Hemaglutinin (chřipka) - Hemagglutinin (influenza)

Hemaglutinin
PDB 1hgd EBI.jpg
Identifikátory
SymbolHemaglutinin
PfamPF00509
InterProIPR001364
SCOP21 hgd / Rozsah / SUPFAM
OPM nadčeleď109
OPM protein6hjq
Chřipka chřipky C hemaglutininu
PDB 1flc EBI.jpg
rentgenová struktura hemaglutinin-esterázového fúzního glykoproteinu viru chřipky c
Identifikátory
SymbolHema_stalk
PfamPF08720
InterProIPR014831
SCOP21 flc / Rozsah / SUPFAM
OPM nadčeleď277
OPM protein2rd

Chřipka hemaglutinin (HA) nebo hemaglutinin[p] (Britská angličtina ) je homotrimerní glykoprotein nalezeno na povrchu chřipka viry a je nedílnou součástí jeho infekčnosti.

Hemaglutinin je a Fúzní protein třídy I., které mají multifunkční aktivitu jako faktor připevnění a membránový fúzní protein. Proto je HA odpovědná za vazbu chřipky virus na kyselina sialová na povrch cílových buněk, jako jsou buňky v horní části dýchací trakt nebo erytrocyty,[1] výsledkem je internalizace viru.[2] Sekundárně je HA zodpovědná za fúzi virová obálka s pozdě endozomální membrána jednou vystavena nízké pH (5.0-5.5).[3]

Název "hemaglutinin" pochází z protein Schopnost způsobit shlukování červených krvinek (erytrocytů) ("aglutinát ") in vitro.[4]

Podtypy

Hemaglutinin (HA) u chřipky A má alespoň 18 různých podtypů. Tyto podtypy jsou pojmenovány H1 až H18. H16 byl objeven v roce 2004 viry chřipky A. izolovaný od černohlavého rackové z Švédsko a Norsko. H17 byl objeven v roce 2012 u ovocných netopýrů.[5][6] Naposledy byl H18 objeven u peruánského netopýra v roce 2013.[7] První tři hemaglutininy, H1, H2 a H3, se nacházejí v člověk chřipkové viry. Fylogenní podobností jsou proteiny HA rozděleny do 2 skupin, přičemž H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 a H18 patří do skupiny 1 a zbytek ve skupině 2.[8] Sérotyp viru chřipky A je určen proteiny hemaglutininu (HA) a neuraminidázy (NA) přítomnými na jeho povrchu.[9] Neuraminidáza (NA) má 11 známých podtypů, proto je virus chřipky pojmenován jako H1N1, H5N2 atd., v závislosti na kombinaci HA a NA.

Struktura chřipky, ukazující neuraminidázu označenou jako NA a hemaglutinin jako HA.

Vysoce patogenní virus ptačí chřipky H5N1 Bylo zjištěno, že tento typ infikuje člověka nízkou rychlostí. Bylo hlášeno, že singl aminokyselina u lidských pacientů s kmenem H5 hemaglutininu ptačího viru byly nalezeny změny, které „mohou významně změnit specificitu receptoru ptačích virů H5N1 a poskytnout jim schopnost vázat se na receptory optimální pro viry lidské chřipky“.[10][11] Zdá se, že toto zjištění vysvětluje, jak může virus H5N1, který normálně neinfikuje člověka, mutovat a být schopen účinně infikovat lidské buňky. Hemaglutinin viru H5N1 je spojován s vysokou patogenitou tohoto kmene viru chřipky, zjevně kvůli jeho snadné přeměně na aktivní formu proteolýza.[12][13]

