Epigenetika neurodegenerativních onemocnění - Epigenetics of neurodegenerative diseases
![]() | tento článek potřebuje víc lékařské odkazy pro ověření nebo se příliš spoléhá na primární zdroje.Květen 2015) ( | ![]() |

Neurodegenerativní onemocnění jsou heterogenní skupinou komplexních poruch spojených s degenerací neurony buď v periferní nervový systém nebo centrální nervový systém. Jejich základní příčiny jsou extrémně proměnlivé a komplikované různými genetickými a / nebo environmentálními faktory. Tato onemocnění způsobují postupné zhoršování neuronu, což vede ke snížení signální transdukce a v některých případech dokonce smrt neuronů. Onemocnění periferního nervového systému lze dále kategorizovat podle typu nervové buňky (motor, smyslové, nebo obojí) postižené poruchou. Účinné léčbě těchto onemocnění často brání nedostatečné porozumění základní molekulární a genetické patologii. Epigenetická terapie je zkoumán jako metoda korekce úrovní exprese misregulovaných genů u neurodegenerativních onemocnění.
Neurodengenerativní onemocnění motorických neuronů může způsobit degeneraci motorických neuronů zapojených do dobrovolné kontroly svalů, jako je svalová kontrakce a relaxace. Tento článek se bude věnovat epigenetice a léčbě amyotrofické laterální sklerózy (ALS) a spinální svalové atrofie (SMA). Viz Informační list o motorových neuronech pro podrobnosti týkající se dalších nemocí motorických neuronů. Neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému může ovlivnit mozek a / nebo mícha. Tento článek se bude věnovat epigenetice a léčbě Alzheimerova choroba (INZERÁT), Huntingtonova choroba (HD) a Parkinsonova choroba (PD). Tato onemocnění jsou charakterizována chronickou a progresivní neuronální dysfunkcí, někdy vedoucí k abnormalitám v chování (jako u PD), a nakonec neuronální smrtí, což vede k demence.
Neurodegenerativní onemocnění senzorických neuronů mohou způsobit degeneraci senzorických neuronů zapojených do přenosu senzorických informací, jako je sluch a vidění. Hlavní skupinou chorob senzorických neuronů jsou dědičné senzorické a autonomní neuropatie (HSAN), jako je HSAN I, HSAN II, a Charcot-Marie-Tooth Typ 2B (CMT2B).[1][2] Ačkoli jsou některá onemocnění senzorických neuronů uznána jako neurodegenerativní, epigenetické faktory dosud nebyly v molekulární patologii objasněny.
Epigenetika a epigenetické léky

Termín epigenetika odkazuje na tři úrovně regulace genů: (1) Methylace DNA, (2) histonové modifikace a (3) nekódující RNA (ncRNA) funkce. Stručně řečeno, histonem zprostředkovaná transkripční kontrola nastává obalením DNA kolem a histon jádro. Tato struktura DNA-histon se nazývá a nukleosom; čím pevněji je DNA vázána nukleosomem a čím těsněji je řetězec nukleosomů stlačen mezi sebou, tím větší je represivní účinek na transkripce genů v sekvencích DNA blízko nebo obalených kolem histonů a naopak (tj. volnější vazba DNA a uvolněné zhutnění vede k poměrně derepresivnímu stavu, což vede k fakultativnímu heterochromatin nebo, ještě více derepresivní, euchromatin ). V nejrepresivnějším stavu, který zahrnuje mnoho záhybů do sebe a dalších proteinů lešení, tvoří struktury DNA-histon konstitutivní heterochromatin. Tato chromatinová struktura je zprostředkována těmito třemi úrovněmi genové regulace. Nejdůležitějšími epigenetickými modifikacemi při léčbě neurodegenerativních onemocnění jsou methylace DNA a modifikace histonového proteinu methylací nebo acetylací.[3][4]
- U savců methylace dochází na DNA a histonových proteinech. Methylace DNA se vyskytuje na cytosinu CpG dinukleotidy v genomové sekvenci a methylace proteinů nastává na amino koncích hlavních histonových proteinů - nejčastěji na lysinových zbytcích.[4] CpG označuje dinukleotid složený z cytosin deoxynukleotidu bezprostředně sousedícího s guanin deoxynukleotidem. Shluk CpG dinukleotidů seskupený dohromady se nazývá a CpG ostrov U savců jsou tyto ostrovy CpG jednou z hlavních tříd promotorů genů, na které nebo kolem nich se mohou vázat transkripční faktory a transkripce může začít. Methylace CpG dinukleotidů a / nebo ostrovů v promotorech genů je spojena s transkripční represí prostřednictvím interference transkripční faktor vazba a nábor transkripčních represorů s methylovými vazebnými doménami. Methylace intragenní oblasti je spojena se zvýšenou transkripcí. Skupina enzymů odpovědných za přidání methylových skupin k DNA se nazývá DNA methyltransferázy (DNMT). Enzym odpovědný za odstranění methylové skupiny se nazývá DNA demethylasy. Účinky methylace histonu jsou závislé na zbytku (např. která aminokyselina, na které je methylován histonový ocas), proto výsledná transkripční aktivita a regulace chromatinu se může lišit.[4] Enzymy odpovědné za přidání methylových skupin k histonům se nazývají histonmethyltransferázy (HMT). Enzymy odpovědné za odstranění methylových skupin z histonu jsou histonové demetylázy.
- Acetylace se vyskytuje na lysinových zbytcích nalezených na amino N-konci histonových ocasů. Acetylace histonu je nejčastěji spojena s uvolněným chromatinem, transkripční derepresí, a tedy aktivně transkribovanými geny.[4] Histon acetyltransferázy (HAT) jsou enzymy odpovědné za přidání acetylových skupin a histonové deacetylázy (HDAC) jsou enzymy odpovědné za odstranění acetylových skupin. Proto může přidání nebo odstranění acetylové skupiny k histonu změnit expresi blízkých genů. Většina zkoumaných léčiv jsou inhibitory proteinů, které odstraňují acetyl z histonů nebo histon-deacetyláz (HDAC).
- Krátce, ncRNA jsou zapojeny do signálních kaskád s epigenetickými značkovacími enzymy, jako jsou HMT, a / nebo s Interference RNA (RNAi) stroje. Tyto signální kaskády často vedou k epigenetické represi (pro jeden příklad viz Inaktivace X-chromozomu ), i když existují případy, kdy je opak pravdou. Například, BACE1-AS Exprese ncRNA je u pacientů s Alzheimerovou chorobou upregulována a vede ke zvýšené stabilitě BACE1 - prekurzor mRNA enzymu podílejícího se na Alzheimerově chorobě.[5]
Epigenetické léky se zaměřují na proteiny odpovědné za modifikace na DNA nebo histonu. Mezi současné epigenetické léky patří mimo jiné: Inhibitory HDAC (HDACi), HAT modulátory, inhibitory DNA methyltransferázy a inhibitory histon demethylázy.[6][7] Většina epigenetických léků testovaných na použití proti neurodegenerativním onemocněním jsou inhibitory HDAC; byly však také testovány některé inhibitory DNMT. Zatímco většina léčby epigenetickými léky byla prováděna na myších modelech, některé experimenty byly provedeny na lidských buňkách i ve studiích s lidskými léky (viz tabulka níže). Při používání epigenetických léků jako terapií neurodegenerativních poruch jako některých epigenetických léků (např. HDACis jako butyrát sodný ) jsou nespecifické ve svých cílech, což ponechává potenciál pro mimo cílové epigenetické značky způsobující nežádoucí epigenetické modifikace.
