Podofylotoxin - Podophyllotoxin

Podofylotoxin
Podophyllotoxin2DCSD.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyCondylox, Wartec a další
Ostatní jména(5R, 5aR, 8aR,9R) -9-hydroxy-5- (3,4,5-trimethoxyfenyl) -5,8,8a, 9-tetrahydrofuro [3 ', 4': 6,7] nafto [2,3-d] [1,3] dioxol-6 (5aH)-jeden
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa684055
Těhotenství
kategorie
  • C
ATC kód
Farmakokinetické data
Odstranění poločas rozpadu1,0 až 4,5 hodiny.
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.007.502 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC22H22Ó8
Molární hmotnost414.410 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání183,3 až 184 ° C (361,9 až 363,2 ° F)
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Podofylotoxin (PPT) je aktivní složka v Podofilox, což je lékařský krém, který se používá k léčbě genitální bradavice a molluscum contagiosum.[1] Nedoporučuje se v Infekce HPV bez vnějších bradavic.[1] Může být aplikován buď poskytovatelem zdravotní péče, nebo samotnou osobou.[1]

Je toalkaloid toxin lignan extrahované z kořenů a oddenky z Podophyllum druh.[2] Méně rafinovaná forma známá jako pryskyřice podophyllum je také k dispozici, ale má větší vedlejší účinky.[3][4]

Podofylotoxin byl izolován v roce 1880.[5] Ve Spojeném království cena za NHS 3,5 ml léku je asi 14,50 GBP.[6] Ve Spojených státech je cena léčby vyšší než 200 $.[7]

Lékařské použití

Podophyllotoxin má velké množství lékařských aplikací, protože je schopen zastavit replikaci buněčné i virové DNA vazbou nezbytnou enzymy. Může to navíc destabilizovat mikrotubuly a zabránit buněčné dělení. Kvůli těmto interakcím je považován za antimitotický lék. Podofylotoxin a jeho deriváty se používají jako katarzní, očistný, antivirový činidlo, vesikant, antihelmintikum, a protinádorový agenti. Mezi protinádorová činidla odvozená od podofylotoxinu patří etoposid a teniposid.[8][9] Tyto léky byly úspěšně používány v terapii proti mnoha rakovinám, včetně rakoviny varlat, prsu, pankreatu, plic, žaludku a vaječníků.[10]

Deriváty podofylotoxinu, které byly vyvinuty pro jejich schopnost bojovat s nádory.[11]

Podofylotoxinový krém se běžně předepisuje jako silný lokální antivirotikum.[12] Používá se k léčbě infekcí HPV s vnějšími bradavicemi a infekcí molluscum contagisum.[1] PPT krém je vysoce účinný s minimálními vedlejšími účinky, které jsou obvykle omezeny na svědění, podráždění a zarudnutí.[13] 0,5% PPT krém je předepsán pro aplikace dvakrát denně po dobu 3 dnů, po nichž následují 4 dny bez aplikace, tento týdenní cyklus se opakuje po dobu 4 týdnů.[14] Může být také předepsán jako gel, na rozdíl od krému. PPT se také prodává pod názvy condyline a warticon.[15]

Nepříznivé účinky

Nejběžnější vedlejší účinky krému podofylotoxinu jsou obvykle omezeny na podráždění tkáně obklopující místo aplikace, včetně pálení, zarudnutí, bolesti, svědění, otoku.[16] Po aplikaci může okamžitě následovat pálení nebo svědění. Mohou také následovat malé boláky, svědění a odlupování kůže, z těchto důvodů se doporučuje aplikaci provádět způsobem, který omezuje kontakt s okolní neinfikovanou tkání[17]

Během těhotenství se nepoužívají ani podofylinová pryskyřice, ani podofylotoxinové lotiony nebo gely, protože se ukázalo, že tyto léky jsou u myší i potkanů ​​embroytoxické. Antimitotika se navíc během těhotenství obvykle nedoporučují.[18] Dále nebylo stanoveno, zda může podofylotoxin z topických aplikací přecházet do mateřského mléka, a proto se nedoporučuje kojení ženy.[19]