Struktura

HA je homotrimerní integrální membrána glykoprotein. Má tvar jako válec a je přibližně 13,5 nanometrů dlouhý.[14][15] HA trimer je vyroben ze tří identických monomery. Každý monomer je vyroben z intaktního jednoho polypeptidového řetězce HA0 s oblastmi HA1 a HA2, které jsou spojeny 2 disulfidové můstky.[16][17] Každá oblast HA2 přijímá strukturu spirálovitě vinutých cívek alfa a sedí na vrcholu oblasti HA1, což je malá kulová doména, která se skládá ze směsi α / β struktur.[18] HA trimer je syntetizován jako neaktivní prekurzorový protein HA0, aby se zabránilo jakékoli předčasné a nechtěné fúzní aktivitě a musí být štěpeny hostitelskými proteázami, aby byly infekční. Při neutrálním pH bylo 23 zbytků poblíž N-konec HA2, také známý jako fúzní peptid, který je nakonec zodpovědný za fúzi mezi virovou a hostitelskou membránou, je skrytý v hydrofobní kapse mezi HA2 trimerním rozhraním.[19] The C-konec HA2, také známý jako transmembránová doména, překlenuje virovou membránu a kotví protein k membráně.[20]

HA1
HA1 se většinou skládá z antiparalelních beta listů.[21]
HA2
Doména HA2 obsahuje tři dlouhé alfa šroubovice, jednu od každého monomeru. Každá z těchto šroubovic je spojena pružnou smyčkovou oblastí zvanou Loop-B (zbytek 59 až 76).[22]

Funkce

HA hraje při vstupu viru dvě klíčové funkce. Za prvé umožňuje rozpoznání cíle obratlovců buňky, dosažené vazbou na tyto buňky kyselina sialová -obsahující receptory. Za druhé, jakmile je navázán, usnadňuje vstup virového genomu do cílových buněk způsobením fúze hostitelské endosomální membrány s virovou membránou.[23]

Specificky se HA1 doména proteinu váže na monosacharidovou kyselinu sialovou, která je přítomna na povrchu jejích cílových buněk, což umožňuje připojení virové částice k povrchu hostitelské buňky. Bylo popsáno, že HA17 a HA18 vážou spíše molekuly MHC třídy II jako receptor pro vstup než sialovou kyselinu.[24] Membrána hostitelské buňky poté pohltí virus, což je proces známý jako endocytóza a sevře se, aby vytvořil nový oddíl vázaný na membránu v buňce nazývaný endozom. Buňka se poté pokusí začít trávit obsah endosomu okyselením jeho vnitřku a jeho transformací na a lysozom. Jakmile pH v endosomu klesne na přibližně 5,0 až 6,0, dojde k proteinu v řadě konformačních přesmyků. Nejprve se z hydrofobní kapsy uvolní fúzní peptid a HA1 se disociuje z HA2 domény. Doména HA2 poté prochází rozsáhlou změnou konformace, která nakonec přivede obě membrány do těsného kontaktu.

Tento tzv.fúzní peptid „který byl uvolněn při sníženém pH, působí jako molekulární hák tím, že se zasune do endosomální membrány a uzamkne se. Poté se HA2 znovu složí do nové struktury (která je při nižším pH stabilnější),“ zatáhne hák zavěsit "a vytáhnout endosomální membránu přímo vedle vlastní membrány virové částice, což způsobí, že se tyto dva spojí dohromady. Jakmile k tomu dojde, obsah viru, jako je virová RNA, se uvolní v cytoplazmě hostitelské buňky a poté se transportuje do jádro hostitelské buňky pro replikaci.[25]

Jako cíl léčby

Jelikož hemaglutinin je hlavním povrchovým proteinem viru chřipky A a je nezbytný pro vstup do procesu, je primárním cílem neutralizující protilátky. Tyto protilátky proti chřipka Bylo zjištěno, že působí dvěma různými mechanismy, které odrážejí dvojí funkce hemaglutininu:

Protilátky hlavy

Nějaký protilátky proti hemaglutininu působí inhibicí vazby. Je to proto, že se tyto protilátky vážou blízko horní části „hlavy“ hemaglutininu (modrá oblast na obrázku výše) a fyzicky blokují interakci s kyselina sialová receptory na cílové buňky.[26]

Kmenové protilátky

Tato skupina protilátky jedná preventivně fúze membrány (pouze in vitro; účinnost těchto protilátek in vivo je považován za výsledek buněčně zprostředkovanou cytotoxicitu závislou na protilátkách a doplňkový systém ).[27]