Funkce | Klasifikace | Lék | ALS | INZERÁT | HD | PD | SMA |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Inhibitor DNA-methylace | chemický analog z cytidin | Azathioprin | M (ny) | M (ny) | |||
HDAC inhibitor (malá molekula ) | benzamid | M344 | MC 19 | ||||
mastné kyseliny | Butyrát sodný | Můj) 5, 6, 7 ; H (ny) | D (y) 11 | Můj) 14; R (y) 15; D (y) 16, 18; H (ny) | MC 20; Můj) 21; H (ny) | ||
Fenylbutyrát sodný | Můj) 1; H (y) 2 | Můj) 8; H (ny) | H (ys) 12 | MC 20; H (v) 21, 22 | |||
Kyselina valproová | Můj) 2; H (ni) 3 | Můj) 9; H (ny) | D (y) 11 | R (y) 17; H (ny) | MC 23, 24; Můj) 25; H (v) 26, 27, 28, 29 | ||
kyselina hydroxamová | Trichostatin A | Můj) 4; H (ny) | Můj) 10; H (ny) | MC 13; D (y) 11 | Můj) 30, 31; H (ny) | ||
Vorinostat (kyselina suberanilohydroxamová -SAHA) | Můj) 9; H (ny) | MC 13; D (y) 11 | D (y) 18 | MC 32, 33; Můj) 34; H (ny) |
- Choroba: Amyotrofní laterální skleróza (ALS), Alzheimerova choroba (INZERÁT), Huntingtonova choroba (HD), spinální svalová atrofie (SMA), Parkinsonova choroba (PD)
- Testováno na: myš (M), pouze myší buňky (MC), lidské (H), Drosophila (D), krysa (R)
- Úspěšná léčba: ano (y), ano, ale s vedlejšími účinky (ys), dosud (ny), variabilní (v), žádné zlepšení (ni)
- Reference: řazeny podle sloupce (nemoc) a podle vzestupného pořadí (lék)
- ALS: (1)[8][9] (2)[10] (3)[11] (4)[12]
- INZERÁT: (5)[13] (6)[14] (7)[15] (8)[14] (9)[16] (10)[17]
- HD: (11)[18] (12)[19] (13)[20]
- PD: (14)[21] (15)[22] (16)[23] (17)[24] (18)[25]
- SMA: (19)[26] (20)[27] (21)[28] (22)[29] (23)[30] (24)[31] (25)[32] (26)[33] (27)[34] (28)[35] (29)[36] (30)[37] (31)[38] (32)[39] (33)[40] (34)[41]
Neurodegenerativní onemocnění motorických neuronů
Amyotrofická laterální skleróza (ALS)
Amyotrofická laterální skleróza (ALS), známá také jako Lou Gehrigova choroba, je onemocnění motorických neuronů, které zahrnuje neurogeneraci. Všechny kosterní svaly v těle jsou řízeny motorickými neurony, které komunikují signály z mozku do svalu pomocí a neuromuskulární spojení. Když se motorické neurony degenerují, svaly již nepřijímají signály z mozku a začnou se ztrácet. ALS se vyznačuje ztuhlými svaly, záškuby svalů a progresivní svalovou slabostí způsobenou úbytkem svalů. Části těla postižené časnými příznaky ALS závisí na tom, které motorické neurony v těle jsou poškozeny jako první, obvykle na končetinách. Jak nemoc postupuje, většina pacientů není schopna chodit nebo používat ruce a nakonec se u nich objeví potíže s mluvením, polykáním a dýcháním. Většina pacientů si zachovává kognitivní funkce a senzorické neurony nejsou obecně ovlivněny. Pacienti jsou často diagnostikováni po 40 letech a střední doba přežití od nástupu do smrti je přibližně 3–4 roky. V závěrečných fázích mohou pacienti ztratit dobrovolnou kontrolu nad očními svaly a často na ni zemřít respirační selhání nebo zápal plic v důsledku degenerace motorických neuronů a svalů potřebných k dýchání. V současné době neexistuje léčba ALS, pouze léčba, která může prodloužit život.
Genetika a základní příčiny
K dnešnímu dni je v ALS zahrnuto více genů a proteinů. Jedním ze společných témat mezi mnoha z těchto genů a jejich příčinnými mutacemi je přítomnost agregáty bílkovin v motorických neuronech.[42] Dalšími běžnými molekulárními rysy u pacientů s ALS jsou změněný metabolismus RNA[43] a obecná hypoacetylace histonů.[44]

- SOD1
- The SOD1 gen zapnutý chromozom 21 že kódy proteinu superoxiddismutázy jsou spojeny se 2% případů a předpokládá se, že jsou přenášeny v autosomálně dominantní způsob.[45] Mnoho různých mutací v SOD1 bylo dokumentováno u pacientů s ALS s různým stupněm progresivity. Protein SOD1 je zodpovědný za ničení přirozeně se vyskytujících, ale škodlivých látek superoxidové radikály produkoval mitochondrie. Většina mutací SOD1 asociovaných s ALS jsou mutace zesílení funkce, ve kterých si protein zachovává svoji enzymatickou aktivitu, ale agreguje se v motorických neuronech a způsobuje toxicitu.[46][47] Normální protein SOD je také zapojen do jiných případů ALS kvůli potenciálně buněčnému stresu.[48] Byl vyvinut model myši ALS prostřednictvím mutací zesílení funkce v SOD1.[49]
- c9orf72
- Volal gen c9orf72 Bylo zjištěno, že má hexanukleotidovou repetici v nekódující oblasti genu ve spojení s ALS a ALS-FTD.[50] Tyto hexanukleotidové repetice mohou být přítomny až u 40% rodinných případů ALS a 10% sporadických případů. C9orf72 pravděpodobně funguje jako a guaninový směnný faktor pro malé GTPáza, ale to pravděpodobně nesouvisí se základní příčinou ALS.[51] Hexanukleotidové repetice pravděpodobně způsobují buněčnou toxicitu poté, co jsou spojené z transkriptů c9orf72 mRNA a hromadí se v jádrech postižených buněk.[50]
- UBQLN2
- The UBQLN2 Gen kóduje protein ubichilin 2, který je zodpovědný za řízení degradace ubikvitinovaný bílkoviny v buňce. Mutace v UBQLN2 interferují s degradací proteinů, což vede k neurodegeneraci prostřednictvím abnormální agregace proteinů.[52] Tato forma ALS je vázána na chromozomy X a je dominantně zděděná a lze ji také spojovat demence.
Epigenetická léčba inhibitory HDAC
Pacienti s ALS a myší modely vykazují obecnou hypoacetylaci histonů, která se může nakonec spustit apoptóza buněk.[53] V experimentech s myší působí inhibitory HDAC proti této hypoacetylaci, reaktivují aberantně down-regulované geny a působí proti zahájení apoptózy.[12][54] Dále je známo, že inhibitory HDAC zabraňují agregacím proteinů SOD1 in vitro.[55]
- Fenylbutyrát sodný
- Fenylbutyrát sodný léčba ALS na myším modelu SOD1 ukázala zlepšenou motorickou výkonnost a koordinaci, sníženou neurální atrofii a ztrátu nervů a zvýšený přírůstek hmotnosti.[8][9] Rovněž bylo zrušeno uvolňování pro-apoptotických faktorů a také obecné zvýšení acetylace histonů.[54] Lidská studie používající fenylbuturát u pacientů s ALS prokázala určité zvýšení acetylace histonu, ale studie neuvádí, zda se příznaky ALS zlepšily léčbou.[10]
- Valproic scid
- Kyselina valproová ve studiích na myších obnovily hladiny acetylace histonu, zvýšily hladiny faktorů pro přežití a myši vykazovaly zlepšenou motorickou výkonnost.[56] Přestože lék oddálil nástup ALS, nezvyšoval životnost ani nezabránil denervace.[57] Lidské studie s kyselinou valproovou u pacientů s ALS nezlepšily přežití ani pomalou progresi.[11]
- Trichostatin A
- Trichostatin A pokusy na myších ALS modelech obnovily acetylaci histonu v spinálních neuronech, snížily demyelinaci axonů a zvýšily přežití myší.[12]
Spinální svalová atrofie (SMA)

Spinální svalová atrofie (SMA) je autozomálně recesivní onemocnění motorických neuronů způsobené mutacemi v SMN1 gen.[58] Příznaky se velmi liší u každé podskupiny SMA a stadia onemocnění. Mezi obecné příznaky patří celková svalová slabost a špatný svalový tonus, včetně končetin a dýchacích svalů, což vede k obtížím při chůzi, dýchání a krmení. V závislosti na typu SMA se onemocnění může projevovat od dětství až po dospělost. Jelikož protein SMN obecně podporuje přežití motorických neuronů, mutace v SMN1 vedou k pomalé degeneraci motorických neuronů vedoucí k progresivnímu úbytku svalstva v celém systému. Konkrétně v průběhu času vedla snížená hladina proteinu SMN k postupnému odumírání alfa motorické neurony v přední roh míchy a mozek. Svaly závisí na spojení s motorickými neurony a centrálním nervovým systémem, aby stimulovaly udržování svalů, a proto degenerace motorických neuronů a následná denervace svalů vedou ke ztrátě kontroly svalů a svalové atrofii. Nejčastěji jsou postiženy nejprve svaly dolních končetin, poté následují horní končetiny a někdy i svaly dýchání a žvýkání. Obecně je proximální sval vždy ovlivněn více než distální sval.
Genetická příčina
Spinální svalová atrofie je spojena s genetickými mutacemi v genu SMN1 (Survival of Motor Neuron 1). Protein SMN je široce exprimován v neuronech a slouží mnoha funkcím v neuronech včetně spliceosome konstrukce, transport mRNA axonů, neurit - růst během vývoje a - neuromuskulární spojení formace. Ztráta kauzální funkce v SMA není v současné době známa.
SMN1 se nachází v a telomerní region lidský chromozom 5 a také obsahuje SMN2 v a centromerický kraj. SMN1 a SMN2 jsou téměř identické s výjimkou jediného změna nukleotidů v SMN2, což vede k alternativnímu sestřihovému místu, kde se intron 6 setkává s exonem 8. Tato změna jednoho páru bází vede pouze k 10–20% transkriptů SMN2, což vede k plně funkčnímu proteinu SMN a 80–90% transkriptů, které vedou ke zkrácenému proteinu, který je rychle degradován. Většina pacientů se SMA má 2 nebo více kopií genu SMN2, přičemž více kopií vede ke snížení závažnosti onemocnění.[59] Většina pacientů s SMA má buď bodové mutace nebo delece v exonu 7, která často vede k proteinovému produktu podobnému zkrácené a degradované verzi proteinu SMN2. U pacientů s SMA toto malé množství funkčního proteinového produktu SMN2 umožňuje přežití některých neuronů.
Epigenetická léčba aktivací genu SMN2
Ačkoli SMA není způsobena epigenetickým mechanismem, terapeutické léky, které se zaměřují na epigenetické znaky, mohou pacientům SMA poskytnout určitou úlevu, zastavení nebo dokonce zvrácení progrese onemocnění. Protože pacienti s SMA s vyšším počtem kopií genu SMN2 mají méně závažné příznaky, vědci předpovídali, že epigenetické léky, které zvyšují expresi mNNA SMN2, zvýší množství funkčního proteinu SMN v neuronech, což povede ke snížení symptomů SMA. Inhibitory histon deacetylázy (HDAC) jsou hlavními sloučeninami, které byly testovány na zvýšení exprese mRNA SMN2. Inhibice HDAC by umožnila hyperacetylaci lokusů genu SMN2 teoreticky vedoucí ke zvýšení exprese SMN2.[40] Mnoho z těchto inhibitorů HDAC (HDACi) je nejprve testováno na myších modelech SMA vytvořených pomocí různých mutací v myším genu SMN1. Pokud myši vykazují zlepšení a lék nezpůsobuje příliš mnoho vedlejších účinků nebo toxicity, může být lék použit v klinických studiích na lidech. Lidské studie se všemi níže uvedenými inhibitory HDAC jsou extrémně variabilní a často ovlivněny pacientovým přesným podtypem SMA.