Krém podophyllotoxin je bezpečný pro místní použití; může to však způsobit Deprese CNS stejně jako enteritida -li požití. The pryskyřice podophyllum ze kterého je podofylotoxin odvozen, má stejný účinek.[20]

Mechanismus účinku

Podofylotoxin destabilizuje mikrotubuly vazbou tubulinu a tím zabraňuje dělení buněk.[21][22] Naproti tomu některé jeho deriváty vykazují vazebnou aktivitu k enzymu topoizomeráza II (Topo II) během pozdní fáze S a rané fáze G2. Například etoposid váže a stabilizuje dočasný zlom DNA způsobený enzymem, narušuje reparaci zlomu, kterým dvouvláknový DNA projde a následně zastaví odvíjení a replikaci DNA.[23] V buňkách čínských křečků byly popsány mutanty rezistentní buď na podofylotoxin, nebo na jeho inhibiční deriváty topoizomerázy II, jako je etoposid (VP-16).[24][25] Vzájemně se vylučující vzory zkřížené rezistence těchto mutantů poskytují vysoce specifický prostředek k rozlišení dvou druhů derivátů podofylotoxinu.[25][26] Buňky mutantního čínského křečka rezistentní na podofylotoxin jsou ovlivněny v proteinu P1, který byl později identifikován jako savčí HSP60 nebo chaperonin protein.[27][28][29] Podofylotoxin je dále klasifikován jako arytetralinový lignan pro svou schopnost vázat a deaktivovat DNA.[30] On a jeho deriváty váží Topo II a zabraňují jeho schopnosti katalyzovat opětovné připojení DNA, která byla přerušena kvůli replikaci. A konečně, experimentální důkazy ukázaly, že tyto arytetralinové lignany mohou interagovat s buněčnými faktory a vytvářet chemikálie DNA adukty, čímž dále deaktivuje DNA.[30]

Chemie

Strukturální charakteristika

Struktura podofylotoxinu byla poprvé objasněna ve 30. letech 20. století.[31] Podofylotoxin nese čtyři po sobě jdoucí chirální centra, na následujícím obrázku označená jako C-1 až C-4. Molekula také obsahuje čtyři téměř planární kondenzované prstence. Molekula podofylotoxinu zahrnuje řadu funkčních skupin obsahujících kyslík: an alkohol, a lakton, tři methoxy skupiny a acetal.[32]

Ring assignment and numbering of podophyllotoxin

Deriváty podofylotoxinu jsou syntetizovány jako vlastnosti kruhů a uhlík 1 až 4 jsou diverzifikovány. Například kruh A není nezbytný pro antimitotickou aktivitu. Aromatizace kruhu C vede ke ztrátě aktivity, pravděpodobně z kruhu E, který již není umístěn v axiální poloze. Kromě toho stereochemie na C-2 a C-3 konfiguruje trans-lakton, který má větší aktivitu než cis protějšek. Chiralita na C-1 je také důležitá, protože implikuje axiální polohu pro kruh E.[32]

Biosyntéza

Biosyntetická cesta podofylotoxinu nebyla po mnoho let zcela vyloučena; v září 2015 však byla poprvé uvedena totožnost šesti chybějících enzymů v biosyntéze podofylotoxinu.[33] Několik předchozích studií navrhlo společnou cestu začínající od koniferylalkohol se převádí na (+) - pinoresinol v přítomnosti jednoelektronového oxidantu [8] prostřednictvím dimerizace stereospecifického radikálového meziproduktu. Pinoresinol je následně redukován v přítomnosti kofaktoru NADPH na první lariciresinol a nakonec secoisolariciresinol. Laktace na secoisolariciresinolu vede k vzniku matairesinolu. Předpokládá se, že secoisolariciresinol se převede na yatein prostřednictvím vhodných chinomethanových meziproduktů,[8] což vede k podofylotoxinu.