Oblast stopky nebo stopky HA (HA2) je vysoce konzervovaný napříč různými kmeny chřipkových virů. Díky jeho ochraně je atraktivní cíl pro široce neutralizující protilátky, které cílí na všechny podtypy chřipky, a pro vývoj univerzálních vakcín, které umožňují lidem tyto protilátky produkovat přirozeně.[28] Jeho strukturální změny od prefúze po postfúzní konformaci řídí fúzi mezi virovou membránou a hostitelskou membránou. Proto, Protilátky zaměření na tuto oblast může blokovat klíčové strukturální změny, které nakonec řídí proces fúze membrány, a proto jsou schopné dosáhnout antivirové aktivity proti několika podtypům viru chřipky. Alespoň jedna inhibice fúze protilátka Bylo zjištěno, že se váže blíže k horní části hemaglutininu a předpokládá se, že funguje zesíťováním hlav dohromady, přičemž otevření je považováno za první krok v procesu membránové fúze.[29]

Příkladem jsou lidské protilátky F10,[30] FI6,[31] CR6261. Rozpoznávají místa v oblasti stonku / stonku (oranžová oblast na obrázku vpravo), daleko od vazebného místa receptoru.[32][33]

V roce 2015 vědci navrhli imunogen napodobující HA kmen, konkrétně oblast, kde se protilátka váže na virus protilátky CR9114. Modely hlodavců a nelidských primátů, kterým byl podáván imunogen, produkovaly protilátky, které se mohly vázat na HA v mnoha podtypech chřipky H5N1.[34] Pokud je přítomna HA hlava, imunitní systém obecně nevytváří bNAb (široce neutralizující protilátky). Místo toho vytváří protilátky hlavy, které rozpoznávají pouze několik podtypů. Vzhledem k tomu, že hlava je zodpovědná za držení tří HA jednotek pohromadě, HA pouze pro kmen potřebuje svůj vlastní způsob, jak držet pohromadě. Jeden tým navrhl samoobslužné nanočástice HA-kmenových buněk, které pomocí proteinu zvaného feritin držely HA pohromadě. Další nahradil a přidal aminokyseliny stabilizovat mini-HA bez správné hlavy.

Studie vakcín z roku 2016 u lidí zjistila, že mnoho široce neutralizujících protilátek cílí na kmen produkovaný imunitním systémem. Tři třídy vysoce podobných protilátek byly získány od více lidských dobrovolníků, což naznačuje, že univerzální vakcína, která produkuje reprodukovatelné protilátky, je skutečně možná.[35]

Ostatní agenti

Existují také další inhibitory chřipkového viru zaměřené na hemaglutinin, které nejsou protilátkami:[36]

  1. Arbidol
  2. Malé molekuly
  3. Přírodní sloučeniny
  4. Proteiny a peptidy

Viz také

Poznámky

[p] ^ Hemaglutinin se vyslovuje / he-mah-Glue-tin-in /.[37][38]

