Brincidofovir - Brincidofovir
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Ostatní jména | CMX001; Cidofovir-HDP; hexadecyloxypropyl-cidofovir |
Právní status | |
Právní status |
|
Identifikátory | |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C27H52N3Ó7P |
Molární hmotnost | 561.701 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
|
Brincidofovir (CMX001) je experimentální antivirový drogová bytost rozvinutý podle Chimerix z Durham, NC, pro léčbu cytomegalovirus, adenovirus, poxvirus, a ebolavirus infekce.[1] Brincidofovir je proléčivo z cidofovir.[2] Konjugovaný s a lipid, sloučenina je navržena tak, aby uvolňovala cidofovir intracelulárně umožňující vyšší intracelulární a nižší plazmatické koncentrace cidofoviru, což účinně zvyšuje jeho aktivitu proti dsDNA viry, stejně jako orální biologická dostupnost.[3]
Ve studiích na zvířatech prokázal lék aktivitu proti cytomegaloviru, adenoviry, BK virus, poxvirus es a viry herpes simplex.[2][4] Zdá se, že má potenciál pro léčbu Onemocnění virem Ebola, což je poněkud paradoxní, protože ebola neobsahuje DNA.[5]
Adenovirus a cytomegalovirus
Od roku 2014[Aktualizace], brincidofovir je v Fáze III klinických studií pro použití u lidí proti cytomegalovirům a adenovirům. Předběžné údaje o bezpečnosti z databáze 1000 pacientů podporovaly postup do studií v pozdější fázi,[6] Chimerix v prosinci 2015 oznámil, že studie fáze III týkající se užívání této drogy v prevenci cytomegalovirus infekce v transplantace kmenových buněk pacienti selhali a v únoru 2016 ukončili další dva pokusy v pozdním stadiu užívání drogy při prevenci infekce po transplantace ledvin. Brincidofovir dosud není schválen FDA pro adenovirus nebo cytomegalovirus kvůli nedostatečné účinnosti v klinických studiích.[7] Ve studii s brincidofovirem u pacientů s CMV byl brincidofovir spojen s 15,5% 24. týdnem mortality ze všech příčin ve srovnání s 10,1% u příjemců placeba. Brincidofovir byl navíc spojen se zvýšenými závažnými nežádoucími účinky (57,1% oproti 37,6%) ve srovnání s placebem.[8] Brincidofovir byl původně nabízen prostřednictvím rozšířené přístupové studie FDA; od 9. května 2019 však společnost Chimerix přerušila klinické studie brincidofoviru pro léčbu adenoviru a v roce 2019 ukončila rozšířený přístupový program.[9]
Ebola
6. října 2014 obdržel Chimerix FDA povolení nouzového vyšetřování nových aplikací brincidofoviru k léčbě onemocnění virem Ebola. Brincidofovir byl podán prvnímu pacientovi diagnostikovanému v Vypuknutí viru ebola v USA v roce 2014.[10][11] Pacientovi byla droga podána šest dní po hospitalizaci, když už byl kriticky nemocný; zemřel o čtyři dny později.[12][13] Brincidofovir byl také podán pacientovi s ebolou Ashoka Mukpo v lékařském centru Nebraska, u kterého se onemocnění vyvinulo, poté byl prohlášen za prostý eboly a propuštěn z centra dne 22. října 2014.[14]
V říjnu 2014 společnost Chimerix uvedla, že byla schválena FDA k zahájení studií fáze 2 u pacientů infikovaných ebolaviry pro bezpečnost, snášenlivost a účinnost brincidofoviru.[15] Pořádá tým vědců z University of Oxford, včetně Peter Horby, Jake Dunning, Laura Merson a Trudie Lang,[16] soud byl zahájen v lednu 2015 v Libérii,[17] ale byl následně přerušen. Kvůli nedostatku vhodných předmětů v Libérii Oxfordská univerzita a Lékaři bez hranic plánoval prodloužení soudu na Sierra Leone, kde stále existovaly případy eboly; ale 30. ledna 2015 se výrobce rozhodl zrušit podporu zkušební verze a ukončit diskusi o budoucích zkušebních verzích.[18][19]