- Quisinostat (JNJ-26481585)
- Kisinostat je účinný při nízkých dávkách, což vede k určité zlepšené neuromuskulární funkci v myším modelu SMA, ale přežití nebylo zvýšeno.[60] Nebyly provedeny žádné pokusy na lidech.
- Butyrát sodný
- Butyrát sodný byl prvním inhibitorem HDAC testovaným na myších modelech SMA. Prodloužila životnost SMA myší o 35% a vykázala zvýšené hladiny proteinu SMN ve tkáni míchy.[27][28] Butyrát sodný však dosud nebyl použit v lidských studiích.
- Fenylbutyrát sodný
- Fenylbutyrát sodný zvyšuje transkripty mRNA celé délky SMN2 v buněčné kultuře, ale pro udržení výsledků je nutné aplikaci léku opakovat.[27] Pokusy na lidech ukazují smíšené výsledky s jednou studií ukazující zvýšené hladiny transkriptů SMA v krvi a zlepšenou motorickou funkci,[29] ale větší studie neprokázala žádné účinky na progresi onemocnění nebo motorické funkce.[28]
- Kyselina valproová
- Kyselina valproová přidaný k buňkám od pacientů se SMA zvýšil hladiny mRNA a proteinů SMN2 a že léčivo přímo aktivuje promotor SMN2.[30][31] V modelu myší SMA byla do pitné vody přidána kyselina valproová a obnovena hustota motorických neuronů a zvýšený počet motorických neuronů po dobu 8 měsíců.[32] Lidské studie jsou extrémně variabilní a vykazují zvýšené hladiny SMN2 a zvýšenou svalovou sílu v některých studiích a absolutně žádné účinky v jiných studiích.[34][33][35][36]
- M344
- M344 je benzamid, který vykazuje slibné výsledky ve buněčné kultuře fibroblastů a zvyšuje hladinu sestřihových faktorů, o nichž je známo, že modulují transkripty SMN2, ale léčivo bylo určeno jako toxické a výzkum nepokročil k testování in vivo.[26]
- Trichostatin A
- Trichostatin A léčba ukazuje slibné výsledky u myší. V jedné studii vedl trichostatin A v kombinaci s mimořádnou výživou v myších modelech SMA s časným nástupem ke zlepšení motorických funkcí a přežití a zpozdil progresivní denervaci svalů.[37] Druhá studie na myším modelu SMA ukázala zvýšené transkripty SMN2 s denními injekcemi.[38] Nebyly provedeny žádné pokusy na lidech.
- Vorinostat (SAHA)
- Vorinostat je inhibitor druhé generace, který je poměrně netoxický a bylo zjištěno, že je účinný v buněčné kultuře při nízkých koncentracích[39] a zvyšuje acetylaci histonu na promotoru SMN2.[40] V modelu myší SMA vedlo ošetření SAHA k přírůstku hmotnosti, zvýšeným hladinám transkriptů SMN2 ve svalech a míchě a byla zastavena ztráta a denervace motorických neuronů.[41] Nebyly provedeny žádné pokusy na lidech.
Neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému
Alzheimerova choroba (AD)
Alzheimerova choroba (AD) je nejčastější formou demence mezi staršími lidmi. Onemocnění je charakterizováno behaviorálně chronickým a progresivním poklesem kognitivních funkcí, počínaje ztrátou krátkodobé paměti, a neurologicky hromaděním špatně složených tau protein a související neurofibrilární spleti a amyloid-beta senilní plaky amyloid-beta senilní plaky. Bylo identifikováno několik genetických faktorů, které přispívají k AD, včetně mutací v amyloidový prekurzorový protein (APLIKACE) a preseniliny 1 a 2 geny a rodinné dědictví apolipoprotein E. alela epsilon 4. Kromě těchto společných faktorů existuje celá řada dalších genů, které vykazovaly změněnou expresi u Alzheimerovy choroby, z nichž některé jsou spojeny s epigenetickými faktory.
Epigenetické faktory

- ncRNA
- ncRNA, která je kódována antisense z intronu v genu štěpícího beta-amyloid, BACE1, podílí se na AD.[5] Tato ncRNA, BACE1-AS (pro antisense), který překrývá exon 6 z BACE1, se podílí na zvyšování stability systému BACE1 přepis mRNA. Jak název tohoto genu napovídá, BACE1 je enzymatický protein, který štěpí protein amyloidového prekurzoru na nerozpustnou formu amyloidu beta, který se pak agreguje do senilních plaků. Se zvýšenou stabilitou BACE1 mRNA vyplývající z BACE1-AS, více BACE1 mRNA je k dispozici pro translaci do proteinu BACE1.
- miRNA
- Ne vždy se prokázalo, že faktory hrají roli v progresi AD. miRNA se podílejí na posttranskripčním umlčení genu inhibicí translace nebo zapojení do RNAi cesty. Některé studie prokázaly upregulaci miRNA-146a, která odlišně reguluje expresi IRAK1 a IRAK2 související s neuroimunitními kinázami IRAK1 a IRAK2, zatímco jiné studie prokázaly upregulaci nebo downregulaci miRNA-9 v mozku.[61]
- Methylace DNA
- V případech Alzheimerovy choroby byla pozorována globální hypomethylace DNA a genově specifická hypermethylace, i když nálezy se mezi studiemi lišily, zejména ve studiích lidských mozků. Hypoteticky by měla být globální hypomethylace spojena s globálním nárůstem transkripce, protože CpG ostrovy jsou nejčastější v genových promotorech; genově specifická hypermethylace by však naznačovala, že tyto hypermethylované geny jsou potlačeny metylačními značkami. Obecně byla represivní hypermethylace genů souvisejících s učením a pamětí pozorována ve spojení s derepresivní hypomethylací neurozánětlivých genů a genů souvisejících s patologickou expresí Alzheimerovy choroby. Snížená methylace byla nalezena v neuronech temporálních neokortexů souvisejících s dlouhodobou pamětí u monozygotních dvojčat s Alzheimerovou chorobou ve srovnání se zdravými dvojčaty.[62] Globální hypomethylace CpG dinukleotidů byla také pozorována v hipokampu[63] a ve vrstvě entorhinální kůry II[64] lidských pacientů s AD, přičemž oba jsou náchylní k patologii AD. Tyto výsledky, zjištěné sondováním pomocí imunotestů, byly zpochybněny studiemi, které zkoumají sekvenci DNA pomocí bisulfitové sekvenování, technika transformace CpG, která je citlivá na stav methylace CpG, u které byla pozorována globální hypomethylace.[65][66]
- COX-2
- Na úrovni jednotlivých genů hypomethylace a tím i dereprese COX-2 dochází k inhibici, která snižuje zánět a bolest a hypermethylaci BDNF, neurotrofický faktor důležitý pro dlouhodobou paměť.[66] Vyjádření CREB, transkripční faktor závislý na aktivitě podílející se na regulaci BDNF kromě mnoha jiných genů se také ukázalo, že je v mozcích AD hypermethylovaný, a tedy potlačovaný, což dále snižuje BDNF transkripce.[66] Dále synaptophysin (SYP), hlavní gen kódující protein synaptických vezikul, byl prokázán jako hypermethylovaný a tím potlačovaný a transkripční faktor NF-kB, který se podílí na imunitní signalizaci, bylo prokázáno, že je hypomethylován, a tedy dereprimován.[66] Dohromady tyto výsledky objasnily roli dysregulace genů zapojených do učení a paměti a synaptického přenosu, jakož i imunitní odpovědi.
- Hypomethylace
- byl pozorován u promotorů presenilin 1,[67] GSK3beta, který fosforyluje tau protein,[68] a BACE1,[69] enzym, který štěpí APP na formu amyloidu-beta, který se zase agreguje do nerozpustných senilních plaků. U promotoru byla pozorována represivní hypermethylace způsobená amyloidem-beta NEP, gen pro neprilysin, který je hlavním enzymem vylučujícím amyloid-beta v mozku.[70] Tato represe NEP by mohla vést k nahromadění senilních plaků; v kombinaci s pozorovaným zvýšením mozků AD o BACE1-AS a odpovídající zvýšení proteinu BACE1 a amyloidu beta,[5] více úrovní epigenetické regulace může být zapojeno do řízení tvorby amyloidu-beta, jeho clearance nebo agregace a senilního ukládání plaku. Může existovat určitý vliv věku na úrovně methylace DNA u specifických promotorů genů, protože jedna studie zjistila vyšší úrovně methylace na APLIKACE promotory u pacientů s AD do 70 let, ale nižší hladiny methylace u pacientů starších 70 let.[71] Studie o diferenciální methylaci DNA v lidských mozcích AD zůstávají do značné míry neprůkazné, pravděpodobně kvůli vysoké míře variability mezi jednotlivci a četným kombinacím faktorů, které mohou vést k AD.