Reference

  1. ^ Russell RJ, Kerry PS, Stevens DJ, Steinhauer DA, Martin SR, Gamblin SJ, Skehel JJ (listopad 2008). "Struktura chřipkového hemaglutininu v komplexu s inhibitorem membránové fúze". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (46): 17736–41. doi:10.1073 / pnas.0807142105. PMC  2584702. PMID  19004788.
  2. ^ Edinger, Thomas O .; Pohl, Marie O .; Stertz, Silke (únor 2014). „Vstup viru chřipky A: hostitelské faktory a antivirové cíle“ (PDF). The Journal of General Virology. 95 (Pt 2): 263–277. doi:10.1099 / vir.0.059477-0. ISSN  1465-2099. PMID  24225499.
  3. ^ Horvath, Peter; Helenius, Ari; Yamauchi, Yohei; Banerjee, Indranil (12. července 2013). „High-Content Analysis of Sequential Events during the Early Phase of Influenza A Virus Infection“. PLOS ONE. 8 (7): e68450. doi:10.1371 / journal.pone.0068450. ISSN  1932-6203. PMC  3709902. PMID  23874633.
  4. ^ Nelson DL, Cox MM (2005). Lehningerovy principy biochemie (4. vydání). New York: WH Freeman.
  5. ^ Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, Bestebroer TM, Herfst S, Smith D, Rimmelzwaan GF, Olsen B, Osterhaus AD (březen 2005). „Charakterizace nového podtypu hemaglutininu viru chřipky A (H16) získaného z racků černých“. Journal of Virology. 79 (5): 2814–22. doi:10.1128 / JVI.79.5.2814-2822.2005. PMC  548452. PMID  15709000.
  6. ^ Unikátní nový virus chřipky nalezený u netopýrů http://www.nhs.uk/news/2012/03march/Pages/cdc-finds-h17-bat-influenza.aspx
  7. ^ Tong S, Zhu X, Li Y, Shi M, Zhang J, Bourgeois M a kol. (Říjen 2013). „Netopýři nového světa ukrývají různé viry chřipky A“. PLOS patogeny. 9 (10): e1003657. doi:10.1371 / journal.ppat.1003657. PMC  3794996. PMID  24130481.
  8. ^ Sutton, Troy C .; Chakraborty, Saborni; Mallajosyula, Vamsee V. A .; Lamirande, Elaine W .; Ganti, Ketaki; Bock, Kevin W .; Moore, Ian N .; Varadarajan, Raghavan; Subbarao, Kanta (15. prosince 2017). „Ochranná účinnost imunogenních vakcín proti chřipce skupiny 2 hemaglutininových kmenových fragmentů“. NPJ vakcíny. 2 (1): 35. doi:10.1038 / s41541-017-0036-2. PMC  5732283. PMID  29263889.
  9. ^ „Viry chřipky typu A“. Ptačí chřipka (chřipka). CDC. 19. dubna 2017. Citováno 27. srpna 2018.
  10. ^ Suzuki Y (březen 2005). „Sialobiologie chřipky: molekulární mechanismus variace chřipkových virů v rozsahu hostitelů“. Biologický a farmaceutický bulletin. 28 (3): 399–408. doi:10,1248 / bpb.28.399. PMID  15744059.
  11. ^ Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G, Bovin N, Balish A, Klimov A (leden 2006). "Vývoj fenotypu viru chřipky A (H5) vázajícího receptor". Virologie. 344 (2): 432–8. doi:10.1016 / j.virol.2005.08.035. PMID  16226289.
  12. ^ Hatta M, Gao P, Halfmann P, Kawaoka Y (září 2001). „Molekulární základ pro vysokou virulenci hongkonských virů chřipky A“. Věda. 293 (5536): 1840–2. doi:10.1126 / science.1062882. PMID  11546875.
  13. ^ Senne DA, Panigrahy B, Kawaoka Y, Pearson JE, Süss J, Lipkind M, Kida H, Webster RG (1996). „Průzkum sekvence místa štěpení hemaglutininem (HA) virů ptačí chřipky H5 a H7: sekvence aminokyselin v místě štěpení HA jako marker potenciálu patogenity“. Ptačí choroby. 40 (2): 425–37. doi:10.2307/1592241. JSTOR  1592241. PMID  8790895.
  14. ^ Wilson IA, Skehel JJ, Wiley DC (leden 1981). "Struktura hemaglutininového membránového glykoproteinu viru chřipky při rozlišení 3 A". Příroda. 289 (5796): 366–73. doi:10.1038 / 289366a0. PMID  7464906.