Etické úvahy
Brincidofovir (CMX001) byl předmětem širokého rozšíření kampaně v sociálních médiích v roce 2014, které poté zachytily národní zpravodajské zdroje o chlapci s adenovirová infekce následující a transplantace kostní dřeně.[20] Požádala rodina legální přístup ke stále neschválenému léku mimo jakékoli klinické hodnocení a Chimerix původně žádost zamítl. Po krátké a intenzivní mediální kampani dostal Chimerix od FDA povolení zahájit omezenou akci otevřená studie což umožnilo chlapci dostat drogu.[20] Tato mediální událost vyvolala debatu o etice využívání sociálních médií, alokaci omezených zdrojů malé společnosti a důrazu na jednotlivce ve skupině. Nové užívání jakékoli drogy má potenciál zasahovat do procesu schvalování a široce uváděného léku na trh, a to prostředky, jako je konzumace omezeného času personálu, který může být potřebný jinde - čas zaměstnanců, který má potenciál zachránit tisíce životů v dlouhodobý, spíše než jeden život nyní - ohromné výrobní kapacity nebo způsobení nepříznivých účinků nebo dokonce smrti.[20] Tyto nežádoucí účinky jsou pravděpodobnější během těchto programů, protože lidé, kteří hledají přístup, jsou obvykle mnohem nemocnější než většina, a problémy, s nimiž se tito lidé setkávají, mohou mít za následek nepříznivé a nepřesné vnímání bezpečnostního profilu drogy.[20] V tomto případě se chlapec z infekce zotavil v roce 2014 a v roce 2016 zemřel na komplikace rakoviny.[21]
Brincidofovir je jedním z několika experimentálních léků podávaných malému počtu pacientů k léčbě onemocnění virem Ebola během vypuknutí choroby v roce 2014. WHO zveřejnila zprávu o etice používání neregistrovaných intervencí k léčbě eboly, kde dospěla k závěru, že „V konkrétním kontextu současného ohniska eboly v západní Africe je eticky přijatelné nabízet neprokázané intervence, které v laboratoři přinesly slibné výsledky a na zvířecích modelech, ale dosud nebyly hodnoceny z hlediska bezpečnosti a účinnosti u lidí jako potenciální léčba nebo prevence. “[22]
Viz také
Reference
- ^ Lanier R, Trost L, Tippin T, Lampert B, Robertson A, Foster S a kol. (Prosinec 2010). „Vývoj CMX001 pro léčbu infekcí poxvirem“. Viry. 2 (12): 2740–2762. doi:10,3390 / v2122740. PMC 3077800. PMID 21499452.
- ^ A b „Brincidofovir (CMX001)“. Chimerix. Archivovány od originál dne 20. 3. 2014.
- ^ Florescu DF, Keck MA (říjen 2014). „Vývoj CMX001 (Brincidofovir) pro léčbu závažných onemocnění nebo stavů způsobených viry dsDNA“. Odborná recenze antiinfekční terapie. 12 (10): 1171–8. doi:10.1586/14787210.2014.948847. PMID 25120093. S2CID 25854860.
- ^ Quenelle DC, Lampert B, Collins DJ, Rice TL, Painter GR, Kern ER (listopad 2010). „Účinnost CMX001 proti infekcím virem herpes simplex u myší a korelace se studiemi distribuce léků“. The Journal of Infectious Diseases. 202 (10): 1492–9. doi:10.1086/656717. PMC 2957530. PMID 20923374.
- ^ David Kroll (7. října 2014). „Chimerixův brincidofovir věnovaný Dallasu, pacientům s ebolou Nebraska“. forbes.com.
- ^ „Brincidofovor for Ebola“. Chimerix. Archivovány od originál dne 09.10.2014.