- Histonové značky
- Acetylace lysinových zbytků na histonových koncích je typicky spojena s transkripční aktivací, zatímco deacetylace je spojena s transkripční represí. Existuje několik studií zkoumajících specifické histonové značky v AD. Tyto studie objasnily pokles acetylace lysinů 18 a 23 na N-koncových koncích histonu 3 (H3K18, respektive H3K23)[72] a zvýšení HDAC2 v mozcích AD[73] - obě značky související s transkripční represí. Kognitivní pokles související s věkem byl spojen s deregulací acetylace H4K12, kognitivním účinkem, který byl u myší obnoven indukcí této značky.[74]
Ošetření
Léčba prevence nebo zvládání Alzheimerovy choroby se ukázala jako obtížná, protože onemocnění je chronické a progresivní a mnoho epigenetických léků působí globálně a nikoli genově specifickým způsobem. Stejně jako u jiných potenciálních způsobů léčby zabránit nebo zlepšit symptomy AD, tyto terapie nefungují k léčbě, ale pouze dočasně zmírňují příznaky onemocnění, což podtrhuje chronickou, progresivní povahu AD a variabilitu methylace v mozku AD.
- Kyselina listová a další vitamíny B.
- Vitaminy skupiny B se účastní metabolické cesty, která vede k produkci SAM. SAM je dárcem methylové skupiny využívané DNA methyltransferázami (DNMT) k methylátu CpG. Na zvířecích modelech Fuso et al. prokázaly obnovení methylace u dříve hypomethylovaných promotorů presenilin 1, BACE1 a APLIKACE[75] - hypoteticky stabilní epigenetická modifikace, která by měla tyto geny potlačit a zpomalit progresi AD. Bylo také prokázáno, že doplněk stravy SAM snižuje oxidační stres a zpomaluje nárůst neurologických charakteristik AD, jako je amyloid beta a fosforylovaný tau protein u transgenních myší AD.
- AZA
- Khan a jeho kolegové prokázali potenciální roli pro neuroglobinin zeslabení neurotoxicity spojené s amyloidy.[76] 5-aza-2 'deoxycitidin (AZA nebo decitabin), inhibitor DNMT, prokázal určité důkazy pro regulaci exprese neuroglobinu, ačkoli toto zjištění nebylo testováno na modelech AD.[77]
- Ošetření zaměřená na histon
- Ačkoli studií histonových značek v mozcích AD je málo, několik studií zkoumalo účinky HDACis při léčbě Alzheimerovy choroby. Inhibitory HDAC třídy I a II, jako je trichostatin A, vorinostat a butyrát sodný, a HDACis třídy III, jako je nikotinamid, byly účinné při léčbě příznaků na zvířecích modelech AD. Přestože jsou studie na zvířecích modelech slibné jako terapeutické, je třeba ještě provést studie dlouhodobé účinnosti HDACis a pokusy na lidech.
- Butyrát sodný
- Butyrát sodný je HDACi třídy I a II a bylo prokázáno, že obnovuje učení a paměť po 4 týdnech,[13] snížit fosforylovaný tau protein a obnovit hustotu dendritické páteře v hipokampu transgenních myší AD.[14] Acetylace histonu, která je výsledkem difúzní aplikace butyrátu sodného, je zvláště převládající v hipokampu a geny zapojené do učení a paměti vykazovaly zvýšenou acetylaci u myší s AD léčených tímto lékem.[15]
- Trichostatin A
- Trichostatin A je také HDACi třídy I a II, který zachraňuje učení strachu v paradigmatu kondicionování strachu u transgenních myší AD na úrovně divokého typu prostřednictvím acetylace na ocasech histonu 4 lysinu.[17]
- Vorinostat
- Vorinostat je HDACi třídy I a II, u kterého se ukázalo, že je obzvláště účinný při inhibici HDAC2 a obnovování paměťových funkcí v modelech deficitů učení jiných než AD.[78] Jedna studie prokázala, že vorinostat je účinný při zvrácení deficitů kontextové paměti u transgenních myší s AD.[16]
Huntington (HD)

Huntingtonova choroba (HD) je dědičná porucha, která způsobuje progresivní degeneraci neuronů uvnitř mozková kůra a striatum mozku[79] což má za následek ztrátu motorických funkcí (mimovolní svalové kontrakce), pokles kognitivních schopností (nakonec vedoucí k demenci) a změny v chování.[6]
Genetika a základní příčiny
Huntingtonova choroba je způsobena autosomálně dominantní mutací, která zvyšuje počet opakování glutaminových kodonů (CAG) v Huntingtin gen (Htt).[79] Gen Htt kóduje protein huntingtin, který hraje roli v normálním vývoji, ale jeho přesná funkce zůstává neznámá.[80] Délka tohoto opakování CAG koreluje s věkem nástupu onemocnění. Průměrný člověk bez Huntingtona má v genu Htt méně než 36 opakování CAG. Když tato délka opakování přesáhne 36, nástup neuronální degradace a fyzické příznaky Huntingtonova syndromu se mohou pohybovat od 5 let (CAG opakování> 70) až po 80 let (CAG opakování <39).[81]
Tato expanze CAG má za následek downregulaci specifických genů mRNA, sníženou acetylaci histonu a zvýšenou methylaci histonu.[82][83] Přesný mechanismus toho, jak toto opakování způsobuje genovou dysregulaci, není znám, ale může hrát roli modifikace epigenomu. U Huntingtonových s časným nástupem (ve věku 5–15 let) vykazují jak transgenní myši, tak myší striatální buněčné linie hypoacetylaci histonu H3 specifickou pro mozek a sníženou asociaci histonu u specifických downregulovaných genů ve striatu (konkrétně Bdnf, Cnr1, Drd2 - receptor dopaminu 2 a Penk1 - preproenkefalin).[84] U Huntingtonových s pozdním i časným nástupem mají histony H3 a H4 spojené s těmito downregulovanými geny u mutantů Htt hypoacetylaci (sníženou acetylaci) ve srovnání s Htt divokého typu.[83][84] Tato hypoacetylace je dostatečná k tomu, aby způsobila těsnější náplň chromatinu a downregulaci mRNA.[83]
Spolu s hypoacetylací H3 měli jak u lidských pacientů, tak u myší s mutovanou Htt zvýšené hladiny trimethylace histonu H3 lysinu 9.[82] Toto zvýšení trimethylace H3-K9 souvisí se zvýšenou expresí methyltransferázy ESET / SETDB1 (ERG-asociovaný protein s doménou SET (ESET)), který cílí a trimethyláty zbytků H3-K9.[82] Předpokládá se, že tato hypermethylace může odpovídat za nástup specifické represi genu u mutantů Htt.[82]
Inhibitory HDAC
Pacienti s Huntingtonem a modely myší i Drosophila vykazují hypoacetylaci histonu H3 a H4. V současné době neexistuje žádná léčba tohoto onemocnění, ale bylo testováno mnoho inhibitorů HDAC, u nichž se prokázalo, že zvrátí určité příznaky způsobené mutací Htt.
- Butyrát sodný
- Léčba butyrátem sodným zpomalila neuronální degeneraci na modelech Drosophila.[18] Ošetření butyrátem sodným také zvýšilo acetylaci histonu H3 a normalizovalo hladiny mRNA u mutantních Htt downregulovaných genů.[84]
- Kyselina valproová
- Ošetření kyselinou valproovou zvýšilo hladiny acetylace mutantního Htt H3 a H4 srovnatelné s Htt divokého typu na modelech Drosophila.[18]
- Fenylbutyrát sodný
- Lidský triasl fenylbutyrát sodný fáze II s dávkou 12 až 15 g / den vykazoval obnovené hladiny mRNA genů potlačovaných mutací Htt, ale měl také nežádoucí vedlejší účinky, jako je nevolnost, bolesti hlavy a nestabilita.[85] Bylo také prokázáno, že fenylbutyrát zvyšuje acetylaci histonů, snižuje methylaci histonů, zvyšuje míru přežití a snižuje rychlost neuronové degradace u modelů myší s mutací Htt.[19]
- Trichostatin A
- Léčba trichostatinem A (TSA) zvýšila hladiny acetylace mutantních Htt H3 a H4 srovnatelné s Htt divokého typu na modelech Drosophila.[18] Bylo také prokázáno, že léčba TSA zvyšuje acetylaci alfa-tubulin lysinu 40 v myších striatálních buňkách a zvyšuje intracelulární transport BDNF, neurotrofního faktoru odvozeného od mozku, který funguje v nervovém růstu a údržbě v mozku.[86][20]
- Vorinostat (SAHA)
- Léčba Vorinostatem zpomalila degeneraci fotoreceptorů a zlepšila životnost dospělých Htt mutantů Drosophila.[18] Stejně jako TSA léčba SAHA zvýšila acetylaci alfa-tubulin lysinu 40 v myších striatálních buňkách a také zvýšila intracelulární transport BDNF.
Parkinsonova choroba (PD)
Parkinsonova choroba (PD) je charakterizována progresivní degenerací dopaminergních neuronů v substantia nigra z neznámých příčin. Při vzniku PD může hrát roli několik genů a faktorů prostředí (např. Expozice pesticidům). Charakteristické znaky zahrnují mutace genu alfa-synukleinu, SNCA, stejně jako PARK2, PINK1, UCHL1, DJ1, a LRRK2 geny a fibrilární akumulace Lewy těla ze špatně složeného alfa-synukleinu. Příznaky se nejvýrazněji projevují v poruchách pohybu, včetně otřesů, strnulosti, deficitu v provádění kontrolovaných pohybů a pomalé a obtížné chůze. Pozdní stadia onemocnění vedou k demenci a depresi. Levodopa a dopaminergní léčba mohou zmírnit příznaky, ačkoli neexistuje žádná léčba, která by zastavila progresi onemocnění.