  15. ^ Boonstra S, Blijleven JS, Roos WH, Onck PR, van der Giessen E, van Oijen AM (květen 2018). „Hemaglutininem zprostředkovaná membránová fúze: biofyzikální perspektiva“. Roční přehled biofyziky. 47 (1): 153–173. doi:10.1146 / annurev-biophys-070317-033018. PMID  29494252.
  16. ^ Boonstra S, Blijleven JS, Roos WH, Onck PR, van der Giessen E, van Oijen AM (květen 2018). „Hemaglutininem zprostředkovaná membránová fúze: biofyzikální perspektiva“. Roční přehled biofyziky. 47 (1): 153–173. doi:10.1146 / annurev-biophys-070317-033018. PMID  29494252.
  17. ^ Di Lella S, Herrmann A, Mair CM (červen 2016). „Modulace pH stability hemaglutininu chřipkového viru: strategie adaptace hostitelských buněk“. Biofyzikální deník. 110 (11): 2293–2301. doi:10.1016 / j.bpj.2016.04.035. PMC  4906160. PMID  27276248.
  18. ^ Smrt ST, Lorieau JL (2016), „Membránová fúze a infekce hemaglutininu chřipky“, Pokroky v experimentální medicíně a biologii, Springer Singapur, 966: 37–54, doi:10.1007/5584_2016_174, ISBN  9789811069215, PMID  27966108
  19. ^ Wiley DC, Skehel JJ (červen 1987). "Struktura a funkce hemaglutininového membránového glykoproteinu viru chřipky". Roční přehled biochemie. 56 (1): 365–94. doi:10.1146 / annurev.bi.56.070187.002053. PMID  3304138.
  20. ^ H., Strauss, James (2008). Viry a lidské nemoci. Strauss, Ellen G. (2. vyd.). Amsterdam: Elsevier / Academic Press. ISBN  9780080553160. OCLC  630107686.
  21. ^ Wilson IA, Skehel JJ, Wiley DC (leden 1981). "Struktura hemaglutininového membránového glykoproteinu viru chřipky při rozlišení 3 A". Příroda. 289 (5796): 366–73. doi:10.1038 / 289366a0. PMID  7464906.
  22. ^ Stevens J, Corper AL, Basler CF, Taubenberger JK, Palese P, Wilson IA (březen 2004). "Struktura neštěpeného lidského hemaglutininu H1 z vyhynulého viru chřipky z roku 1918". Věda. 303 (5665): 1866–70. doi:10.1126 / science.1093373. PMID  14764887.
  23. ^ White JM, Hoffman LR, Arevalo JH a kol. (1997). „Připojení a vstup viru chřipky do hostitelských buněk. Stěžejní role hemaglutininu“. In Chiu W, Burnett RM, Garcea RL (eds.). Strukturní biologie virů. Oxford University Press. str.80 –104.
  24. ^ Karakus, Umut; Thamamongood, Thiprampai; Ciminski, Kevin; Ran, Wei; Günther, Sira C .; Pohl, Marie O .; Eletto, Davide; Jeney, Csaba; Hoffmann, Donata (březen 2019). „Proteiny MHC třídy II zprostředkovávají mezidruhový vstup virů chřipky netopýrů“. Příroda. 567 (7746): 109–112. doi:10.1038 / s41586-019-0955-3. ISSN  1476-4687. PMID  30787439.
  25. ^ Mair CM, Ludwig K, Herrmann A, Sieben C (duben 2014). „Vazba na receptory a stabilita pH - jak hemaglutinin chřipky A ovlivňuje virovou infekci specifickou pro hostitele“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - biomembrány. 1838 (4): 1153–68. doi:10.1016 / j.bbamem.2013.10.004. PMID  24161712.
  26. ^ Goh BC, Rynkiewicz MJ, Cafarella TR, White MR, Hartshorn KL, Allen K, Crouch EC, Calin O, Seeberger PH, Schulten K, Seaton BA (listopad 2013). „Molekulární mechanismy inhibice chřipky povrchově aktivním proteinem D odhalené rozsáhlou simulací molekulární dynamiky“. Biochemie. 52 (47): 8527–38. doi:10.1021 / bi4010683. PMC  3927399. PMID  24224757.
  27. ^ DiLillo DJ, Tan GS, Palese P, Ravetch JV (únor 2014). „Široce neutralizující protilátky specifické pro stonek hemaglutininu vyžadují interakce FcyR pro ochranu proti viru chřipky in vivo“. Přírodní medicína. 20 (2): 143–51. doi:10,1038 / nm.3443. PMC  3966466. PMID  24412922.