Proposed biosynthetic pathway leading to podophyllotoxin

Bylo popsáno, že je to sekvence zúčastněných enzymů studený protein (DIR), převést koniferylalkohol do (+) -pinocresol, který je převeden pinocresol-lariciresinol reduktáza (PLR) až (-) -secoisolariciresinol, který je převeden pomocí sericoisolariciresinol dehydrogenáza (SDH) až (-) -matairesinol, který je převeden pomocí CYP719A23 do (-) -pluviatolid, který je pravděpodobně převeden do Phex13114 (OMT1 ) až (-) -yatein, který je převeden pomocí Phex30848 (2-ODD ) až (-) -deoxypodofylotoxin.[33] Ačkoli nepokračoval v posledním kroku produkce samotného podofylotoxinu, kombinace šesti genů z mayapple umožnil produkci etoposid aglykonu v tabák rostliny.[33]

Chemická syntéza

Podofylotoxin byl úspěšně syntetizován v laboratoři; mechanismy syntézy však vyžadují mnoho kroků, což má za následek nízký celkový výtěžek. Proto zůstává efektivnější získávat podofylotoxin z přírodních zdrojů.[10]

K syntéze podofylotoxinu byly použity různé způsoby s různým úspěchem: oxo ester trasa,[34] laktonizace dihydroxykyseliny,[35] cyklizace konjugovaného adičního produktu,[36] a a Diels-Alder reakce.[37]

Přirozená hojnost

Podofylotoxin je přítomen v koncentraci 0,3% až 1,0% hmotnostních v oddenek z Americký mayapple (Podophyllum peltatum).[23][38] Dalším běžným zdrojem je oddenek Sinopodophyllum hexandrum Royle (Berberidaceae ).

to je biosyntetizovaný ze dvou molekul koniferylalkohol fenolickou oxidační vazbou a řadou oxidace, redukce a methylace.[23]