Epigenetické faktory
- ncRNA
- Snížení miR-133b korelovalo se sníženým počtem dopaminergních neuronů ve středním mozku pacientů s PD.[87] miR-132 mezitím negativně koreluje s diferenciací dopaminergních neuronů ve středním mozku.[88] miR-7 and miR-153 act to reduce alpha-synuclein levels (a hallmark of PD) but are reduced in PD brain.[89]
- Methylace DNA
- Neurons of PD patients show hypomethylation of tumor necrosis factor (TNF) alpha encoding sequence, overexpression of which leads to apoptosis of neurons.[90] Cerebrospinal fluid of PD patients also shows elevated TNF alpha.[91] Research indicates there may be a link between DNA methylation and SNCA expression.[92][93] Furthermore, human and mouse models have shown reduction of nuclear DNMT1 levels in PD subjects, resulting in hypomethylated states associated with transcriptional repression.[94]
- Histone marks
- alpha-synuclein, the protein encoded by SNCA, can associate with histones and prevent their acetylation in concert with the HDACs HDAC1 and Sirt2.[25][95] Furthermore, it has been demonstrated that alpha-synuclein binds histone 3 and inhibits its acetylation in Drosophila.[25] Dopamine depletion in Parkinson’s disease is associated with repressive histone modifications, including reduced H3K4me3, and lower levels of H3 and H4 lysine acetylation after levodopa therapy (a common treatment of PD).
Ošetření
Epigenetic treatments tested in models of PD are few, though some promising research has been conducted. Most treatments investigated thus far are directed at histone modifications and analysis of their roles in mediating alpha-synuclein expression and activity. Pesticides and paraquat increase histone acetylation, producing neurotoxic effects similar to those seen in PD, such as apoptosis of dopaminergic cells.[96] Despite this, treatment with HDACis[97] seems to have a neuroprotective effect.
- Butyrát sodný
- Several studies using different animal models have demonstrated that sodium butyrate may be effective in reducing alpha-synuclein-related neurotoxicity.[21][22] v Drosophila, sodium butyrate improved locomotor impairment and reduced early mortality rates.[23]
- Kyselina valproová
- In an inducible rat model of PD, valproic acid had a neuroprotective effect by preventing translocation of alpha-synuclein into cell nuclei.[24]
- Vorinostat
- In an alpha-synuclein overexpressing Drosophila model of PD, vorinostat (as well as sodium butyrate) reduced alpha-synuclein-mediated neurotoxicity.[25]
- siRNA inhibition of SIRT2
- Treatment with SIRT2 inhibiting siRNA leads to reduced alpha-synuclein neurotoxicity AK-1 or AGK-2.[95]
Viz také
Reference
- ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 600882 Charcot-Marie-Tooth Disease, Axonal, Type 2B; CMT2B - 600882
- ^ Sghirlanzoni A, Pareyson D, Lauria G (June 2005). "Sensory neuron diseases". Posouzení. Lancet. Neurologie. 4 (6): 349–61. doi:10.1016/S1474-4422(05)70096-X. PMID 15907739. S2CID 35053543.
- ^ Goll MG, Bestor TH (2005). "Eukaryotic cytosine methyltransferases". Roční přehled biochemie. 74: 481–514. doi:10.1146/annurev.biochem.74.010904.153721. PMID 15952895.
- ^ A b C d Bernstein BE, Meissner A, Lander ES (February 2007). "The mammalian epigenome". Posouzení. Buňka. 128 (4): 669–81. doi:10.1016/j.cell.2007.01.033. PMID 17320505. S2CID 2722988.
- ^ A b C Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, Finch CE, St Laurent G, Kenny PJ, Wahlestedt C (July 2008). "Expression of a noncoding RNA is elevated in Alzheimer's disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase". hlavní. Přírodní medicína. 14 (7): 723–30. doi:10.1038/nm1784. PMC 2826895. PMID 18587408.
- ^ A b Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M (November 2009). "Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes, and therapies". Lancet. Neurologie. 8 (11): 1056–72. doi:10.1016/S1474-4422(09)70262-5. PMID 19833297. S2CID 25946604.
- ^ Peedicayil J (April 2013). "Epigenetic drugs for Alzheimer's disease". British Journal of Clinical Pharmacology. 75 (4): 1152–3. doi:10.1111/j.1365-2125.2012.04444.x. PMC 3612735. PMID 22905989.
- ^ A b Del Signore SJ, Amante DJ, Kim J, Stack EC, Goodrich S, Cormier K, Smith K, Cudkowicz ME, Ferrante RJ (April 2009). "Combined riluzole and sodium phenylbutyrate therapy in transgenic amyotrophic lateral sclerosis mice". hlavní. Amyotrofní laterální skleróza. 10 (2): 85–94. doi:10.1080/17482960802226148. PMID 18618304. S2CID 24124109.
- ^ A b Petri S, Kiaei M, Kipiani K, Chen J, Calingasan NY, Crow JP, Beal MF (April 2006). "Additive neuroprotective effects of a histone deacetylase inhibitor and a catalytic antioxidant in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis". Neurobiologie nemocí. 22 (1): 40–9. doi:10.1016/j.nbd.2005.09.013. PMID 16289867. S2CID 22794616.
- ^ A b Cudkowicz ME, Andres PL, Macdonald SA, Bedlack RS, Choudry R, Brown RH, Zhang H, Schoenfeld DA, Shefner J, Matson S, Matson WR, Ferrante RJ (April 2009). "Phase 2 study of sodium phenylbutyrate in ALS". hlavní. Amyotrofní laterální skleróza. 10 (2): 99–106. doi:10.1080/17482960802320487. PMID 18688762. S2CID 12390136.
- ^ A b Piepers S, Veldink JH, de Jong SW, van der Tweel I, van der Pol WL, Uijtendaal EV, Schelhaas HJ, Scheffer H, de Visser M, de Jong JM, Wokke JH, Groeneveld GJ, van den Berg LH (August 2009). "Randomized sequential trial of valproic acid in amyotrophic lateral sclerosis". hlavní. Annals of Neurology. 66 (2): 227–34. doi:10.1002/ana.21620. PMID 19743466. S2CID 44949619.
- ^ A b C Yoo YE, Ko CP (September 2011). "Treatment with trichostatin A initiated after disease onset delays disease progression and increases survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis". hlavní. Experimentální neurologie. 231 (1): 147–59. doi:10.1016/j.expneurol.2011.06.003. PMID 21712032. S2CID 42608157.
- ^ A b Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH (May 2007). "Recovery of learning and memory is associated with chromatin remodelling". hlavní. Příroda. 447 (7141): 178–82. Bibcode:2007Natur.447..178F. doi:10.1038/nature05772. PMID 17468743. S2CID 36395789.
- ^ A b C Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Marco S, Pérez-Otaño I, García-Osta A (May 2012). "Phenylbutyrate rescues dendritic spine loss associated with memory deficits in a mouse model of Alzheimer disease". hlavní. Hippocampus. 22 (5): 1040–50. doi:10.1002/hipo.20883. PMID 21069780.
- ^ A b Govindarajan N, Agis-Balboa RC, Walter J, Sananbenesi F, Fischer A (2011). "Sodium butyrate improves memory function in an Alzheimer's disease mouse model when administered at an advanced stage of disease progression". hlavní. Journal of Alzheimer's Disease. 26 (1): 187–97. doi:10.3233 / JAD-2011-110080. PMID 21593570.
- ^ A b Kilgore M, Miller CA, Fass DM, Hennig KM, Haggarty SJ, Sweatt JD, Rumbaugh G (March 2010). "Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease". hlavní. Neuropsychofarmakologie. 35 (4): 870–80. doi:10.1038/npp.2009.197. PMC 3055373. PMID 20010553.
- ^ A b Francis YI, Fà M, Ashraf H, Zhang H, Staniszewski A, Latchman DS, Arancio O (2009). "Dysregulation of histone acetylation in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease". Journal of Alzheimer's Disease. 18 (1): 131–9. doi:10.3233/JAD-2009-1134. PMID 19625751.
- ^ A b C d E Steffan JS, Bodai L, Pallos J, Poelman M, McCampbell A, Apostol BL, Kazantsev A, Schmidt E, Zhu YZ, Greenwald M, Kurokawa R, Housman DE, Jackson GR, Marsh JL, Thompson LM (October 2001). "Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila". hlavní. Příroda. 413 (6857): 739–43. Bibcode:2001Natur.413..739S. doi:10.1038/35099568. PMID 11607033. S2CID 4419980.
- ^ A b Gardian G, Browne SE, Choi DK, Klivenyi P, Gregorio J, Kubilus JK, Ryu H, Langley B, Ratan RR, Ferrante RJ, Beal MF (January 2005). "Neuroprotective effects of phenylbutyrate in the N171-82Q transgenic mouse model of Huntington's disease". hlavní. The Journal of Biological Chemistry. 280 (1): 556–63. doi:10.1074/jbc.M410210200. PMID 15494404.
- ^ A b Dompierre JP, Godin JD, Charrin BC, Cordelières FP, King SJ, Humbert S, Saudou F (March 2007). "Histone deacetylase 6 inhibition compensates for the transport deficit in Huntington's disease by increasing tubulin acetylation". hlavní. The Journal of Neuroscience. 27 (13): 3571–83. doi:10.1523/JNEUROSCI.0037-07.2007. PMC 6672116. PMID 17392473.
