HLA-DM - HLA-DM

hlavní histokompatibilní komplex, třída II, DM alfa
2BC4.pdb1.png
Identifikátory
SymbolHLA-DMA
Gen NCBI3108
HGNC4934
OMIM142855
RefSeqNM_006120
UniProtP28067
Další údaje
MístoChr. 6 p21.3
hlavní histokompatibilní komplex, třída II, DM beta
Identifikátory
SymbolHLA-DMB
Gen NCBI3109
HGNC4935
OMIM142856
RefSeqNM_002118
UniProtP28068
Další údaje
MístoChr. 6 p21.3

HLA-DM (lidský leukocytový antigen DM) je intracelulární protein zapojený do mechanismu prezentace antigenu na buňky prezentující antigen (APC) imunitního systému.[2] Dělá to tím, že pomáhá při zavádění peptidů do hlavní komplex histokompatibility (MHC) na membránu vázané proteiny třídy II.[3] HLA-DM je kódován geny HLA-DMA a HLA-DMB.[4]

HLA-DM je molekulární chaperon[5] který pracuje v lysozomy a endozomy v buňkách imunitního systému. Funguje to v APC makrofágy, dendritické buňky, a B buňky[6] interakcí s molekulami MHC třídy II.[7] HLA-DM chrání molekuly MHC třídy II před rozbitím a reguluje, které proteiny nebo peptidy se na ně také vážou.[5] To reguluje, jak a kdy peptid působí jako antigen iniciující imunitní odpověď. HLA-DM je tedy nezbytný pro imunitní systém, aby mohl účinně reagovat na cizího vetřelce. Může dojít k poškození funkce HLA-DM imunodeficience a autoimunitní onemocnění.[8]

Genetika

Geny pro HLA-DM se nacházejí v oblasti MHCII lidského chromozomu 6.[2] Geny kódují řetězce alfa a beta, které tvoří protein.

Gen je nepolymorfní.[8]

Funkce

Transport a funkce HLA-DM z ER na buněčný povrch APC. HLA-DM je syntetizován v endoplazmatickém retikulu (ER) buněk prezentujících antigen (APC) a transportován v endosomech při vazbě na HLA-DO. Endosom obsahující HLA-DM fúzuje s endosomem obsahujícím MHC třídy II, který se následně fúzuje s endosomem obsahujícím antigen. Jakmile je v přítomnosti antigenu, HLA-DM se asociuje s MHC třídy II a uvolňuje CLIP z drážky vázající peptid. HLA-DO degraduje a HLA-DM usnadňuje peptidovou výměnu, aby zajistila vysokou afinitní vazbu mezi MHC třídy II a jejím peptidem. Pozdní endosom pak fúzuje s plazmatickou membránou a na svém povrchu prezentuje peptid MHC třídy II +. To mohou ostatní imunitní buňky rozpoznat a vyvolat odpověď.

Interakce peptidů MHC třídy II +

HLA-DM je integrální protein v mechanismu regulujícím, které antigeny jsou extracelulárně prezentovány na APC. Částečně se váže na peptidovou vazebnou drážku molekul MHC třídy II.[9] To může ovlivnit, jak dobře váš imunitní systém reaguje na cizí útočníky.[10]

Uvolnění vyžaduje HLA-DM KLIP z molekul MHC třídy II do garde prázdné molekuly MHC proti denaturace a ke kontrole správného plnění a uvolňování peptidů v drážce vázající peptid.[11] Také silně interaguje s chaperonovým proteinem HLA-DO.[12] To vše zajišťuje správnou prezentaci antigenu APC k aktivaci dalších imunitních buněk. To je zásadní pro zbavení těla škodlivých infekcí.[13] Například správná prezentace antigenu prospívá aktivaci T buněk a přežití a generování paměťových T buněk. Bez ní nebudou T buňky opouštějící své místo produkce a vstupující do oběhových cév těla aktivovány proti nebezpečí.[14] Imunitní systém nebude schopen zabít nebezpečné nebo infikované buňky a nebude reagovat rychle proti druhé infekci.

