Nef (protein) - Nef (protein)

Negativní faktor (F-protein) nebo Nef
2NEF.png
NMR struktura NEF proteinu založená na PDB: 2 NEFSouřadnice.
Identifikátory
SymbolF-protein
PfamPF00469
InterProIPR001558
SCOP21avv / Rozsah / SUPFAM
OPM nadčeleď269
OPM protein2nef

Nef (Negativní regulační faktor) je malý 27-35 kDa myristoylovaný protein kódováno primátem lentiviry. Tyto zahrnují Viry lidské imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a Virus opičí imunodeficience (SIV). Nef lokalizuje primárně do cytoplazma ale také částečně do Plazmatická membrána (PM) a je jedním z mnoha patogen - exprimované proteiny, známé jako faktory virulence, které slouží k manipulaci s buněčným aparátem hostitele a umožňují tak infekci, přežití nebo replikaci patogenu.[1] Nef znamená „negativní faktor“ a přestože je často považován za postradatelný pro replikaci HIV-1, u infikovaných hostitelů virový protein výrazně zvyšuje virové titry.[2]

Funkce

Exprese Nef v rané fázi životního cyklu viru zajišťuje T-buňka aktivace a vytvoření trvalého stavu infekce, dva základní atributy HIV infekce. Virová exprese Nef indukuje v infikované buňce řadu změn, včetně modulace povrchové exprese proteinových buněk, cytoskeletální remodelace a přenos signálu. Jelikož aktivační stav infikované buňky hraje důležitou roli v úspěšnosti infekce HIV-1, je důležité, aby klidové T-buňky byly připraveny reagovat na Receptor T-buněk (TCR) podněty. HIV-1 Nef snižuje prahovou hodnotu pro aktivaci CD4+ lymfocyty, ale nestačí k vyvolání aktivace v nepřítomnosti exogenních stimulů.[3]

Regulací exprese buněčného povrchu dolů CD4 a Lck „Nef vytváří úzkou odpověď TCR, která pravděpodobně optimalizuje produkci viru HIV-1 a generuje náchylnou populaci buněk k další infekci. Nef retarguje kinázově aktivní Lck pryč od plazmatické membrány na časnou a recyklaci endozomy (RE) a také Síť Trans-Golgi (TGN). Subpopulace Lck asociované s RE / TGN v buňkách exprimujících Nef jsou v katalyticky aktivní konformaci a tedy signalizují kompetentní.[4] Zatímco TCR signalizace probíhá na plazmatická membrána (PM), aktivace Ras -GTPáza probíhá v intracelulárních kompartmentech včetně Golgiho aparátu. Nefem indukované obohacení aktivního Lck v těchto kompartmentech vede ke zvýšení lokalizované aktivity RAS a zvýšené aktivaci Erk kináza a výroba Interleukin-2 (IL-2).[5] Protože je známo, že IL-2 aktivuje růst, proliferaci a diferenciaci T-buněk, aby se z nich staly efektorové T-buňky; jedná se o samoúčelný účinek, který vytváří novou populaci buněk, které je HIV-1 schopen infikovat. Samoaktivace infikované buňky pomocí IL-2 také stimuluje buňku, aby se stala efektorovou buňkou, a zahájila mechanismus, na který se HIV-1 spoléhá při své vlastní proliferaci.

Aby se dále vyhnul imunitní odpovědi hostitele, Nef down-reguluje buněčný povrch a celkovou expresi negativního imunitního modulátoru CTLA-4 zaměřením na protein pro lysozomální degradace. Na rozdíl od CD28 který aktivuje T-buňky, je CTLA-4 v zásadě „vypínačem“, který by inhiboval produkci viru, pokud by byl aktivován. Lentiviry jako je HIV-1, získaly proteiny, jako je Nef, které vykonávají širokou škálu funkcí, včetně identifikace CTLA-4 předtím, než dosáhne PM, a označit jej pro degradaci.[6] Nef je také známo fosforylát a deaktivovat Špatný, a proapoptotický člen Rodina Bcl-2 čímž chrání infikované buňky před apoptóza.[Citace je zapotřebí ]

Předpokládá se, že cytoskeletální remodelace snižuje TCR signalizaci během časné infekce a je také do určité míry modulována Nef. Actin remodelace je obecně modulována faktorem oddělujícím aktin kofilinem. Nef je schopen se spojit s buněčnou kinázou PAK2 který fosforyluje a inaktivuje cofilin a interferuje s časnou signalizací TCR.

