HLA-DR - HLA-DR
MHC třídy II, DR | |||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
(heterodimer) | |||||||||||||||||||
Ilustrace DR s vázaným ligandem (žlutá) | |||||||||||||||||||
Proteinový typ | buněčný povrchový receptor | ||||||||||||||||||
Funkce | Imunitní uznání a prezentace antigenu | ||||||||||||||||||
|
HLA-DR je MHC třídy II buněčný povrchový receptor kódováno lidský leukocytový antigen komplex v oblasti 6 chromozomu 6p21.31. Komplex HLA-DR (Human Leukocyty Antigen - DR izotyp) a peptid, obvykle dlouhý 9 až 30 aminokyselin, tvoří ligand pro receptor T-buněk (TCR). HLA (lidské leukocytové antigeny ) byly původně definovány jako buněčné povrchové antigeny, které zprostředkovávají nemoc štěpu proti hostiteli. Identifikace těchto antigenů vedla k většímu úspěchu a dlouhověkosti při transplantaci orgánů.
Antigeny, které jsou nejvíce zodpovědné za ztrátu štěpu, jsou HLA-DR (prvních šest měsíců), HLA-B (první dva roky) a HLA-A (dlouhodobé přežití).[1] Dobrá shoda těchto antigenů mezi hostitelem a dárcem je nejdůležitější pro dosažení přežití štěpu.
HLA-DR se také podílí na několika autoimunitních stavech, náchylnosti k chorobám a odolnosti vůči chorobám. Je také úzce spjat s HLA-DQ a tato vazba často ztěžuje řešení příčinnějšího faktoru u nemoci.
Molekuly HLA-DR jsou v reakci na signalizaci zvýšeny. V případě infekce je peptid (jako je stafylokokový peptid enterotoxinu I) navázán na molekulu DR a prezentován na několik z mnoha receptorů T-buněk nalezených na T-pomocných buňkách. Tyto buňky se poté vážou na antigeny na povrchu B-buněk stimulujících proliferaci B-buněk.
Funkce
Primární funkcí HLA-DR je prezentovat peptidové antigeny, potenciálně cizího původu, imunitnímu systému za účelem vyvolání nebo potlačení odpovědí T- (pomocných) buněk, které nakonec vedou k produkci protilátek proti stejnému peptidovému antigenu . Buňky prezentující antigeny (makrofágy, B-buňky a dendritické buňky ) jsou buňky, ve kterých se DR obvykle nacházejí. Zvýšené množství DR 'antigenu' na buněčném povrchu je často odpovědí na stimulaci, a proto je DR také markerem imunitní stimulace.
Struktura
HLA-DR je αβ heterodimer, buněčný povrchový receptor, z nichž každá podjednotka obsahuje dvě extracelulární domény, doménu překlenující membránu a cytoplazmatický ocas. Jak α, tak β řetězce jsou zakotveny v membráně. N-koncová doména zralého proteinu tvoří alfa-šroubovici, která tvoří exponovanou část vazebné drážky, C-koncová cytoplazmatická oblast interaguje s druhým řetězcem a vytváří beta-fólii pod vazebnou drážkou překlenující buněčnou membránu. Většina kontaktních pozic peptidu je v prvních 80 zbytcích každého řetězce.
Genetika
The genetika HLA-DR je komplexní. HLA-DR je kódován několika lokusy a několika „geny“ různých funkcí v každém lokusu. The DR α-řetězec je kódován HLA-DRA místo. Na rozdíl od ostatních lokusů DR chybí funkční variace ve zralých produktech genů DRA. (Poznámka: viz tabulka Počet variantních alel HLA-DR loci- snižuje potenciální funkční kombinace z ~ 1400 na ~ 400 ([tabulka není přesná, protože se neustále přidávají nové alely; ne všechny nové alely jsou funkční varianty zralých podjednotek]).