Stabilizace molekuly MHC třídy II - chaperonální funkce

Nízké pH lysosomů by mohlo způsobit denaturaci nebo proteolýzu molekul MHC třídy II. Vazba HLA-DM na MHC stabilizuje a chrání před degradací zakrytím hydrofobních povrchů.[15] Mohla by také následovat degradace antigenu, což by vedlo k neschopnosti vázat se na drážku vázající peptid. HLA-DM je tedy nezbytný k ochraně proteinů před lysozomálním prostředím.[15]

Vydání CLIP

Aby se zajistilo, že se žádné falešné peptidy neváží na molekulu MHC třídy II, je drážka pro vázání peptidů obsazena proteinem zvaným CLIP. Jakmile se vyskytne vhodný peptid, HLA-DM katalyzuje výměnu CLIP za antigenní peptid.[16] Tento peptid se často získává přímo z receptoru B buněk, který jej internalizoval. Díky vyloučení CLIP ve správný čas HLA-DM zajišťuje, že se správný antigen může vázat na molekuly MHC a zabránit jeho degradaci.[13]

Vkládání a uvolňování antigenu

Kromě výměny CLIP-antigen, HLA-DM také usnadňuje výměnu antigen-antigen. Uvolňuje slabě navázané peptidy z drážky a plní peptidy vazbou s vyšší afinitou. K tomuto procesu dochází v endosomech, jakmile opustí ER obsahující MHC a HLA-DM, které fúzovaly s lysozomy obsahujícími antigen.[16] Studie kinetické analýzy ukázaly, že zatížení HLA-DM nastává rychle a v mnoha endosomech. Podél membrány endosomu při optimální kyselosti (pH = 5,0), HLA-DM naloží 3 až 12 peptidů na různé molekuly MHC za minutu.[15]

HLA-DM pomáhá při katalýze peptidové výměny nejen v pozdních endosomech cestujících z ER, ale také na buněčných membránách a v časných endosomech. Velká část této dráhy je stále zkoumána, ale je známo, že HLA-DM může zavádět exogenní peptidy na molekuly MHC třídy II, když jsou exprimovány na buněčných površích. Nakládání může také nastat v časných endosomech, které se rychle recyklují. V obou těchto oblastech dochází k pomalejšímu zatížení v důsledku změněného prostředí pH.[6]

Uvolnění

K uvolnění peptidů z MHC drážky se HLA-DM váže na N konec drážky, mění její konformaci a rozbíjí vodíkové vazby[2] tak, že peptid, který interagoval s MHC drážkou, se již nemohl vázat a je vysunut.[8]

načítání

Rychlé naložení peptidů, umožněné stabilním komplexem MHC-DM, snižuje pravděpodobnost rozpadu těchto peptidů proteolytickým prostředím v endosomu.[11] HLA-DM disociuje z MHC, jakmile se naváže dostatečně stabilní peptid.[15] Na povrchu buněk prezentujících antigen v molekulách MHC třídy II tedy končí pouze antigeny, které mohou „konkurovat“ ostatním dostatečně silnou vazbou na drážku.[16]

Interakce s HLA-DO

HLA-DM se také váže na HLA-DO, další neklasickou molekulu MHC. HLA-DO se začíná vázat na DM v časných endosomech, ale je méně exprimován v pozdních endosomech / lysozomech.[12] Vazba mezi HLA-DM a HLA-DO je při nízkém pH méně silná, ale celkově mnohem silnější než vazba HLA-DM na molekuly MHC.[14]

Předtím, než narazí na antigen, DO působí jako chaperon DM, aby jej stabilizoval proti denaturaci a nasměroval do lysozomů. Váže se na stejném místě na HLA-DM, jak se váží molekuly MHC třídy II, čímž brání vazbě HLA-DM na molekuly MHC třídy II. To inhibuje katalýzu peptidové výměny a udržuje CLIP v MHC drážce[16] dokud se lysozom obsahující antigen nespojí s lyzozomy obsahujícími DM / DO / MHC, což povede k degradaci molekul HLA-DO v MIIC.[14]

Struktura a vazba

HLA-DM obsahuje a N-terminál antigen histokompatibility třídy II, alfa doména a C-terminál Imunoglobulinová doména C1-set.