- ^ A b Zhou W, Bercury K, Cummiskey J, Luong N, Lebin J, Freed CR (April 2011). "Phenylbutyrate up-regulates the DJ-1 protein and protects neurons in cell culture and in animal models of Parkinson disease". hlavní. The Journal of Biological Chemistry. 286 (17): 14941–51. doi:10.1074/jbc.M110.211029. PMC 3083206. PMID 21372141.
- ^ A b Rane P, Shields J, Heffernan M, Guo Y, Akbarian S, King JA (June 2012). "The histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, alleviates cognitive deficits in pre-motor stage PD". hlavní. Neurofarmakologie. 62 (7): 2409–12. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.01.026. PMID 22353286. S2CID 23078279.
- ^ A b St Laurent R, O'Brien LM, Ahmad ST (August 2013). "Sodium butyrate improves locomotor impairment and early mortality in a rotenone-induced Drosophila model of Parkinson's disease". hlavní. Neurovědy. 246: 382–90. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.04.037. PMC 3721507. PMID 23623990.
- ^ A b Monti B, Gatta V, Piretti F, Raffaelli SS, Virgili M, Contestabile A (February 2010). "Valproic acid is neuroprotective in the rotenone rat model of Parkinson's disease: involvement of alpha-synuclein". hlavní. Výzkum neurotoxicity. 17 (2): 130–41. doi:10.1007/s12640-009-9090-5. PMID 19626387. S2CID 40159513.
- ^ A b C d Kontopoulos E, Parvin JD, Feany MB (October 2006). "Alpha-synuclein acts in the nucleus to inhibit histone acetylation and promote neurotoxicity". hlavní. Lidská molekulární genetika. 15 (20): 3012–23. doi:10.1093/hmg/ddl243. PMID 16959795.
- ^ A b Riessland M, Brichta L, Hahnen E, Wirth B (August 2006). "The benzamide M344, a novel histone deacetylase inhibitor, significantly increases SMN2 RNA/protein levels in spinal muscular atrophy cells". hlavní. Genetika člověka. 120 (1): 101–10. doi:10.1007/s00439-006-0186-1. PMID 16724231. S2CID 24804136.
- ^ A b C Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C (January 2004). "Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy". European Journal of Human Genetics. 12 (1): 59–65. doi:10.1038/sj.ejhg.5201102. PMID 14560316.
- ^ A b C Mercuri E, Bertini E, Messina S, Solari A, D'Amico A, Angelozzi C, Battini R, Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Colitto F, Kinali M, Minetti C, Mongini T, Morandi L, Neri G, Orcesi S, Pane M, Pelliccioni M, Pini A, Tiziano FD, Villanova M, Vita G, Brahe C (January 2007). "Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy". hlavní. Neurologie. 68 (1): 51–5. doi:10.1212/01.wnl.0000249142.82285.d6. PMID 17082463. S2CID 30429093.
- ^ A b Brahe C, Vitali T, Tiziano FD, Angelozzi C, Pinto AM, Borgo F, Moscato U, Bertini E, Mercuri E, Neri G (February 2005). "Phenylbutyrate increases SMN gene expression in spinal muscular atrophy patients". hlavní. European Journal of Human Genetics. 13 (2): 256–9. doi:10.1038/sj.ejhg.5201320. PMID 15523494.
- ^ A b Sumner CJ, Huynh TN, Markowitz JA, Perhac JS, Hill B, Coovert DD, Schussler K, Chen X, Jarecki J, Burghes AH, Taylor JP, Fischbeck KH (November 2003). "Valproic acid increases SMN levels in spinal muscular atrophy patient cells". hlavní. Annals of Neurology. 54 (5): 647–54. doi:10.1002/ana.10743. PMID 14595654. S2CID 7983521.
- ^ A b Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B (October 2003). "Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy". hlavní. Lidská molekulární genetika. 12 (19): 2481–9. doi:10.1093/hmg/ddg256. PMID 12915451.
- ^ A b Tsai LK, Tsai MS, Lin TB, Hwu WL, Li H (November 2006). "Establishing a standardized therapeutic testing protocol for spinal muscular atrophy". hlavní. Neurobiologie nemocí. 24 (2): 286–95. doi:10.1016/j.nbd.2006.07.004. PMID 16952456. S2CID 31974628.
- ^ A b Weihl CC, Connolly AM, Pestronk A (August 2006). "Valproate may improve strength and function in patients with type III/IV spinal muscle atrophy". hlavní. Neurologie. 67 (3): 500–1. doi:10.1212/01.wnl.0000231139.26253.d0. PMID 16775228. S2CID 13138072.
- ^ A b Piepers S, Cobben JM, Sodaar P, Jansen MD, Wadman RI, Meester-Delver A, Poll-The BT, Lemmink HH, Wokke JH, van der Pol WL, van den Berg LH (August 2011). "Quantification of SMN protein in leucocytes from spinal muscular atrophy patients: effects of treatment with valproic acid". hlavní. Časopis neurologie, neurochirurgie a psychiatrie. 82 (8): 850–2. doi:10.1136/jnnp.2009.200253. PMID 20551479. S2CID 27844635.
- ^ A b Swoboda KJ, Scott CB, Crawford TO, Simard LR, Reyna SP, Krosschell KJ, Acsadi G, Elsheik B, Schroth MK, D'Anjou G, LaSalle B, Prior TW, Sorenson SL, Maczulski JA, Bromberg MB, Chan GM, Kissel JT (August 2010). "SMA CARNI-VAL trial part I: double-blind, randomized, placebo-controlled trial of L-carnitine and valproic acid in spinal muscular atrophy". hlavní. PLOS ONE. 5 (8): e12140. Bibcode:2010PLoSO...512140S. doi:10.1371/journal.pone.0012140. PMC 2924376. PMID 20808854.
- ^ A b Darbar IA, Plaggert PG, Resende MB, Zanoteli E, Reed UC (March 2011). "Evaluation of muscle strength and motor abilities in children with type II and III spinal muscle atrophy treated with valproic acid". hlavní. BMC neurologie. 11: 36. doi:10.1186/1471-2377-11-36. PMC 3078847. PMID 21435220.
- ^ A b Narver HL, Kong L, Burnett BG, Choe DW, Bosch-Marcé M, Taye AA, Eckhaus MA, Sumner CJ (October 2008). "Sustained improvement of spinal muscular atrophy mice treated with trichostatin A plus nutrition". hlavní. Annals of Neurology. 64 (4): 465–70. doi:10.1002/ana.21449. PMID 18661558. S2CID 5595968.
- ^ A b Avila AM, Burnett BG, Taye AA, Gabanella F, Knight MA, Hartenstein P, Cizman Z, Di Prospero NA, Pellizzoni L, Fischbeck KH, Sumner CJ (March 2007). "Trichostatin A increases SMN expression and survival in a mouse model of spinal muscular atrophy". hlavní. The Journal of Clinical Investigation. 117 (3): 659–71. doi:10.1172/JCI29562. PMC 1797603. PMID 17318264.
- ^ A b Hahnen E, Eyüpoglu IY, Brichta L, Haastert K, Tränkle C, Siebzehnrübl FA, Riessland M, Hölker I, Claus P, Romstöck J, Buslei R, Wirth B, Blümcke I (July 2006). "In vitro and ex vivo evaluation of second-generation histone deacetylase inhibitors for the treatment of spinal muscular atrophy". hlavní. Journal of Neurochemistry. 98 (1): 193–202. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03868.x. PMID 16805808.
- ^ A b C Kernochan LE, Russo ML, Woodling NS, Huynh TN, Avila AM, Fischbeck KH, Sumner CJ (May 2005). "The role of histone acetylation in SMN gene expression". hlavní. Lidská molekulární genetika. 14 (9): 1171–82. doi:10.1093/hmg/ddi130. PMID 15772088.
- ^ A b Riessland M, Ackermann B, Förster A, Jakubik M, Hauke J, Garbes L, Fritzsche I, Mende Y, Blumcke I, Hahnen E, Wirth B (April 2010). "SAHA ameliorates the SMA phenotype in two mouse models for spinal muscular atrophy". hlavní. Lidská molekulární genetika. 19 (8): 1492–506. doi:10.1093/hmg/ddq023. PMID 20097677.
- ^ Dewey CM, Cenik B, Sephton CF, Johnson BA, Herz J, Yu G (June 2012). "TDP-43 aggregation in neurodegeneration: are stress granules the key?". Posouzení. Výzkum mozku. 1462: 16–25. doi:10.1016/j.brainres.2012.02.032. PMC 3372581. PMID 22405725.
- ^ Polymenidou M, Lagier-Tourenne C, Hutt KR, Bennett CF, Cleveland DW, Yeo GW (June 2012). "Misregulated RNA processing in amyotrophic lateral sclerosis". Posouzení. Výzkum mozku. 1462: 3–15. doi:10.1016/j.brainres.2012.02.059. PMC 3707312. PMID 22444279.
- ^ Rouaux C, Jokic N, Mbebi C, Boutillier S, Loeffler JP, Boutillier AL (December 2003). "Critical loss of CBP/p300 histone acetylase activity by caspase-6 during neurodegeneration". hlavní. Časopis EMBO. 22 (24): 6537–49. doi:10.1093/emboj/cdg615. PMC 291810. PMID 14657026.
