa k vysazeným lékům. V případech vícenásobného užívání léku mohou být při identifikaci problematického léku užitečné kožní a / nebo in vitro testy. Kromě identifikace a vysazení přestupkového léku nemusí jedinci s mírnými příznaky vyžadovat žádnou další léčbu. Ty, které trápí významnější příznaky, jako je svědění nebo horečka, mohou vyžadovat antihistaminika, lokální kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy a / nebo antipyretika. Jedinci trpící játry, plícemi, ledvinami a / nebo závažnými kožními komplikacemi mohou vyžadovat vysoké dávky systémových kortikosteroidů a orgánově specifické intervence. Kožní infekce, které mohou vést k sepse, jsou potenciálně smrtelné komplikace AGEP; preventivní metody a rychlá léčba těchto infekcí vhodnými antibiotiky a v případě potřeby jsou při léčbě této komplikace zásadní další podpůrná opatření. Celkově však má AGEP letalitu méně než 5%, přičemž nedávné zprávy nevykazují žádné úmrtí. Jednotlivci s AGEP mají obvykle rychlou míru zotavení, i když mají uvedené komplikace.[3][8][9][19]
Viz také
Reference
- ^ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrewsovy nemoci kůže: Klinická dermatologie. (10. vydání). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0.
- ^ A b C d E F G Hoetzenecker W, Nägeli M, Mehra ET, Jensen AN, Saulite I, Schmid-Grendelmeier P, Guenova E, Cozzio A, French LE (2016). „Nepříznivé kožní erupce drog: současné chápání“. Semináře z imunopatologie. 38 (1): 75–86. doi:10.1007 / s00281-015-0540-2. PMID 26553194.
- ^ A b C d E F Alniemi DT, Wetter DA, Bridges AG, El-Azhary RA, Davis MD, Camilleri MJ, McEvoy MT (2017). „Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza: klinické charakteristiky, etiologické asociace, léčba a výsledky u 28 pacientů na klinice Mayo, 1996–2013“. International Journal of Dermatology. 56 (4): 405–414. doi:10.1111 / ijd.13434. PMID 28084022.
- ^ Halevy S (srpen 2009). "Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza". Curr Opin Allergy Clin Immunol. 9 (4): 322–8. doi:10.1097 / ACI.0b013e32832cf64e. PMID 19458527.
- ^ A b C Garon SL, Pavlos RK, White KD, Brown NJ, Stone CA, Phillips EJ (2017). „Farmakogenomika nežádoucích účinků mimo cíl“. British Journal of Clinical Pharmacology. 83 (9): 1896–1911. doi:10,1111 / bcp.13294. PMC 5555876. PMID 28345177.
- ^ Rapini, Ronald P .; Bolognia, Jean L .; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatologie: dvoudílná sada. St. Louis: Mosby. 297, 303, 308, 309, 470. ISBN 978-1-4160-2999-1.
- ^ A b C d E F G h i j Feldmeyer L, Heidemeyer K, Yawalkar N (červenec 2016). „Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza: patogeneze, genetické pozadí, klinické varianty a terapie“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (8): 1214. doi:10,3390 / ijms17081214. PMC 5000612. PMID 27472323.
- ^ A b C d E Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O (2017). „Závažné kožní nežádoucí reakce na léky“. Lanceta. 390 (10106): 1996–2011. doi:10.1016 / S0140-6736 (16) 30378-6. PMID 28476287.
- ^ A b Thienvibul C, Vachiramon V, Chanprapaph K (2015). „Pětiletý retrospektivní přehled akutní generalizované exantematózní pustulózy“. Dermatologický výzkum a praxe. 2015: 260928. doi:10.1155/2015/260928. PMC 4689982. PMID 26783390.
- ^ A b Szatkowski J, Schwartz RA (listopad 2015). „Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP): Přehled a aktualizace“. Journal of the American Academy of Dermatology. 73 (5): 843–8. doi:10.1016 / j.jaad.2015.07.017. PMID 26354880.
- ^ A b Choi MJ, Kim HS, Park HJ, Park CJ, Lee JD, Lee JY, Kim HO, Park YM (květen 2010). „Klinicko-patologické projevy 36 korejských pacientů s akutní generalizovanou exantematózní pustulózou: série případů a přehled literatury“. Annals of Dermatology. 22 (2): 163–9. doi:10.5021 / ad.2010.22.2.163. PMC 2883418. PMID 20548906.
- ^ „HYDROXYZINE HYDROCHLORIDE tableta“. Denní med. Americká národní lékařská knihovna. Citováno 25. října 2020.
- ^ Lerch M, Mainetti C, Terziroli Beretta-Piccoli B, Harr T (únor 2018). „Aktuální pohled na Stevens-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu“. Klinické recenze v alergii a imunologii. 54 (1): 147–176. doi:10.1007 / s12016-017-8654-z. PMID 29188475.
- ^ Pichler WJ, Hausmann O (2016). "Klasifikace přecitlivělosti na léky na alergické formy, p-i a pseudoalergické formy". Mezinárodní archiv alergie a imunologie. 171 (3–4): 166–179. doi:10.1159/000453265. PMID 27960170.
- ^ Wang CW, Dao RL, Chung WH (2016). „Imunopatogeneze a rizikové faktory závažných kožních nežádoucích účinků alopurinolu“. Aktuální názor na alergii a klinickou imunologii. 16 (4): 339–45. doi:10.1097 / ACI.0000000000000286. PMID 27362322.
- ^ Adler NR, Aung AK, Ergen EN, Trubiano J, Goh MS, Phillips EJ (listopad 2017). „Nedávný pokrok v chápání závažných kožních nežádoucích účinků“. British Journal of Dermatology. 177 (5): 1234–1247. doi:10.1111 / bjd.15423. PMC 5582023. PMID 28256714.
- ^ A b Bachelez H (leden 2018). "Pustulární psoriáza a související pustulární kožní nemoci". British Journal of Dermatology. 178 (3): 614–618. doi:10.1111 / bjd.16232. PMID 29333670.
- ^ Orime M (2017). „Imunohistopatologické nálezy závažných kožních nežádoucích účinků“. Journal of Immunology Research. 2017: 6928363. doi:10.1155/2017/6928363. PMC 5684554. PMID 29226159.
- ^ Canadian Medical Association Journal, 15. září 2009, str. 393-396
externí odkazy
Klasifikace | |
---|---|
Externí zdroje |