DR | DR-DQ | DR | DQ | Frekvence | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Sérotyp | haplotyp | B1 | A1 | B1 | %[2] | ||
DR1 | DR1-DQ5 | 01:01 | 01:01 | 05:01 | 9. | 1 | |
01:02 | 01:01 | 05:01 | 1. | 4 | |||
01:03 | 01:01 | 05:01 | 0. | 5 | |||
DR3 | DR3-DQ2 | 03:01 | 05:01 | 02:01 | 13. | 1 | |
DR4 | DR4-DQ7 | 04:01 | 0300 | 03:01 | 5. | 4 | |
04:07 | 0300 | 03:01 | 0. | 9 | |||
DR4-DQ8 | 04:01 | 0300 | 03:02 | 5. | 0 | ||
04:02 | 0300 | 03:02 | 1. | 0 | |||
04:03 | 0300 | 03:02 | 0. | 4 | |||
04:04 | 0300 | 03:02 | 3. | 9 | |||
04:05 | 0300 | 03:02 | 0. | 3 | |||
DR7 | DR7-DQ2 | 07:01 | 02:01 | 02:02 | 11. | 1 | |
DR7-DQ9 | 07:01 | 02:01 | 03:03 | 3. | 7 | ||
DR8 | DR8-DQ4 | 08:01 | 04:01 | 04:02 | 2. | 2 | |
DR8-DQ7 | 08:03 | 06:01 | 03:01 | 0. | 1 | ||
DR9 | DR9-DQ9 | 09:01 | 0300 | 03:03 | 0. | 8 | |
DR10 | DR10-DQ5 | 10:01 | 01:04 | 05:01 | 0. | 7 | |
DR11 | DR11-DQ7 | 11:01 | 05:05 | 03:01 | 5. | 6 | |
11:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 3 | |||
11:04 | 05:05 | 03:01 | 2. | 7 | |||
DR12 | DR12-DQ7 | 12:01 | 05:05 | 03:01 | 1. | 1 | |
DR13 | DR13-DQ6 | 13:01 | 01:03 | 06:03 | 5. | 6 | |
13:02 | 01:02 | 06:04 | 3. | 4 | |||
13:02 | 01:02 | 06:09 | 0. | 7 | |||
DR13-DQ7 | 13:03 | 05:05 | 03:01 | 0. | 7 | ||
DR14 | DR14-DQ5 | 14:01 | 01:04 | 05:03 | 2. | 0 | |
DR15 | DR15-DQ6 | 15:01 | 01:02 | 06:02 | 14. | 2 | |
15:02 | 01:03 | 06:01 | 0. | 7 | |||
DR16 | DR16-DQ5 | 16:01 | 01:02 | 05:02 | 1. | 0 |
The Β-řetězec DR[3] je kódován 4 lokusy, avšak u jednoho jedince nejsou přítomny žádné více než 3 funkční lokusy a ne více než dva na jednom chromozomu. Někdy může jednotlivec vlastnit pouze 2 kopie stejného místa, DRB1 *. The HLA-DRB1 lokus je všudypřítomný a kóduje velmi velké množství funkčně variabilních genových produktů (HLA-DR1 na HLA-DR17 ). Lokalita HLA-DRB3 kóduje HLA-DR52 specificita, je mírně variabilní a je variabilně spojována s určitými HLA-DRB1 typy. Lokalita HLA-DRB4 kóduje HLA-DR53 specificita, má určité variace a je spojena s jistým HLA-DRB1 typy. Lokalita HLA-DRB5 kóduje HLA-DR51 specificita, která je obvykle neměnná a souvisí s HLA-DR2 typy.
- vazba (viz tabulka)
- DQA1 a DQB1
- Rovnovážná vazba existuje pro mnohé DR-DQ typy.
- Problémy s nomenklaturou. Některé starší studie mohou označovat DR15 nebo 16 jako DR2 a DQ5 a DQ6 jako DQ1, proto haplotyp DR2-DQ1 obvykle odkazuje na DR15-DQ6, ale může odkazovat na DR16-DQ5. DR5 se používá k označení DR11 a DR12, v takovém případě může být použit DQ3. V těchto případech lze DQ3 téměř vždy interpretovat jako DQ7, ale DR5 je nejčastěji DR11 a méně často DR12. Podobné problémy existují pro DR6 versus DR13 a DR14. DR6-DQ1 může označovat buď DR13-DQ6, nebo méně často DR14-DQ5, ale DR6-DQ3 nebo DR6-DQ7 obecně označuje DR13-DQ7. I starší literatura má více matoucí označení. Při pohledu na změnu asociace nemocí s vylepšeným testováním vidíme, jak se HLA nomenklatura v průběhu času vyvinula.