- ^ Battistini S, Ricci C, Lotti EM, Benigni M, Gagliardi S, Zucco R, Bondavalli M, Marcello N, Ceroni M, Cereda C (June 2010). "Severe familial ALS with a novel exon 4 mutation (L106F) in the SOD1 gene". hlavní. Časopis neurologických věd. 293 (1–2): 112–5. doi:10.1016/j.jns.2010.03.009. PMID 20385392. S2CID 24895265.
- ^ Bruijn LI, Houseweart MK, Kato S, Anderson KL, Anderson SD, Ohama E, Reaume AG, Scott RW, Cleveland DW (September 1998). "Aggregation and motor neuron toxicity of an ALS-linked SOD1 mutant independent from wild-type SOD1". hlavní. Věda. 281 (5384): 1851–4. Bibcode:1998Sci...281.1851B. doi:10.1126/science.281.5384.1851. PMID 9743498.
- ^ Furukawa Y, Fu R, Deng HX, Siddique T, O'Halloran TV (May 2006). "Disulfide cross-linked protein represents a significant fraction of ALS-associated Cu, Zn-superoxide dismutase aggregates in spinal cords of model mice". hlavní. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (18): 7148–53. Bibcode:2006PNAS..103.7148F. doi:10.1073/pnas.0602048103. PMC 1447524. PMID 16636274.
- ^ Boillée S, Vande Velde C, Cleveland DW (October 2006). "ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors". Posouzení. Neuron. 52 (1): 39–59. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018. PMID 17015226. S2CID 12968143.
- ^ Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE, Chin W, Geller B, Hayden DL, Schoenfeld DA, Hosler BA, Horvitz HR, Brown RH (February 1997). "Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis". hlavní. Annals of Neurology. 41 (2): 210–21. doi:10.1002/ana.410410212. PMID 9029070. S2CID 25595595.
- ^ A b Todd TW, Petrucelli L (August 2016). "Insights into the pathogenic mechanisms of Chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) repeat expansions". Posouzení. Journal of Neurochemistry. 138 Suppl 1: 145–62. doi:10.1111/jnc.13623. PMID 27016280.
- ^ Yoshimura S, Gerondopoulos A, Linford A, Rigden DJ, Barr FA (October 2010). "Family-wide characterization of the DENN domain Rab GDP-GTP exchange factors". hlavní. The Journal of Cell Biology. 191 (2): 367–81. doi:10.1083/jcb.201008051. PMC 2958468. PMID 20937701.
- ^ Deng HX, Chen W, Hong ST, Boycott KM, Gorrie GH, Siddique N, et al. (Srpen 2011). "Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia". hlavní. Příroda. 477 (7363): 211–5. Bibcode:2011Natur.477..211D. doi:10.1038/nature10353. PMC 3169705. PMID 21857683.
- ^ Rouaux C, Loeffler JP, Boutillier AL (September 2004). "Targeting CREB-binding protein (CBP) loss of function as a therapeutic strategy in neurological disorders". Posouzení. Biochemická farmakologie. 68 (6): 1157–64. doi:10.1016/j.bcp.2004.05.035. PMID 15313413.
- ^ A b Ryu H, Smith K, Camelo SI, Carreras I, Lee J, Iglesias AH, Dangond F, Cormier KA, Cudkowicz ME, Brown RH, Ferrante RJ (June 2005). "Sodium phenylbutyrate prolongs survival and regulates expression of anti-apoptotic genes in transgenic amyotrophic lateral sclerosis mice". hlavní. Journal of Neurochemistry. 93 (5): 1087–98. doi:10.1111/j.1471-4159.2005.03077.x. PMID 15934930.
- ^ Corcoran LJ, Mitchison TJ, Liu Q (March 2004). "A novel action of histone deacetylase inhibitors in a protein aggresome disease model". hlavní. Aktuální biologie. 14 (6): 488–92. doi:10.1016/j.cub.2004.03.003. PMID 15043813. S2CID 6465499.
- ^ Crochemore C, Virgili M, Bonamassa B, Canistro D, Pena-Altamira E, Paolini M, Contestabile A (April 2009). "Long-term dietary administration of valproic acid does not affect, while retinoic acid decreases, the lifespan of G93A mice, a model for amyotrophic lateral sclerosis". hlavní. Muscle & Nerve. 39 (4): 548–52. doi:10.1002/mus.21260. PMID 19296491.
- ^ Rouaux C, Panteleeva I, René F, Gonzalez de Aguilar JL, Echaniz-Laguna A, Dupuis L, Menger Y, Boutillier AL, Loeffler JP (May 2007). "Sodium valproate exerts neuroprotective effects in vivo through CREB-binding protein-dependent mechanisms but does not improve survival in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model". hlavní. The Journal of Neuroscience. 27 (21): 5535–45. doi:10.1523/JNEUROSCI.1139-07.2007. PMC 6672753. PMID 17522299.
- ^ Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, Penchaszadeh GK, Wilhelmsen KC, Daniels R, Davies KE, Leppert M, Ziter F, Wood D (April 1990). "Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3". hlavní. Příroda. 344 (6266): 540–1. Bibcode:1990Natur.344..540B. doi:10.1038/344540a0. PMID 2320125. S2CID 4259327.
- ^ Prior TW, Krainer AR, Hua Y, Swoboda KJ, Snyder PC, Bridgeman SJ, Burghes AH, Kissel JT (září 2009). „Pozitivní modifikátor spinální svalové atrofie v genu SMN2“. hlavní. American Journal of Human Genetics. 85 (3): 408–13. doi:10.1016 / j.ajhg.2009.08.002. PMC 2771537. PMID 19716110.
- ^ Schreml J, Riessland M, Paterno M, Garbes L, Roßbach K, Ackermann B, Krämer J, Somers E, Parson SH, Heller R, Berkessel A, Sterner-Kock A, Wirth B (June 2013). "Severe SMA mice show organ impairment that cannot be rescued by therapy with the HDACi JNJ-26481585". hlavní. European Journal of Human Genetics. 21 (6): 643–52. doi:10.1038/ejhg.2012.222. PMC 3658191. PMID 23073311.
- ^ Bennett DA, Yu L, Yang J, Srivastava GP, Aubin C, De Jager PL (January 2015). "Epigenomics of Alzheimer's disease". Posouzení. Translační výzkum. 165 (1): 200–20. doi:10.1016/j.trsl.2014.05.006. PMC 4233194. PMID 24905038.
- ^ Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD (August 2009). "Epigenetic differences in cortical neurons from a pair of monozygotic twins discordant for Alzheimer's disease". hlavní. PLOS ONE. 4 (8): e6617. Bibcode:2009PLoSO...4.6617M. doi:10.1371/journal.pone.0006617. PMC 2719870. PMID 19672297.
- ^ Chouliaras L, Mastroeni D, Delvaux E, Grover A, Kenis G, Hof PR, Steinbusch HW, Coleman PD, Rutten BP, van den Hove DL (September 2013). "Consistent decrease in global DNA methylation and hydroxymethylation in the hippocampus of Alzheimer's disease patients". hlavní. Neurobiologie stárnutí. 34 (9): 2091–9. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.02.021. PMC 3955118. PMID 23582657.
- ^ Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J (December 2010). "Epigenetic changes in Alzheimer's disease: decrements in DNA methylation". hlavní. Neurobiologie stárnutí. 31 (12): 2025–37. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2008.12.005. PMC 2962691. PMID 19117641.
- ^ Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS (2012). "Genome-wide DNA methylation differences between late-onset Alzheimer's disease and cognitively normal controls in human frontal cortex". Journal of Alzheimer's Disease. 29 (3): 571–88. doi:10.3233/JAD-2012-111223. PMC 3652332. PMID 22451312.
- ^ A b C d Rao JS, Keleshian VL, Klein S, Rapoport SI (July 2012). "Epigenetic modifications in frontal cortex from Alzheimer's disease and bipolar disorder patients". hlavní. Translační psychiatrie. 2 (7): e132. doi:10.1038/tp.2012.55. PMC 3410632. PMID 22760556.
- ^ Wang Y, Zhang JX, Du XX, Zhao L, Tian Q, Zhu LQ, Wang SH, Wang JZ (September 2008). "Temporal correlation of the memory deficit with Alzheimer-like lesions induced by activation of glycogen synthase kinase-3". Journal of Neurochemistry. 106 (6): 2364–74. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05578.x. PMID 18643871.
- ^ Nicolia V, Fuso A, Cavallaro RA, Di Luzio A, Scarpa S (2010). "B vitamin deficiency promotes tau phosphorylation through regulation of GSK3beta and PP2A". hlavní. Journal of Alzheimer's Disease. 19 (3): 895–907. doi:10.3233/JAD-2010-1284. PMID 20157245.
- ^ Byun CJ, Seo J, Jo SA, Park YJ, Klug M, Rehli M, Park MH, Jo I (January 2012). "DNA methylation of the 5'-untranslated region at +298 and +351 represses BACE1 expression in mouse BV-2 microglial cells". hlavní. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 417 (1): 387–92. doi:10.1016/j.bbrc.2011.11.123. PMID 22166205.
- ^ Chen KL, Wang SS, Yang YY, Yuan RY, Chen RM, Hu CJ (January 2009). "The epigenetic effects of amyloid-beta(1-40) on global DNA and neprilysin genes in murine cerebral endothelial cells". hlavní. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 378 (1): 57–61. doi:10.1016/j.bbrc.2008.10.173. PMID 19007750.
- ^ Tohgi H, Abe T, Yamazaki K, Murata T, Ishizaki E, Isobe C (July 1999). "Alterations of 3-nitrotyrosine concentration in the cerebrospinal fluid during aging and in patients with Alzheimer's disease". hlavní. Neurovědy Dopisy. 269 (1): 52–4. doi:10.1016/S0304-3940(99)00406-1. PMID 10821643. S2CID 20536297.