Reference

  1. ^ A b C d "Podofilox". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Citováno 8. prosince 2016.
  2. ^ Xu H, Lv M, Tian X (2009). „Přehled hemisyntézy, biosyntézy, biologických aktivit, způsobu působení a vztahu struktury a aktivity podofylotoxinů: 2003–2007“. Současná léčivá chemie. 16 (3): 327–49. doi:10.2174/092986709787002682. PMID  19149581.
  3. ^ "Podophyllum Resin". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Citováno 8. prosince 2016.
  4. ^ Světová zdravotnická organizace (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. Světová zdravotnická organizace. p. 307. hdl:10665/44053. ISBN  9789241547659.
  5. ^ Cragg GM, Kingston DG, Newman DJ (2011). Protirakovinné látky z přírodních produktů, druhé vydání (2. vyd.). CRC Press. p. 97. ISBN  9781439813836.
  6. ^ Britské národní složení: BNF 69 (69 ed.). Britská lékařská asociace. 2015. s. 826. ISBN  9780857111562.
  7. ^ Hamilton R (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 185. ISBN  9781284057560.
  8. ^ A b C Gordaliza M, García PA, del Corral JM, Castro MA, Gómez-Zurita MA (září 2004). „Podophyllotoxin: distribuce, zdroje, aplikace a nové cytotoxické deriváty“. Toxicon. 44 (4): 441–59. doi:10.1016 / j.toxicon.2004.05.008. PMID  15302526.
  9. ^ Damayanthi Y, Lown JW (červen 1998). „Podofylotoxiny: současný stav a poslední vývoj“. Současná léčivá chemie. 5 (3): 205–52. PMID  9562603.
  10. ^ A b Canel C, Moraes RM, Dayan FE, Ferreira D (květen 2000). „Podofylotoxin“. Fytochemie. 54 (2): 115–20. doi:10.1016 / s0031-9422 (00) 00094-7. PMID  10872202.
  11. ^ Liu YQ, Tian J, Qian K, Zhao XB, Morris-Natschke SL, Yang L, Nan X, Tian X, Lee KH (leden 2015). „Nedávný pokrok u analogů podofylotoxinu modifikovaných C-4 jako účinných protinádorových látek“. Recenze lékařského výzkumu. 35 (1): 1–62. doi:10,1002 / med.21319. PMC  4337794. PMID  24827545.
  12. ^ Ardalani, H; Avan, A; Ghayour-Mobarhan, M (2016). „Podophyllotoxin: nové potenciální přírodní protirakovinné činidlo“. Avicenna Journal of Phytomedicine. 7 (4): 285–294. PMC  5580867. PMID  28884079.
  13. ^ Syed TA, Lundin S, Ahmad M (1994). "Aktuální 0,3% a 0,5% podofylotoxinový krém pro samoléčbu molluscum contagiosum u mužů. Placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie". Dermatologie. 189 (1): 65–8. doi:10.1159/000246787. PMID  8003791.
  14. ^ „Monografie Podofilox pro profesionály - Drugs.com“. Drugs.com. Citováno 2018-05-06.
  15. ^ "Podofylotoxin pro anogenitální bradavice; informace o podofylotoxinu". pacient.info. Citováno 2018-05-06.
  16. ^ Longstaff E, von Krogh G (duben 2001). „Eradikace kondylomu: samoléčba 0,15–0,5% podofylotoxinu oproti 20–25% přípravků podofylinu - integrované posouzení bezpečnosti“. Regulační toxikologie a farmakologie. 33 (2): 117–37. doi:10.1006 / rtph.2000.1446. PMID  11350195.
  17. ^ „INFORMACE O PRODUKTU WARTEC® SOLUTION“ (PDF). GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd. Citováno 6. ledna 2013.
  18. ^ Sundharam JA (červenec 1989). „Je podofylin bezpečný pro použití v těhotenství?“. Archiv dermatologie. 125 (7): 1000–1. doi:10.1001 / archderm.1989.01670190134022. PMID  2742385.
  19. ^ "Podophyllotoxin | DermNet Nový Zéland". www.dermnetnz.org. Citováno 2018-05-06.
  20. ^ Moher LM, Maurer SA (srpen 1979). „Toxicita pro podophyllum: kazuistika a přehled literatury“. The Journal of Family Practice. 9 (2): 237–40. PMID  458391.
  21. ^ Hamidreza A, Amir A, Majid G (01.06.2017). „Podophyllotoxin: nové potenciální přírodní protirakovinné činidlo“. Avicenna Journal of Phytomedicine. 7 (4). doi:10.22038 / ajp.2017.8779. S2CID  2231369.
  22. ^ Gordaliza M, Castro MA, del Corral JM, Feliciano AS (prosinec 2000). "Protinádorové vlastnosti podofylotoxinu a příbuzných sloučenin". Současný farmaceutický design. 6 (18): 1811–39. doi:10.2174/1381612003398582. PMID  11102564.