- DQA1 a DQB1
HLA-DR | ||||
---|---|---|---|---|
HLA | -A1 | -B1 | -B3 až -B51 | Potenciál |
Místo | # | # | # | Kombinace |
Alely[3][4] | 3 | 463 | 74 | 1635 |
Unikátní polypeptid | 2 | 394 | 57 | 902 |
Kontaktujte variantu | 1 | ~300 | ~30 | ~330 |
1DRB3, DRB4, DRB5 mají proměnlivou přítomnost u lidí |
Evoluce a frekvence alel
Na HLA DRB1 je vysoká úroveň alelické diverzity, v počtu alelických variant je druhá za lokusem HLA-B. Tyto dva lokusy jsou nejvyšší rychlostí variace sekvence v lidském genomu. To znamená HLA-DRB1 se rychle vyvíjí, mnohem rychleji než téměř všechny ostatní lokusy kódující proteiny. Velká část variací v HLA DRB1 se vyskytuje v pozicích kontaktů peptidů ve vazebné drážce, v důsledku čehož mnoho alel mění způsob, jakým DR váže peptidové ligandy a mění repertoár, na který se může každý receptor vázat. To znamená, že většina změn je funkční v přírodě, a proto jsou pod výběrem. V oblasti HLA jsou geny pod heterozygotní nebo vyrovnávací selekcí, i když se zdá, že některé alely jsou v pozitivní nebo negativní selekci, ať už v minulosti, nebo v současnosti
HLA se obecně vyvíjejí procesem genová konverze, což je forma na krátkou vzdálenost nebo „neúspěšná“ genetická rekombinace. Funkční motivy v genech jsou vyměňovány za vzniku nových alel a často nových, funkčně odlišných DR izoformy. HLA-DR představuje extrémní příklad. Průzkum lokusů vázaných na X ukazuje, že většina lidských lokusů prošla fixací za posledních 600 000 let a diploidní lokusy prošly v tomto časovém období významnou částí fixace.
Úroveň hlubokého větvení na X-vázaných lokusech naznačuje, že lokusy byly blízko fixace nebo fixovány na konci člověka zúžení populace Před 100 000 až 150 000 lety. Lokalita HLA-DR představuje hlavní výjimku z tohoto pozorování.[5] Na základě distribuce hlavních skupin v lidské populaci je možné tvrdit, že úzké místo populace přežilo více než tucet hlavních variant. Toto pozorování je podporováno konceptem heterozygotního koeficientu výběru působícího na HLA-DR a na HLA-DRB1 lokus ve větší míře vzhledem k HLA-DQB1 a HLA-DPB1. Většina alel HLA v současnosti přítomných v lidské populaci lze vysvětlit genovou konverzí mezi těmito starými typy předků,[6] některé přetrvávají do existující populace.
Séroskupiny
Sérotypy HLA-DRB1 genové produkty | ||
Rozdělené antigeny | ||
HLA-DR1 | ||
HLA-DR2 | HLA-DR15 | HLA-DR16 |
HLA-DR3 | HLA-DR17 | HLA-DR18 |
HLA-DR4 | ||
HLA-DR5 | HLA-DR11 | HLA-DR12 |
HLA-DR6 | HLA-DR13 | HLA-DR14 |
HLA-DR7 | ||
HLA-DR8 | ||
HLA-DR9 | ||
HLA-DR10 |
Níže uvedená tabulka poskytuje odkazy na podstránky s informacemi o distribuci, genetickém propojení a asociaci nemocí pro séroskupiny HLA-DR.
Interlocus DRB propojení
DRB1 je spojen s jinými lokusy DRB čtyřmi způsoby.
non-DRB1 | spojené antigeny DRB1 | |||
---|---|---|---|---|
antigeny | antigeny | |||
Žádný | DR1 | DR8 | DR10 | |
DR51 | DR2 | DR15 | DR16 | |
DR52 | DR3 | DR17 | DR18 | |
DR5 | DR11 | DR12 | ||
DR6 | DR13 | DR14 | ||
DR53 | DR4 | DR7 | DR8 | DR9 |
Reference
- ^ Solomon S, Pitossi F, Rao MS (2015). „Bankovnictví na iPSC - je to proveditelné a stojí to za to?“. Recenze kmenových buněk. 11 (1): 1–10. doi:10.1007 / s12015-014-9574-4. PMC 4333229. PMID 25516409.