- ^ Zhang K, Schrag M, Crofton A, Trivedi R, Vinters H, Kirsch W (April 2012). "Targeted proteomics for quantification of histone acetylation in Alzheimer's disease". hlavní. Proteomika. 12 (8): 1261–8. doi:10.1002/pmic.201200010. PMC 6812507. PMID 22577027.
- ^ Gräff J, Rei D, Guan JS, Wang WY, Seo J, Hennig KM, Nieland TJ, Fass DM, Kao PF, Kahn M, Su SC, Samiei A, Joseph N, Haggarty SJ, Delalle I, Tsai LH (February 2012). "An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain". hlavní. Příroda. 483 (7388): 222–6. Bibcode:2012Natur.483..222G. doi:10.1038/nature10849. PMC 3498952. PMID 22388814.
- ^ Peleg S, Sananbenesi F, Zovoilis A, Burkhardt S, Bahari-Javan S, Agis-Balboa RC, Cota P, Wittnam JL, Gogol-Doering A, Opitz L, Salinas-Riester G, Dettenhofer M, Kang H, Farinelli L, Chen W, Fischer A (May 2010). "Altered histone acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice". hlavní. Věda. 328 (5979): 753–6. Bibcode:2010Sci...328..753P. doi:10.1126/science.1186088. PMID 20448184. S2CID 7370920.
- ^ Fuso A (March 2013). "The 'golden age' of DNA methylation in neurodegenerative diseases". Posouzení. Klinická chemie a laboratorní medicína. 51 (3): 523–34. doi:10.1515/cclm-2012-0618. PMID 23183753. S2CID 36486849.
- ^ Khan AA, Mao XO, Banwait S, Jin K, Greenberg DA (November 2007). "Neuroglobin attenuates beta-amyloid neurotoxicity in vitro and transgenic Alzheimer phenotype in vivo". hlavní. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (48): 19114–9. Bibcode:2007PNAS..10419114K. doi:10.1073/pnas.0706167104. PMC 2141917. PMID 18025470.
- ^ Zhang W, Tian Z, Sha S, Cheng LY, Philipsen S, Tan-Un KC (2011). "Functional and sequence analysis of human neuroglobin gene promoter region". hlavní. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - regulační mechanismy genů. 1809 (4–6): 236–44. doi:10.1016/j.bbagrm.2011.02.003. PMID 21362510.
- ^ Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R, Bradner JE, DePinho RA, Jaenisch R, Tsai LH (May 2009). "HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity". hlavní. Příroda. 459 (7243): 55–60. Bibcode:2009Natur.459...55G. doi:10.1038/nature07925. PMC 3498958. PMID 19424149.
- ^ A b Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Huntington Disease - 143100
- ^ Nasir J, Floresco SB, O'Kusky JR, Diewert VM, Richman JM, Zeisler J, Borowski A, Marth JD, Phillips AG, Hayden MR (June 1995). „Cílené narušení genu Huntingtonovy choroby vede k embryonální letalitě a behaviorálním a morfologickým změnám u heterozygotů“. hlavní. Buňka. 81 (5): 811–23. doi:10.1016/0092-8674(95)90542-1. PMID 7774020. S2CID 16835259.
- ^ Chen S, Ferrone FA, Wetzel R (September 2002). "Huntington's disease age-of-onset linked to polyglutamine aggregation nucleation". hlavní. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (18): 11884–9. Bibcode:2002PNAS...9911884C. doi:10.1073/pnas.182276099. PMC 129363. PMID 12186976.
- ^ A b C d Ryu H, Lee J, Hagerty SW, Soh BY, McAlpin SE, Cormier KA, Smith KM, Ferrante RJ (December 2006). "ESET/SETDB1 gene expression and histone H3 (K9) trimethylation in Huntington's disease". hlavní. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (50): 19176–81. Bibcode:2006PNAS..10319176R. doi:10.1073/pnas.0606373103. PMC 1748195. PMID 17142323.
- ^ A b C Hazeki N, Tsukamoto T, Yazawa I, Koyama M, Hattori S, Someki I, Iwatsubo T, Nakamura K, Goto J, Kanazawa I (June 2002). "Ultrastructure of nuclear aggregates formed by expressing an expanded polyglutamine". hlavní. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 294 (2): 429–40. doi:10.1016/S0006-291X(02)00498-9. PMID 12051730.
- ^ A b C Sadri-Vakili G, Bouzou B, Benn CL, Kim MO, Chawla P, Overland RP, Glajch KE, Xia E, Qiu Z, Hersch SM, Clark TW, Yohrling GJ, Cha JH (June 2007). "Histones associated with downregulated genes are hypo-acetylated in Huntington's disease models". hlavní. Lidská molekulární genetika. 16 (11): 1293–306. doi:10.1093/hmg/ddm078. PMID 17409194.
- ^ Hogarth P, Lovrecic L, Krainc D (October 2007). "Sodium phenylbutyrate in Huntington's disease: a dose-finding study". hlavní. Poruchy pohybu. 22 (13): 1962–4. doi:10.1002/mds.21632. PMID 17702032.
- ^ Entrez Gene. "BDNF". Spojené státy americké Národní středisko pro biotechnologické informace.
- ^ Kim J, Inoue K, Ishii J, Vanti WB, Voronov SV, Murchison E, Hannon G, Abeliovich A (August 2007). "A MicroRNA feedback circuit in midbrain dopamine neurons". hlavní. Věda. 317 (5842): 1220–4. Bibcode:2007Sci...317.1220K. doi:10.1126/science.1140481. PMC 2782470. PMID 17761882.
- ^ Jankovic J, Chen S, Le WD (2005). "The role of Nurr1 in the development of dopaminergic neurons and Parkinson's disease". Posouzení. Pokrok v neurobiologii. 77 (1–2): 128–38. doi:10.1016/j.pneurobio.2005.09.001. PMID 16243425. S2CID 22764367.
- ^ Doxakis E (duben 2010). „Post-transkripční regulace exprese alfa-synukleinu pomocí mir-7 a mir-153“. hlavní. The Journal of Biological Chemistry. 285 (17): 12726–34. doi:10.1074 / jbc.M109.086827. PMC 2857101. PMID 20106983.
- ^ Pieper HC, Evert BO, Kaut O, Riederer PF, Waha A, Wüllner U (December 2008). "Different methylation of the TNF-alpha promoter in cortex and substantia nigra: Implications for selective neuronal vulnerability". hlavní. Neurobiologie nemocí. 32 (3): 521–7. doi:10.1016/j.nbd.2008.09.010. PMID 18930140. S2CID 8673158.
- ^ Mogi M, Harada M, Narabayashi H, Inagaki H, Minami M, Nagatsu T (June 1996). "Interleukin (IL)-1 beta, IL-2, IL-4, IL-6 and transforming growth factor-alpha levels are elevated in ventricular cerebrospinal fluid in juvenile parkinsonism and Parkinson's disease". hlavní. Neurovědy Dopisy. 211 (1): 13–6. doi:10.1016/0304-3940(96)12706-3. PMID 8809836. S2CID 54279479.
- ^ Bönsch D, Lenz B, Kornhuber J, Bleich S (February 2005). "DNA hypermethylation of the alpha synuclein promoter in patients with alcoholism". hlavní. NeuroReport. 16 (2): 167–70. doi:10.1097/00001756-200502080-00020. PMID 15671870. S2CID 43289612.
- ^ Jowaed A, Schmitt I, Kaut O, Wüllner U (May 2010). "Methylation regulates alpha-synuclein expression and is decreased in Parkinson's disease patients' brains". hlavní. The Journal of Neuroscience. 30 (18): 6355–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.6119-09.2010. PMC 6632710. PMID 20445061.
- ^ Desplats P, Spencer B, Coffee E, Patel P, Michael S, Patrick C, Adame A, Rockenstein E, Masliah E (March 2011). "Alpha-synuclein sequesters Dnmt1 from the nucleus: a novel mechanism for epigenetic alterations in Lewy body diseases". hlavní. The Journal of Biological Chemistry. 286 (11): 9031–7. doi:10.1074/jbc.C110.212589. PMC 3059002. PMID 21296890.
- ^ A b Outeiro TF, Kontopoulos E, Altmann SM, Kufareva I, Strathearn KE, Amore AM, Volk CB, Maxwell MM, Rochet JC, McLean PJ, Young AB, Abagyan R, Feany MB, Hyman BT, Kazantsev AG (July 2007). „Inhibitory sirtuinu 2 zachraňují toxicitu zprostředkovanou alfa-synukleinem na modelech Parkinsonovy choroby“. hlavní. Věda. 317 (5837): 516–9. Bibcode:2007Sci ... 317..516O. doi:10.1126 / science.1143780. PMID 17588900. S2CID 84493360.
- ^ Song C, Kanthasamy A, Jin H, Anantharam V, Kanthasamy AG (October 2011). "Paraquat induces epigenetic changes by promoting histone acetylation in cell culture models of dopaminergic degeneration". hlavní. Neurotoxikologie. 32 (5): 586–95. doi:10.1016/j.neuro.2011.05.018. PMC 3407036. PMID 21777615.
- ^ Harrison IF, Dexter DT (October 2013). "Epigenetic targeting of histone deacetylase: therapeutic potential in Parkinson's disease?". Posouzení. Farmakologie a terapeutika. 140 (1): 34–52. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.05.010. PMID 23711791.