GSTZ1 - GSTZ1
Glutathion S-transferáza Zeta 1 (také známý jako maleylacetoacetát izomeráza) je enzym že u lidí je kódován GSTZ1 gen na chromozom 14.[5][6][7]
Tento gen je členem glutathion S-transferáza (GST) superrodina, která kóduje multifunkční enzymy důležité v detoxikace z elektrofilní molekuly, počítaje v to karcinogeny, mutageny a několik terapeutické léky, konjugací s glutathion. Tento enzym také hraje významnou roli v katabolismus z fenylalanin a tyrosin. Poruchy tohoto enzymu tedy mohou vést k vážným metabolické poruchy, počítaje v to alkaptonurie, fenylketonurie a tyrosinémie a nové objevy mohou umožnit enzymu chránit před některými souvisejícími chorobami oxidační stres.[7]
Struktura
Glutathion S-transferáza Zeta 1 (GSTZ1) má převážně hydrofobní dimer, stejně jako mnoho dalších členů GST. Skládá se z 24.2 kDa podjednotky a skládá se z N-terminál thioredoxin -jako doména a C-terminál Všechno alfa-šroubovice doména. Obě tyto domény jsou propleteny linkerovou oblastí mezi aminokyseliny 85 a 91. The Aktivní stránky tohoto enzymu je mnohem menší a více polární než u ostatních členů rodiny GST, což umožňuje, aby GSTZ1 byla selektivnější z hlediska substráty. Také C-konec je zkrácen a enzymu GSTZ1 chybí normální dimerní rozhraní ve tvaru písmene V, které je obvykle běžné v jiných GST.[8] jako pro GSTZ1 gen, nachází se na chromozomu 14q24.3, má 12 exony, a je přibližně 10 kb dlouho.[7] GSTZ1 také obsahuje odlišné motiv (Ser14 – Ser15 – Cys16), který je považován za aktivní centrum v katalýza.[9]
Funkce
GSTZ1 se nachází převážně v jaterní buňky; konkrétněji je lokalizován v obou cytosol a mitochondrie.[10] GSTZ1 je v podstatě známý pro katalýzu glutathion -závislý izomerizace z maleylacetoacetát na fumarylacetoacetát, což je předposlední krok v životně důležitém fenylalanin a tyrosin degradační cesta. Je to jediný enzym v rodině GST, který katalyzuje významný proces v intermediárním metabolismu a zajišťuje, že tento enzym lze nalézt u různých druhů od lidí po bakterie.[11] Další funkcí GSTZ1 je, že ovládá biotransformace alfa-halokyselin kyselina dichloroctová (DCA), do kyselina glyoxylová. Tím se zabrání hromadění DCA, což může vést k asymptomatická hepatotoxicita a reverzibilní periferní neuropatie.[10] Obě funkce tohoto enzymu vyžadují ke svému fungování přítomnost glutathionu (GSH).[9]
Klinický význam
Nedostatky kteréhokoli z enzymů v katabolismu fenylalaninu a tyrosinu, jako je GSTZ1, vedly k onemocněním, jako je alkaptonurie, fenylketonurie a několik forem tyrosinemie.[8] Nedostatek GSTZ1 konkrétně vede ke sloučení maleylacetoacetát a bylo zjištěno, že způsobuje sukcinylaceton oxidační stres. Bylo také zjištěno, že vzácnosti mění metabolismus určitých léků a xenobiotika u myší.[12]
A co je nejdůležitější, vědci úspěšně geneticky upraveno GSTZ1 napodobuje jeden z nejvýznamnějších antioxidant enzymy, glutathionperoxidáza (GPX). GPX je nejvíce známý pro svou roli při ochraně buněk a tkání před oxidačním poškozením katalyzováním redukce hydroperoxidy použití GSH jako redukčního substrátu a blokování radikální reakce způsobené lipidové peroxidy. Ochrana proti tomuto oxidačnímu poškození GPX v zásadě brání proti degenerativní onemocnění jako ateroskleróza, ischémie myokardu, srdeční selhání, cukrovka, plicní fibróza, neurodegenerativní poruchy, a Alzheimerova choroba. Kvůli špatné stabilitě a nedostatku GPX jej však nelze použít v klinických studiích a je třeba vzít v úvahu jiné metody. Nově nalezený seleno-hGSTZ1–1 (nebo vytvořený enzym GSTZ1) má vysokou aktivitu GPX a velmi podobnou mechanismus reakce k tomu GPX.[13]
Interakce
Bylo pozorováno, že GSTZ1 interaguje s:
- α-halogenkyseliny[9]
- GSH[10]
- Maleylacetoacetát[11]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100577 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021033 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Board PG, Baker RT, Chelvanayagam G, Jermiin LS (prosinec 1997). „Zeta, nová třída glutathiontransferáz u řady druhů od rostlin po člověka“. The Biochemical Journal. 328. 328 (3): 929–35. doi:10.1042 / bj3280929. PMC 1219006. PMID 9396740.
- ^ Fernández-Cañón JM, Peñalva MA (leden 1998). „Charakterizace genu fungální maleylacetoacetát izomerázy a identifikace jeho lidského homologu“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (1): 329–37. doi:10.1074 / jbc.273.1.329. PMID 9417084.
- ^ A b C "Entrez Gene: GSTZ1 glutathiontransferáza zeta 1 (maleylacetoacetát izomeráza)".
- ^ A b Polekhina G, Board PG, Blackburn AC, Parker MW (únor 2001). „Krystalová struktura maleylacetoacetát izomerázy / glutathiontransferázy zeta odhaluje molekulární základ pro její pozoruhodnou katalytickou promiskuitu“. Biochemie. 40 (6): 1567–76. doi:10.1021 / bi002249z. PMID 11327815.