Výzkum v krystalografie má za následek pokročilé znalosti o struktuře HLA-DM a o tom, jak se váže na své substráty (molekuly HLA-DO a MHC třídy II).[9]

Struktura HLA-DM

Struktura a sekvence proteinů HLA-DM je velmi podobná ostatním molekulám MHC třídy II,[11] z nichž všechny se skládají z heterodimeru složeného z alfa a beta řetězce. HLA-DM se však liší tím, že je neklasický (to znamená, že postrádá N-konec transportního signálu) a nemá schopnost vázat peptidy. To je způsobeno nedostatkem hluboké drážky pro vázání peptidů - místo toho obsahuje mělkou, záporně nabitou odrážku se dvěma disulfidovými vazbami.[5]

Na svém cytoplazmatickém ocasu s beta řetězcem reguluje YTPL motiv na bázi tyrosinu obchodování se specifickými endozomálními kompartmenty zvanými MHC třídy II kompartmenty (MIIC) z ER.[2]

Vazba s MHC třídy II

HLA-DM katalyzuje výměnu peptidů vazbou na beta řetězec molekul MHC třídy II,[16] který mění konformaci MHC a jeho drážky vázající peptid. Konformace HLA-DM zůstává konstantní.[17] Když je peptid navázán na lokus Pl ve vazebné drážce pro peptid, je navázán stabilně. To také brání vazbě HLA-DM na MHC a brání destabilizaci interakce peptid-MHC.[12] Peptidy se také vážou na C-koncové místo vazebné drážky, ale v tomto případě je vazba slabá asociace, takže N-konec drážky je otevřený. HLA-DM se pak může vázat na N-konec a umožňuje výměnu peptidů.[12]

Vazba pomocí HLA-DO

HLA-DO se váže na stejné oblasti HLA-DM jako molekuly MHC třídy II, takže blokuje schopnost HLA-DM vázat se na MHC.[12] Nikdy tedy nemůžete mít komplex obsahující molekuly HLA-DM, HLA-DO a MHC třídy II.

Výraz a umístění

Intracelulárně je HLA-DM přeložen do endoplazmatického retikula, poté transportován do endozomálních MHC kompartmentů třídy II (MIIC). MIIC se poté spojí s endozomy obsahujícími molekuly MHC třídy II navázané na CLIP. Zde HLA-DM začíná editovat vazbu MHC peptidu.[2]

HLA-DM je také exprimován na povrchu B buněk a dendritických buněk,[6] stejně jako v vylučovaných exosomech.[18]

Během vývoje B buněk je HLA-DM nejprve exprimován v časných stádiích v kostní dřeni. Exprese poté zůstává vysoká po celou dobu vývoje a života B buněk, dokud se B buňky nediferencují na plazmatické buňky a exprese HLA-DM se poté sníží.[14]

V těle se nejvyšší úrovně exprese HLA-DM nacházejí v lymfatických uzlinách, slezině a kostní dřeni.[4]

Role v nemoci a medicíně

Imunodeficience

U jedinců, kteří postrádají funkční molekuly HLA-DM, dochází k nesprávné prezentaci antigenu, což má za následek nežádoucí imunitní odpovědi nebo nedostatek odpovědi, pokud existuje nebezpečí.[8] Ukázalo se to experimentálně prostřednictvím modelů knockoutování myší.[5] Na povrchu APC dojde ke zvýšení CLIP, místo peptidu. To může vést k autoimunitě, pokud receptory T buněk rozpoznají CLIP jako škodlivý antigen. Rovněž nemohla být vůbec žádná prezentace bílkovin, což vedlo k nedostatečné imunitní odpovědi.[8]