  23. ^ A b C Canel C, Moraes RM, Dayan FE, Ferreira D (2000). "Molekuly zájmu: podophyllotoxin". Fytochemie. 54 (2): 115–120. doi:10.1016 / s0031-9422 (00) 00094-7. PMID  10872202.
  24. ^ Gupta RS, Ho TK, Moffat MR, Gupta R (leden 1982). "Mutanti rezistentní na podophyllotoxin z buněk vaječníků čínských křečků. Změna v proteinu asociovaném s mikrotubuly". The Journal of Biological Chemistry. 257 (2): 1071–8. PMID  7054166.
  25. ^ A b Gupta, R.S. (1983). „Genetické, biochemické a zkřížené rezistentní studie s mutanty ovariálních buněk čínského křečka rezistentních na protinádorová léčiva VM-26 a VP16-213“. Cancer Res. 43 (4): 1568–1574. PMID  6831403.
  26. ^ Gupta RS (únor 1983). „Mutanti rezistentní na podophyllotoxin ovariálních buněk čínského křečka: studie zkřížené rezistence s různými inhibitory mikrotubulů a analogy podofylotoxinu“. Výzkum rakoviny. 43 (2): 505–12. PMID  6848174.
  27. ^ Picketts DJ, Mayanil CS, Gupta RS (červenec 1989). "Molekulární klonování mitochondriálního proteinu čínského křečka související s rodinou bakteriálních a rostlinných proteinů" chaperonin ". The Journal of Biological Chemistry. 264 (20): 12001–8. PMID  2568357.
  28. ^ Jindal S, Dudani AK, Singh B, Harley CB, Gupta RS (květen 1989). „Primární struktura lidského mitochondriálního proteinu homologní s bakteriálními a rostlinnými chaperoniny a s 65kilodtonovým mykobakteriálním antigenem“. Molekulární a buněčná biologie. 9 (5): 2279–83. doi:10,1128 / mcb. 9.5.2279. PMC  363030. PMID  2568584.
  29. ^ Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M, Masters SB (2013). „Kapitola 54: Chemoterapie rakoviny“. Farmakologické vyšetření a přezkoumání komise (10. vydání). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN  978-0-07-178923-3.
  30. ^ A b Botta B, Delle Monache G, Misiti D, Vitali A, Zappia G (září 2001). „Aryltetralin lignany: chemie, farmakologie a biotransformace“. Současná léčivá chemie. 8 (11): 1363–81. doi:10.2174/0929867013372292. PMID  11562272.
  31. ^ Borsche W, Niemann J (1932). „Über Podophyllin“. Justus Liebigs Ann. Chem. 494: 126–142. doi:10,1002 / jlac.19324940113.
  32. ^ A b You Y (2005). „Deriváty podofylotoxinu: současné syntetické přístupy pro nová protirakovinová činidla“. Současný farmaceutický design. 11 (13): 1695–717. doi:10.2174/1381612053764724. PMID  15892669.
  33. ^ A b C Lau W, Sattely ES (září 2015). „Šest enzymů z máje, které dokončují biosyntetickou cestu k etoposidovému aglykonu“. Věda. 349 (6253): 1224–8. doi:10.1126 / science.aac7202. PMC  6861171. PMID  26359402.
  34. ^ Kende AS, King ML, Curran DP (červen 1981). "Celková syntéza (. + -.) - 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxinu inzercí-cyklizací". The Journal of Organic Chemistry. 46 (13): 2826–2828. doi:10.1021 / jo00326a056.
  35. ^ Macdonald DI, Durst T (srpen 1988). „Vysoce stereoselektivní syntéza podofylotoxinu a analogů založená na intramolekulární Diels-Alderově reakci“. The Journal of Organic Chemistry. 53 (16): 3663–3669. doi:10.1021 / jo00251a003.
  36. ^ Ziegler FE, Schwartz JA (březen 1978). "Syntetické studie na lignan laktonech: cesta aryl dithianu k (. + -.) - podorhizolu a (. + -.) - isopodofylotoxonu a přístupům ke kostře steganu". The Journal of Organic Chemistry. 43 (5): 985–991. doi:10.1021 / jo00399a040.
  37. ^ Klemm LH, Olson DR, White DV (prosinec 1971). "Intramolekulární Diels-Alderovy reakce. VII. Elektroredukce a.,. Beta-nenasycených esterů. I. Syntéza rac-deoxypikropodofylinu intramolekulární Diels-Alderovou reakcí plus trans přidání vodíku". The Journal of Organic Chemistry. 36 (24): 3740–3743. doi:10.1021 / jo00823a017.
  38. ^ Hartwell JL, Schrecker AW (1951). "Složky podofylinu. V. Konstituce podofylotoxinu". Journal of the American Chemical Society. 73 (6): 2909–2916. doi:10.1021 / ja01150a143.

Další čtení