- ^ Klitz W, Maiers M, Spellman S, Baxter-Lowe LA, Schmeckpeper B, Williams TM, Fernandez-Vina M (2003). „Nové referenční standardy frekvence haplotypů HLA: vysoké rozlišení a typizace velkých vzorků haplotypů HLA DR-DQ ve vzorku evropských Američanů“. Tkáňové antigeny. 62 (4): 296–307. doi:10.1034 / j.1399-0039.2003.00103.x. PMID 12974796.
- ^ A b Marsh, S. G .; Albert, E. D .; Bodmer, W. F .; Bontrop, R.E .; Dupont, B .; Erlich, H. A .; Fernández-Viña, M .; Geraghty, D. E .; Holdsworth, R .; Hurley, C. K .; Lau, M .; Lee, K. W .; Mach, B .; Maiers, M .; Mayr, W. R .; Müller, C. R .; Parham, P .; Petersdorf, E. W .; Sasazuki, T .; Strominger, J.L .; Svejgaard, A .; Terasaki, P. I .; Tiercy, J. M .; Trowsdale, J. (2010). „Nomenklatura pro faktory systému HLA, 2010“. Tkáňové antigeny. 75 (4): 291–455. doi:10.1111 / j.1399-0039.2010.01466.x. PMC 2848993. PMID 20356336.
- ^ Robinson J, Waller M, Parham P, de Groot N, Bontrop R, Kennedy L, Stoehr P, Marsh S (2003). „IMGT / HLA a IMGT / MHC: databáze sekvencí pro studium hlavního histokompatibilního komplexu“. Nucleic Acids Res. 31 (1): 311–4. doi:10.1093 / nar / gkg070. PMC 165517. PMID 12520010.
- ^ Ayala F (1995). „Mýtus o Evě: molekulární biologie a lidský původ“. Věda. 270 (5244): 1930–6. Bibcode:1995Sci ... 270.1930A. doi:10.1126 / science.270.5244.1930. PMID 8533083.
- ^ Parham P, Ohta T (1996). "Populační biologie prezentace antigenu molekulami MHC třídy I". Věda. 272 (5258): 67–74. Bibcode:1996Sci ... 272 ... 67P. doi:10.1126 / science.272.5258.67. PMID 8600539. S2CID 22209086.
Další čtení
- Bénichou S, Benmerah A (2003). „HIV nef a proteiny K3 / K5 spojené s virem Kaposiho sarkomu:„ paraziti “dráhy endocytózy“. Med Sci (Paříž). 19 (1): 100–6. doi:10.1051 / medsci / 2003191100. PMID 12836198.
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL a kol. (2004). „Únik HIV / SIV z imunitního dohledu: zaměření na Nefa“. Curr. HIV Res. 2 (2): 141–51. doi:10.2174/1570162043484924. PMID 15078178.
- Anderson JL, Hope TJ (2005). "HIV doplňkové proteiny a přežití hostitelské buňky". Aktuální zprávy o HIV / AIDS. 1 (1): 47–53. doi:10.1007 / s11904-004-0007-x. PMID 16091223. S2CID 34731265.
- Li L, Li HS, Pauza CD a kol. (2006). "Role pomocných proteinů HIV-1 ve virové patogenezi a interakcích hostitel-patogen". Cell Res. 15 (11–12): 923–34. doi:10.1038 / sj.cr.7290370. PMID 16354571.
- Sporák V, Verhasselt B (2006). "Modelování brzlíkových účinků HIV-1 Nef". Curr. HIV Res. 4 (1): 57–64. doi:10.2174/157016206775197583. PMID 16454711.
- Matsushima GK, Itoh-Lindstrom Y, Ting JP (1992). „Aktivace genu HLA-DRA v primárních lidských T lymfocytech: nové využití TATA a X a Y promotorových prvků“. Mol. Buňka. Biol. 12 (12): 5610–9. doi:10.1128 / MCB.12.12.5610. PMC 360500. PMID 1448091.
- Schaiff WT, Hruska KA, McCourt DW a kol. (1992). „HLA-DR se asociuje se specifickými stresovými proteiny a je zadržován v endoplazmatickém retikulu v negativních buňkách invariantního řetězce“. J. Exp. Med. 176 (3): 657–66. doi:10.1084 / jem.176.3.657. PMC 2119345. PMID 1512535.