- ^ Marty, F. M .; Winston, D. J .; Chemaly, R. F .; Mullane, K. M .; Shore, T. B .; Papanicolaou, G. A .; Chittick, G .; Brundage, T. M .; Wilson, C .; Morrison, M. E.; Foster, S. A .; Nichols, W. G .; Boeckh, M. J .; Zkušební klinická skupina SUPPRESS (2019). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 s perorálním brincidofovirem pro profylaxi cytomegaloviru při alogenní transplantaci hematopoetických buněk“. Biologie transplantace krve a dřeně: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 25 (2): 369–381. doi:10.1016 / j.bbmt.2018.09.038. PMID 30292744.
- ^ Marty, F. M .; Winston, D. J .; Chemaly, R. F .; Mullane, K. M .; Shore, T. B .; Papanicolaou, G. A .; Chittick, G .; Brundage, T. M .; Wilson, C .; Morrison, M. E.; Foster, S. A .; Nichols, W. G .; Boeckh, M. J .; Zkušební klinická skupina SUPPRESS (2019). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 s perorálním brincidofovirem pro profylaxi cytomegaloviru při alogenní transplantaci hematopoetických buněk“. Biologie transplantace krve a dřeně: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 25 (2): 369–381. doi:10.1016 / j.bbmt.2018.09.038. PMID 30292744.
- ^ „Rozšířený přístup Chimerix“.
- ^ „Chimerix oznamuje nouzové vyšetřovací nové aplikace léků pro brincidofovir schválené FDA pro pacienty s onemocněním virem Ebola“. Archivovány od originál dne 6. října 2014. Citováno 8. října 2014.
- ^ Almendrala A (6. října 2014). „Pacient Dallas Ebola dostává experimentální drogu“. Huffington Post. Citováno 8. října 2014.
- ^ Berman M, Brown DL (8. října 2014). „Thomas Duncan, pacient s ebolou v Texasu, zemřel“. Washington Post. Citováno 8. října 2014.
- ^ Cohen E (7. října 2014). „Pacient z Dallasu Ebola čekal téměř týden na experimentální drogu; rodina tvrdí, že je zaujatá“. CNN.
- ^ Wilson T (2014-10-22). „Mladí a zdraví: Jak nezávislý zpravodaj NBC News Ashoka Mukpo přežil ebolu“. Zprávy NBC.
- ^ Loftus P (16. října 2014). „Chimerix provede zkušební verzi s ebolou: Společnost pro léčivé přípravky získává schválení FDA k okamžitému zahájení studie u infikovaných pacientů“. The Wall Street Journal.
- ^ Boseley S (2015-02-17). „Ebola: závod o nalezení léku“. Opatrovník. ISSN 0261-3077. Citováno 2020-03-16.
- ^ Giahyue JH (6. ledna 2015). „V západní Africe začínají zkoušky s netestovanými léky na ebolu“. Reuters. Citováno 6. ledna 2015.
- ^ „Chimerix ukončil pokusy s brincidofovirem proti ebole zaměřené na adenovirus a CMV“. Forbes. Citováno 31. ledna 2015.
- ^ „Studie s drogami proti ebole v Libérii zastavena“. Lékaři bez hranic. 3. února 2015.
- ^ A b C d Darrow JJ, Sarpatwari A, Avorn J, Kesselheim AS (leden 2015). „Praktické, právní a etické otázky rozšířeného přístupu k vyšetřovaným drogám“. The New England Journal of Medicine. 372 (3): 279–86. doi:10.1056 / nejmhle1409465. PMID 25587952.
- ^ „Josh Hardy, Va. Chlapec, který inspiroval kampaň sociálních médií, umírá“. NBC4 Washington. 22. října 2016. Citováno 2018-05-21.
- ^ Zpráva poradního panelu pro WHO. „Etické úvahy pro použití neregistrovaných intervencí na onemocnění virem Ebola“. Citováno 8. října 2014.
Další čtení
- Kern ER, Hartline C, Harden E, Keith K, Rodriguez N, Beadle JR, Hostetler KY (duben 2002). "Zvýšená inhibice replikace ortopoxviru in vitro alkoxyalkylestery cidofoviru a cyklického cidofoviru". Antimikrobiální látky a chemoterapie. 46 (4): 991–5. doi:10.1128 / aac.46.4.991-995.2002. PMC 127114. PMID 11897580.