- ^ A b C Ricci G, Turella P, De Maria F, Antonini G, Nardocci L, Board PG, Parker MW, Carbonelli MG, Federici G, Caccuri AM (srpen 2004). "Vazebné a kinetické mechanismy glutathiontransferázy třídy Zeta". The Journal of Biological Chemistry. 279 (32): 33336–42. doi:10,1074 / jbc.M404631200. PMID 15173170.
- ^ A b C Li W, Gu Y, James MO, Hines RN, Simpson P, Langaee T, Stacpoole PW (únor 2012). „Prenatální a postnatální exprese glutathiontransferázy ζ 1 v lidských játrech a role haplotypu a věku subjektu při určování aktivity s dichloracetátem“. Metabolismus a dispozice léků. 40 (2): 232–9. doi:10.1124 / dmd.111.041533. PMC 3263939. PMID 22028318.
- ^ A b Ketterer B (říjen 2001). "Pohled z ptačí perspektivy na pole glutathiontransferázy". Chemicko-biologické interakce. 138 (1): 27–42. doi:10.1016 / s0009-2797 (01) 00277-0. PMID 11640913.
- ^ Blackburn AC, Matthaei KI, Lim C, Taylor MC, Cappello JY, Hayes JD, Anders MW, Board PG (únor 2006). „Nedostatek glutathiontransferázy zeta způsobuje oxidační stres a aktivaci drah antioxidační odpovědi“. Molekulární farmakologie. 69 (2): 650–7. doi:10,1124 / mol. 105,018911. PMID 16278372. S2CID 18371360.
- ^ Yin L, Song J, Board PG, Yu Y, Han X, Wei J (leden 2013). „Charakterizace glutathiontransferázy zeta1-1 obsahující selen obsahující vysokou aktivitu GPX připravenou v eukaryotických buňkách“. Journal of Molecular Recognition. 26 (1): 38–45. doi:10,1002 / jmr.2241. PMID 23280616.
Další čtení
- Ketterer B (říjen 2001). "Pohled z ptačí perspektivy na pole glutathiontransferázy". Chemicko-biologické interakce. 138 (1): 27–42. doi:10.1016 / S0009-2797 (01) 00277-0. PMID 11640913.
- Tong Z, Board PG, Anders MW (duben 1998). „Glutathiontransferáza zeta katalyzuje okysličování karcinogenní kyseliny dichloroctové na kyselinu glyoxylovou“. The Biochemical Journal. 331. 331 (2): 371–4. doi:10.1042 / bj3310371. PMC 1219363. PMID 9531472.
- Tong Z, Board PG, Anders MW (listopad 1998). „Glutathiontransferáza zeta-katalyzovaná biotransformace kyseliny dichloroctové a dalších alfa-halokyselin“. Chemický výzkum v toxikologii. 11 (11): 1332–8. doi:10.1021 / tx980144f. PMID 9815194.
- Blackburn AC, Woollatt E, Sutherland GR, Board PG (1999). „Charakterizace a umístění chromozomu genu GSTZ1 kódujícího lidskou glutathiontransferázu a maleylacetoacetát izomerázu ze třídy Zeta“. Cytogenetika a genetika buněk. 83 (1–2): 109–14. doi:10.1159/000015145. PMID 9925947.
- Fernández-Cañón JM, Hejna J, Reifsteck C, Olson S, Grompe M (červen 1999). "Genová struktura, umístění chromozomů a vzor exprese maleylacetoacetát izomerázy". Genomika. 58 (3): 263–9. doi:10.1006 / geno.1999.5832. PMID 10373324.
- Blackburn AC, Tzeng HF, Anders MW, Board PG (únor 2000). "Objev funkčního polymorfismu v lidské glutathiontransferase zeta expresí databáze databáze sekvenčních značek". Farmakogenetika. 10 (1): 49–57. doi:10.1097/00008571-200002000-00007. PMID 10739172.
- Polekhina G, Board PG, Blackburn AC, Parker MW (únor 2001). „Krystalová struktura maleylacetoacetát izomerázy / glutathiontransferázy zeta odhaluje molekulární základ pro její pozoruhodnou katalytickou promiskuitu“. Biochemie. 40 (6): 1567–76. doi:10.1021 / bi002249z. PMID 11327815.
- Blackburn AC, Coggan M, Tzeng HF, Lantum H, Polekhina G, Parker MW, Anders MW, Board PG (listopad 2001). „GSTZ1d: nová alela glutathiontransferázy zeta a maleylacetoacetát izomerázy“. Farmakogenetika. 11 (8): 671–8. doi:10.1097/00008571-200111000-00005. PMID 11692075.
- Ricci G, Turella P, De Maria F, Antonini G, Nardocci L, Board PG, Parker MW, Carbonelli MG, Federici G, Caccuri AM (srpen 2004). "Vazebné a kinetické mechanismy glutathiontransferázy třídy Zeta". The Journal of Biological Chemistry. 279 (32): 33336–42. doi:10,1074 / jbc.M404631200. PMID 15173170.
- Hui J, Hung LH, Heiner M, Schreiner S, Neumüller N, Reither G, Haas SA, Bindereif A (červen 2005). „Intronic CA-repeat and CA-rich elements: a new class of regulators of mammalian alternative sestřih“. Časopis EMBO. 24 (11): 1988–98. doi:10.1038 / sj.emboj.7600677. PMC 1142610. PMID 15889141.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514.
- Fang YY, Kashkarov U, Anders MW, Board PG (květen 2006). "Polymorfismy v promotoru zeta lidské glutathiontransferázy". Farmakogenetika a genomika. 16 (5): 307–13. doi:10.1097 / 01.fpc.0000205000.07054.b3. PMID 16609361.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