- Piatier-Tonneau D, Gastinel LN, Amblard F a kol. (1991). "Interakce CD4 s antigeny HLA třídy II a HIV gp120". Imunogenetika. 34 (2): 121–8. doi:10.1007 / BF00211424. PMID 1869305. S2CID 10116507.
- Nong Y, Kandil O, Tobin EH a kol. (1991). „Základní protein HIV p24 inhibuje interferonem-gama indukované zvýšení hladin mRNA těžkého řetězce HLA-DR a cytochromu b v lidské monocytové buněčné linii THP1“. Buňka. Immunol. 132 (1): 10–6. doi:10.1016 / 0008-8749 (91) 90002-S. PMID 1905983.
- Rosenstein Y, Burakoff SJ, Herrmann SH (1990). „HIV-gp120 může blokovat adhezi zprostředkovanou MHC třídy II MHC“. J. Immunol. 144 (2): 526–31. PMID 1967269.
- Callahan KM, Fort MM, Obah EA a kol. (1990). „Genetická variabilita HIV-1 gp120 ovlivňuje interakce s molekulami HLA a receptorem T buněk“. J. Immunol. 144 (9): 3341–6. PMID 1970352.
- Bowman MR, MacFerrin KD, Schreiber SL, Burakoff SJ (1991). „Identifikace a strukturní analýza zbytků v oblasti V1 CD4 podílejících se na interakci s obalovým glykoproteinem gp120 viru lidské imunodeficience a hlavními molekulami histokompatibilního komplexu třídy II“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87 (22): 9052–6. doi:10.1073 / pnas.87.22.9052. PMC 55099. PMID 1978941.
- Koppelman B, Cresswell P (1990). „Rychlá nelysozomální degradace sestavených glykoproteinů třídy II HLA zahrnujících mutantní DR alfa řetězec“. J. Immunol. 145 (8): 2730–6. PMID 2212658.
- Clayton LK, Sieh M, Pious DA, Reinherz EL (1989). "Identifikace lidských zbytků CD4 ovlivňujících MHC třídy II versus vazba HIV-1 gp120". Příroda. 339 (6225): 548–51. Bibcode:1989 Natur.339..548C. doi:10.1038 / 339548a0. PMID 2543930. S2CID 4246781.
- Diamond DC, Sleckman BP, Gregory T a kol. (1988). "Inhibice funkce CD4 + T buněk pomocí HIV obalového proteinu, gp120". J. Immunol. 141 (11): 3715–7. PMID 2846691.
- Tjernlund U, Scheynius A, Johansson C a kol. (1989). „Reakce T-buněk na purifikovaný proteinový derivát po odstranění Langerhansových buněk ze suspenzí epidermálních buněk obsahujících keratinocyty exprimující transplantační antigeny třídy II“. Scand. J. Immunol. 28 (6): 667–73. doi:10.1111 / j.1365-3083.1988.tb01500.x. PMID 3266023. S2CID 25824282.
- Andrieu JM, Even P, Venet A (1986). „AIDS a příbuzné syndromy jako autoimunitní onemocnění imunitního systému vyvolané viry: porucha anti-MHC II. Terapeutické důsledky“. Výzkum AIDS. 2 (3): 163–74. doi:10.1089 / podpora.1.1986.2.163. PMID 3489470.
- Das HK, Lawrance SK, Weissman SM (1983). "Struktura a nukleotidová sekvence genu těžkého řetězce HLA-DR". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80 (12): 3543–7. Bibcode:1983PNAS ... 80,3543D. doi:10.1073 / pnas.80.12.3543. PMC 394085. PMID 6304715.
- Schamboeck A, Korman AJ, Kamb A, Strominger JL (1984). "Organizace transkripční jednotky antigenu histokompatibility lidské třídy II: těžký řetězec HLA-DR". Nucleic Acids Res. 11 (24): 8663–75. doi:10.1093 / nar / 11.24.8663. PMC 326615. PMID 6324094.
- Das HK, Biro PA, Cohen SN a kol. (1983). „Použití syntetických oligonukleotidových sond komplementárních s geny pro lidský HLA-DR alfa a beta jako extenzní primery pro izolaci 5'-specifických genomových klonů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80 (6): 1531–5. Bibcode:1983PNAS ... 80.1531D. doi:10.1073 / pnas.80.6.1531. PMC 393635. PMID 6403940.
externí odkazy
- Antigeny HLA-DR + v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)