Infekce a nemoci

Cukrovka 1. typu je v korelaci s aktivací DM, u které se předpokládá, že je způsobena DM, který pozitivně moduluje expresi peptidů způsobujících onemocnění v drážce MHC, a je tak prezentován reagujícím T buňkám.[12] Experimenty využívající myší model diabetu 1. typu, který blokoval DM nebo snižoval jeho aktivitu nadměrnou expresí DO, zjistily pokles diabetu.[12]

HLA-DM se podílí na virových infekcích, jako je Virus herpes simplex typu 1. Tento virus způsobuje nerovnoměrnou distribuci HLA-DM v endosomech, brání peptidové katalýze a brání prezentaci molekul MHC třídy II na povrchu buněk.[2]

HLA-DM se také podílí na celiakii, roztroušené skleróze, dalších autoimunitních onemocněních a leukémii.[6][19][20]

Reference

  1. ^ PDB: 2BC4​; Nicholson MJ, Moradi B, Seth NP, Xing X, Cuny GD, Stein RL, Wucherpfennig KW (duben 2006). „Malé molekuly, které zvyšují katalytickou účinnost HLA-DM“. Journal of Immunology. 176 (7): 4208–20. doi:10,4049 / jimmunol.176.7.4208. PMC  3412064. PMID  16547258.
  2. ^ A b C d E F McCracken R. „HLA-DM“. www.bio.davidson.edu. Citováno 2018-01-29.
  3. ^ Busch R, Rinderknecht CH, Roh S, Lee AW, Harding JJ, Burster T, Hornell TM, Mellins ED (říjen 2005). "Dosažení stability úpravou a chaperonováním: regulace vazby a exprese peptidů MHC třídy II". Imunologické recenze. 207: 242–60. doi:10.1111 / j.0105-2896.2005.00306.x. PMID  16181341. S2CID  24207944.
  4. ^ A b „HLA-DMA hlavní histokompatibilní komplex, třída II, DM alfa [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2018-03-06.
  5. ^ A b C d Vogt AB, Kropshofer H (duben 1999). „HLA-DM - ​​endosomální a lysozomální chaperon pro imunitní systém“. Trendy v biochemických vědách. 24 (4): 150–4. doi:10.1016 / S0968-0004 (99) 01364-X. PMID  10322421.
  6. ^ A b C d Arndt SO, Vogt AB, Markovic-Plese S, Martin R, Moldenhauer G, Wölpl A, Sun Y, Schadendorf D, Hämmerling GJ, Kropshofer H (březen 2000). "Funkční HLA-DM na povrchu B buněk a nezralých dendritických buněk". Časopis EMBO. 19 (6): 1241–51. doi:10.1093 / emboj / 19.6.1241. PMC  305665. PMID  10716924.
  7. ^ Pashine A, Busch R, poslanec Belmares, Munning JN, Doebele RC, Buckingham M, Nolan GP, ​​Mellins ED (srpen 2003). „Interakce HLA-DR s kyselým povrchem HLA-DM narušuje sekvenčně závislé interakce s peptidy“. Imunita. 19 (2): 183–92. doi:10.1016 / S1074-7613 (03) 00200-0. PMID  12932352.
  8. ^ A b C d E Yin L, Maben ZJ, Becerra A, Stern LJ (červenec 2015). "Hodnocení role HLA-DM v reakcích asociace peptidů MHC třídy II". Journal of Immunology. 195 (2): 706–16. doi:10,4049 / jimmunol. 1403190. PMC  4490944. PMID  26062997.
  9. ^ A b Mosyak L, Zaller DM, Wiley DC (září 1998). "Struktura HLA-DM, katalyzátoru pro výměnu peptidů, který načte antigen na molekuly MHC třídy II během prezentace antigenu". Imunita. 9 (3): 377–83. doi:10.1016 / s1074-7613 (00) 80620-2. PMID  9768757.