Klinický význam

Kohorta krevních bank v Sydney (SBBC) byla skupina osmi pacientů, kteří byli asymptomatičtí mnoho let po počáteční infekci transfuzí od infikovaného dárce krve. Pozdější analýzy ukázaly, že virový kmen byl variantou s odstraněným Nef.[7]

Vakcína

A NefVakcína s odstraněným virem nebyla u lidí vyzkoušena, ačkoli byla úspěšně testována v Makaky rhesus.[8][9]

Viz také

Reference

  1. ^ Das SR, Jameel S (duben 2005). "Biologie proteinu HIV Nef" (PDF). Indian J. Med. Res. 121 (4): 315–32. PMID  15817946.
  2. ^ Marcey D, Somple M, Silva N (01.01.2007). „HIV-1 Nef Protein“. Exponáty online makromolekulárního muzea. Kalifornská luteránská univerzita. Citováno 2008-08-06.
  3. ^ Abraham L, Fackler OT (prosinec 2012). „HIV-1 Nef: mnohostranný modulátor signalizace receptoru T buněk“. Buněčná komunikace a signalizace. 10 (1): 39. doi:10.1186 / 1478-811X-10-39. PMC  3534016. PMID  23227982.
  4. ^ Laguette N, Bregnard C, Benichou S, Basmaciogullari S (červen 2010). „Virus lidské imunodeficience (HIV) typu 1, HIV-2 a opičí proteiny imunodeficience Nef proteiny“. Mol. Aspects Med. 31 (5): 418–33. doi:10.1016 / j.mam.2010.05.003. PMID  20594957.
  5. ^ Geyer M, Fackler OT, Peterlin BM (červenec 2001). „Vztahy mezi strukturou a funkcí v HIV-1 Nef“. Zprávy EMBO. 2 (7): 580–5. doi:10.1093 / embo-reports / kve141. PMC  1083955. PMID  11463741.
  6. ^ El-Far M, Isabelle C, Chomont N, Bourbonnière M, Fonseca S, Ancuta P, Peretz Y, Chouikh Y, Halwani R, Schwartz O, Madrenas J, Freeman GJ, Routy JP, Haddad EK, Sékaly RP (leden 2013) . „Down-regulace CTLA-4 HIV-1 Nef Protein“. PLOS ONE. 8 (1): e54295. Bibcode:2013PLoSO ... 854295E. doi:10.1371 / journal.pone.0054295. PMC  3553160. PMID  23372701.
  7. ^ Learmont JC, Geczy AF, Mills J, Ashton LJ, Raynes-Greenow CH, Garsia RJ, Dyer WB, McIntyre L, Oelrichs RB, Rhodes DI, Deacon NJ, Sullivan JS (červen 1999). „Imunologický a virologický stav po 14 až 18 letech infekce oslabeným kmenem HIV-1. Zpráva kohorty krevní banky v Sydney“. N. Engl. J. Med. 340 (22): 1715–22. doi:10.1056 / NEJM199906033402203. PMID  10352163.
  8. ^ Daniel MD, Kirchhoff F, Czajak SC, Sehgal PK, Desrosiers RC (prosinec 1992). „Ochranné účinky živé oslabené vakcíny SIV s delecí genu nef“. Věda. 258 (5090): 1938–41. Bibcode:1992Sci ... 258.1938D. doi:10.1126 / science.1470917. PMID  1470917.
  9. ^ Muthumani K, Choo AY, Hwang DS, Premkumar A, Dayes NS, Harris C, Green DR, Wadsworth SA, Siekierka JJ, Weiner DB (září 2005). „Indukce FasL vyvolaná HIV-1 Nef a usmrcování kolemjdoucích vyžaduje aktivaci p38 MAPK“. Krev. 106 (6): 2059–68. doi:10.1182 / krev-2005-03-0932. PMC  1895138. PMID  15928037.

Další čtení

externí odkazy