  28. ^ Sautto GA, Kirchenbaum GA, Ross TM (leden 2018). „Směrem k univerzální vakcíně proti chřipce: různé přístupy pro jeden cíl“. Virology Journal. 15 (1): 17. doi:10.1186 / s12985-017-0918-r. PMC  5785881. PMID  29370862.
  29. ^ Barbey-Martin C, Gigant B, Bizebard T, Calder LJ, Wharton SA, Skehel JJ, Knossow M (březen 2002). "Protilátka, která zabraňuje fuzogennímu přechodu hemaglutininu s nízkým pH". Virologie. 294 (1): 70–4. doi:10.1006 / viro.2001.1320. PMID  11886266.
  30. ^ Sui J, Hwang WC, Perez S, Wei G, Aird D, Chen LM, Santelli E, Stec B, Cadwell G, Ali M, Wan H, Murakami A, Yammanuru A, Han T, Cox NJ, Bankston LA, Donis RO , Liddington RC, Marasco WA (březen 2009). „Strukturální a funkční základy pro širokospektrální neutralizaci virů ptačí a lidské chřipky A“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 16 (3): 265–73. doi:10.1038 / nsmb.1566. PMC  2692245. PMID  19234466.
  31. ^ Corti D, Voss J, Gamblin SJ, Codoni G, Macagno A, Jarrossay D, Vachieri SG, Pinna D, Minola A, Vanzetta F, Silacci C, Fernandez-Rodriguez BM, Agatic G, Bianchi S, Giacchetto-Sasselli I, Calder L, Sallusto F, Collins P, Haire LF, Temperton N, Langedijk JP, Skehel JJ, Lanzavecchia A (srpen 2011). „Neutralizující protilátka vybraná z plazmatických buněk, která se váže na hemaglutininy chřipky A skupiny 1 a skupiny 2“. Věda. 333 (6044): 850–6. doi:10.1126 / science.1205669. PMID  21798894.
  32. ^ Throsby M, van den Brink E, Jongeneelen M, Poon LL, Alard P, Cornelissen L, Bakker A, Cox F, van Deventer E, Guan Y, Cinatl J, ter Meulen J, Lasters I, Carsetti R, Peiris M, de Kruif J, Goudsmit J (2008). „Heterosubtypické neutralizující monoklonální protilátky zkříženě chránící proti H5N1 a H1N1 získané z lidských IgM + paměťových B buněk“. PLOS ONE. 3 (12): e3942. doi:10.1371 / journal.pone.0003942. PMC  2596486. PMID  19079604.
  33. ^ Ekiert DC, Bhabha G, Elsliger MA, Friesen RH, Jongeneelen M, Throsby M, Goudsmit J, Wilson IA (duben 2009). „Rozpoznávání protilátek u vysoce konzervativního epitopu viru chřipky“. Věda. 324 (5924): 246–51. doi:10.1126 / science.1171491. PMC  2758658. PMID  19251591.
  34. ^ MICU, ALEXANDRU (25. srpna 2015). „Univerzální vakcína proti chřipce: výzkum se přibližuje“. Věda ZME. Citováno 10. června 2016.
  35. ^ Joyce, MG; Wheatley, AK; Thomas, PV; Chuang, GY; Soto, C; Bailer, RT; Druz, A; Georgiev, IS; Gillespie, RA; Kanekiyo, M; Kong, WP; Leung, K; Narpala, SN; Prabhakaran, MS; Yang, ES; Zhang, B; Zhang, Y; Asokan, M; Boyington, JC; Bylund, T; Darko, S; Lees, ČR; Ransier, A; Shen, CH; Wang, L; Whittle, JR; Wu, X; Yassine, HM; Santos, C; Matsuoka, Y; Tsybovsky, Y; Baxa, U; Srovnávací sekvence NISC, program .; Mullikin, JC; Subbarao, K; Douek, DC; Graham, BS; Koup, RA; Ledgerwood, JE; Roederer, M; Shapiro, L; Kwong, PD; Mascola, JR; McDermott, AB (28. července 2016). „Protilátky indukované vakcínou, které neutralizují viry chřipky A skupiny 1 a skupiny 2“. Buňka. 166 (3): 609–623. doi:10.1016 / j.cell.2016.06.043. PMC  4978566. PMID  27453470.
  36. ^ Zeng LY, Yang J, Liu S (leden 2017). „Vyšetřovací inhibitory chřipkového viru zaměřené na hemaglutinin“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 26 (1): 63–73. doi:10.1080/13543784.2017.1269170. PMID  27918208.
  37. ^ Robert S. Boyd - noviny Knight Ridder (24. května 2007) [6. října 2005]. „Vědci se snaží vyvinout vakcínu proti vražedné chřipce. Mcclatchydc.com. Citováno 24. května 2018.
  38. ^ „Ptačí chřipka: Nelétejte v panice - Harvardské zdraví“. Harvard.edu. Říjen 2006. Citováno 24. května 2018.

externí odkazy