  10. ^ Berczi I, Szentivanyi A (2003). "Prezentace antigenu". Neuroimunitní biologie. 3. 301–313. doi:10.1016 / s1567-7443 (03) 80053-4. ISBN  9780444508515.
  11. ^ A b C Schulze MS, Wucherpfennig KW (únor 2012). „Mechanismus HLA-DM indukované výměny peptidů v dráze prezentace antigenu MHC třídy II“. Aktuální názor na imunologii. 24 (1): 105–11. doi:10.1016 / j.coi.2011.11.004. PMC  3288754. PMID  22138314.
  12. ^ A b C d E F G Mellins ED, Stern LJ (únor 2014). „HLA-DM a HLA-DO, klíčové regulátory zpracování a prezentace MHC-II“. Aktuální názor na imunologii. 26: 115–22. doi:10.1016 / j.coi.2013.11.005. PMC  3944065. PMID  24463216.
  13. ^ A b Základní imunologie. Paul, William E. (7. vydání). Philadelphia: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. 2013. ISBN  978-1-4511-1783-7. OCLC  856655285.CS1 maint: ostatní (odkaz)
  14. ^ A b C d Adler LN, Jiang W, Bhamidipati K, Millican M, Macaubas C, Hung SC, Mellins ED (2017). „Další funkce: prezentace antigenu omezeného na antigeny třídy B buňkami“. Hranice v imunologii. 8: 319. doi:10.3389 / fimmu.2017.00319. PMC  5362600. PMID  28386257.
  15. ^ A b C d Vogt AB, Kropshofer H (duben 1999). „HLA-DM - ​​endosomální a lysozomální chaperon pro imunitní systém“. Trendy v biochemických vědách. 24 (4): 150–4. doi:10.1016 / s0968-0004 (99) 01364-x. PMID  10322421.
  16. ^ A b C d E A., Owen, Judith (2013). Kuby imunologie. Punt, Jenni., Stranford, Sharon A., Jones, Patricia P., Kuby, Janis. (7. vydání). New York: W.H. Freemane. ISBN  9781464119910. OCLC  820117219.
  17. ^ Yin L, Trenh P, Guce A, Wieczorek M, Lange S, Sticht J, Jiang W, Bylsma M, Mellins ED, Freund C, Stern LJ (srpen 2014). „Citlivost na protein HLA-DM je určena dynamickou konformací hlavní molekuly histokompatibilního komplexu třídy II vázané s peptidem“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (34): 23449–64. doi:10,1074 / jbc.m114,585539. PMC  4156084. PMID  25002586.
  18. ^ Xiu F, Côté MH, Bourgeois-Daigneault MC, Brunet A, Gauvreau MÉ, Shaw A, Thibodeau J (srpen 2011). „Špička: HLA-DO narušuje začlenění HLA-DM do exosomů“. Journal of Immunology. 187 (4): 1547–51. doi:10,4049 / jimmunol.1100199. PMID  21768396.
  19. ^ Wang J, Song D, Liu Y, Lu G, Yang S, Liu L, Gao Z, Ma L, Guo Z, Zhang C, Wang H, Yang B (říjen 2017). „HLA-DMB omezuje expresi proteinu viru lidské T-buněčné leukémie typu 1 (HTLV-1) regulací acetylace ATG7“. Vědecké zprávy. 7 (1): 14416. Bibcode:2017NatSR ... 714416W. doi:10.1038 / s41598-017-14882-z. PMC  5663917. PMID  29089548.
  20. ^ Pietz G, De R, Hedberg M, Sjöberg V, Sandström O, Hernell O, Hammarström S, Hammarström ML (2017-09-21). "Imunopatologie dětské celiakie - klíčová role střevních epiteliálních buněk". PLOS ONE. 12 (9): e0185025. Bibcode:2017PLoSO..1285025P. doi:10.1371 / journal.pone.0185025. PMC  5608296. PMID  28934294.

externí odkazy